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Les phénomènes de dégénérescence axonale : description et modèles d’études
La dégénérescence axonale (DA) est un phènomène commun à de nombreuses pathologies du Système Nerveux Central (SNC) et du Système Nerveux Périphérique (SNP). Dans certaines situations, la perte de l’axone associé à l’apparition des symptomes moteurs et/ou cognitifs, peut précéder la destruction du corps cellulaire. On parle alors de Dying back. Néanmoins, en l’absence d’outils appropriés, les modalités et les mécanismes moléculaires qui conduisent au Dying back restent mal connus. La majorité des études visant à appréhender les mécanismes moléculaires de la DA a été conduite dans un contexte physiologique (le « pruning » developpemental) et pathologique (la Dégénérescence Wallérienne).
Contexte physiologique
Dégénérescence axonale ; un processus physiologique
le « pruning » développemental
L’élimination sélective des portions axonales ou dendritiques sans la mort du neurone est un phénomène crucial qui prend place au cours du développement (Luo DT et al., 2005 ; Bischop DL et al., 2004). En effet, lors de la phase développementale, les neurones peuvent étendre des collatérales dans des régions inappropriées qui vont ensuite être éliminées par un processus qu’on appelle « pruning » ou « élagage » en français. Il s‘agit ici d’assurer l’optimisation de connectiques afin d’améliorer les fonctions biologiques.
Ce phénomène a notamment été observé au niveau de la jonction neuromusculaire, JNM (Figure 1) (Bishop DL et al., 2004), du cervelet (Scelfo B et al., 2003) du cortex visuel (Katz LC et al., 1992) des projections de la couche V du néocortex (Hoopfer ED et al., 2006) et du système olfactif (McDonald JM et al., 2006). Comme dans le cas de la JNM, les cibles multi-innervées vont, par le biais du pruning, devenir mono innervées (Figure 1). La plupart des études relatives au pruning sont menées chez la drosophile et le mammifère.
la déprivation en facteur trophique : un modèle de pruning in vitro
Le pruning développemental peut être causé par la perte de facteurs trophiques entrainant du même coup l’élimination de la collatérale aspécifique. Cette situation peut être récapitulée in vitro en dépourvant localement les axones de neurones sympathiques en Neurotrophin Growth Factor (NGF) (Raff MC et al., 2002) (Figure 2).
Cette étude a été réalisée dans des chambres de Campenot (Figure 3). Celles-ci permettent de compartimentaliser des neurones issus du SNP comme les neurones sympathiques (Campenot RB., 1977). Cette technique a permis de mettre en évidence que la croissance des neurites peut être controlée localement par des neurotrophines (Campenot RB., 1981) .
Toutefois, si cette technique permet une compartimentalisation efficace de neurones issus de SNP, elle ne peut être utilisée pour des neurones issus du SNC. En effet, alors que les axones forts et robustes des neurones de DRG peuvent pénétrer et creuser leurs chemins dans les joints en graisse, les prolongements des neurones trop fins du SNC ne le peuvent pas. La DA n’est pas exclusive du pruning developpemental. Elle peut aussi avoir lieu dans un contexte pathologique lors de la dégénérescence aigue (Dégénéréscence Wallérienne) et chronique (Dying back) de l’axone.
Contexte pathologique
Les dégénérescences aigues : La Dégénérescence Wallérienne
La Dégénérescence Wallérienne
La Dégénérescence Wallérienne (DW) est un processus biologique qui fait référence à la dégénérescence de la portion distale de l’axone déconnectée physiquement du corps cellulaire suite à une lésion (Figure 4).
Ce processus de dégénérescence axonale commun au SNC et SNP fut décrit pour la première fois par Augustus V.Waller en 1850, anatomiste et physiologiste britannique. De ces observations, il en a déduit que les cellules nerveuses (le corps cellulaire) nourrissent en quelque sorte les fibres nerveuses. La DW s’accompagne de la désintégration de la cyto-architecture des neurofilaments suivie par le désassemblage du réseau de microtubule associé à l’apparition de blebs (Figure 5) et qui mène in fine à la fragmentation de l’axone (Figure 5). Les débris vont ensuite être éliminés par les cellules de type macrophage.
Le modèle le plus couramment utilisé pour étudier la DW est l’axotomie d’un nerf périphérique de DRG qui consiste à couper l’axone en son milieu. L’axone, ainsi isolé de son corps cellulaire, continue à conduire des potentiels d’actions 24-48 heures avant de dégénérer. La DW peut avoir lieu à la fois, lors de traumas et d’accidents vasculaires cérébraux, d’infection ou de maladies auto-immunes qui localement vont endommager l’axone (multiples scléroses).
Les traumas cérébraux et les ataxies cérébelleuses
Les traumas cérébraux peuvent entrainer de la DW. En effet lors d’un choc dit «indirect » qui se traduit par des phénomènes d’accélération ou de décélération (que l’on retrouve lorsqu’on secoue très fortement un enfant) des lésions axonales diffuses sont observées dans de nombreuses régions du cerveau notamment dans la région du cervelet. Les faisceaux d’axones subissent alors un stress de «cisaillement» qui mime en quelques sortes une axotomie. Ces lésions axonales portent le nom de TAI pour Traumatic Axonal Injury (Buki A et al., 2000 ; Adams JH et al., 1982) ou de DAI pour Diffuse Axonal Injury (Graham DI et al., 1995 ; Gennarelli TA et al., 1993 ; Gennarelli TA et al., 1982). De façon intéressante, à la suite de traumas cérébraux, des lésions neuronales au niveau du cervelet ont été observées (Lighthall JW et al., 1990), comme étant souvent responsables de désordres physiologiques plus ou moins graves parmi lesquels figure l’ataxie cérébelleuse (Hoshino S et al., 2003 ; Lighthall JW et al., 1990). Une étude complémentaire basée sur l’analyse du volume du cervelet d’enfants âgés de 9 à 16 ans ayant subi des traumas cérébraux, a permis de mettre en évidence que le volume de la substance blanche chez les enfants traumatisés (TAI) est très inférieur à celui des enfants normalement développés TD (28.14 pour les enfants TAI à 19.49 pour les enfants TD soit une diminution de 31%) alors que le volume de la substance noire ne différencie que légèrement (112.49 pour les enfants TAI à 107.18 pour les enfants TD soit une diminution d’environ 5%). Ces résultats démontrent que les faisceaux d’axones soumis à des forces de tensions et de cisaillement pendant un trauma cérébral sont particulièrement vulnérables comparés aux corps cellulaires (Spanos GK et al., 2007). Ces résultats concordent avec les conclusions des comptes rendus de Matthews et al., qui décrivent une atteinte de la substance blanche associée à des phénomènes de blebs et de DA observés chez le rongeur ayant subi un trauma cérébral (Potts MB et al., 2009).
Les ischémies cérébrales et les Accidents Vasculaires Cérébraux (AVC)
Les ischémies cérébrales caractérisées par la réduction transitoire ou permanente du flux sanguin, sont à l’origine de lésions cérébrales. Celles-ci sont associées à bon nombre de pathologies (épilepsies, paralysies, désordres comportementaux, dysfonctions cognitives), qui dans certains cas peuvent conduire à la mort de l’individu (Ginsberg MD et al., 2009). Cette diminution locale du flux sanguin dans les régions cérébrales est connue pour réduire la quantité d’oxygène (hypoxie) et de glucose dans la région ischémique. Ceci peut s’accompagner par des changements structurels et morphologiques, à la fois de la substance grise, mais aussi de la substance blanche (Stinear CM et al., 2007). En effet des phénomènes de fragmentation axonale ont été rapportés à partir d’études portant sur les conséquences d’une ischémie cérébrale (Lama S et al., 2011 ; Ueno M et al., 2010). Celle-ci se modélise in vitro par une déprivation en oxygene-glucose suivie par une étape de reperfusion (McCarran WJ et al., 2007). Si les mécanismes moléculaires responsables de la perte de la substance blanche sont encore peu connus, il est admis que les axones dégénèrent dans un contexte de DW (Raff MC et al., 2002).
La Sclérose en plaque
La sclérose en plaque est communément décrite comme une maladie auto-immune du SNC, dont les manisfestations cliniques sont liées à une demyélinisation des fibres nerveuses. Dépourvue de myéline, la conduction de l’influx nerveux des fibres nerveuses se retrouve perturbée. De manière intéressante, il a été observé au niveau des zones de lésions, qu’en plus d’une perte de la myéline, une perte de l’axone est à l’origine des formes les plus aigues de la pathologie. Il est donc important de définir les mécanismes moléculaires à l’origine de la perte axonale, dont le timing et le degré de détérioration semblent corréler avec la progression de la maladie vers des stades les plus critiques. Le modèle in vivo, le plus largement utilisé pour aborder cette problématique dans ce contexte précis est celui du modèle murin pour l’EAE (Experimental Auto-immune Encephalomyelitis). En effet, l’induction de l’EAE chez le petit animal récapitule la cascade d’évènements, qui va de la lésion démyélinisante à la perte de l’axone (Lassmann H et al., 2011). D’un point de vue in vitro et in vivo, la perte de l’axone qui fait suite à une agression locale de l’axone (infiltration des macrophages et des lymphocytes T au niveau de la lésion) peut être assimilée à de la DW (Dziedzic T et al., 2010), ce qui justifie qu’on puisse utiliser l’axotomie comme modèle d’étude.
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Table des matières
INTRODUCTION
I/ LES PHÉNOMÈNES DE DÉGÉNÉRESCENCE AXONALE : DESCRIPTION ET MODÈLES D’ÉTUDES
A/ CONTEXTE PHYSIOLOGIQUE
I.1 DEGENERESCENCE AXONALE ; UN PROCESSUS PHYSIOLOGIQUE
I.1.1) le « pruning » développemental
I.1.2) la déprivation en facteur trophique : un modèle de pruning in vitro
B/ CONTEXTE PATHOLOGIQUE
I.2 LES DEGENERESCENCES AIGUES : LA DEGENERESCENCE WALLERIENNE
I.2.1) La Dégénérescence Wallérienne
I.2.2) Les traumas cérébraux et les ataxies cérébelleuses
I.2.3) Les ischémies cérébrales et les Accidents Vasculaires Cérébraux (AVC)
I.2.4) La Sclérose en plaque
I.3 LES DEGENERESCENCES CHRONIQUES : LE DYING BACK
I. 3.1) Les pathologies du SNP associées à la DA
I.3.2) Les Maladies Neurodégénératives du SNC
II/ LA DÉGÉNÉRESCENCE AXONALE DANS LES MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES : LA MALADIE D’ALZHEIMER (MA)
A/ LES PATHOLOGIES DITES AGRÉGATIVES DE TYPE MALADIE D’ALZHEIMER (MA)
II.1 HISTORIQUE DE LA MALADIE D’ALZHEIMER (MA)
II.1.1) Introduction
II.1.2) Les troubles psychologiques et comportementaux
II.2 EVIDENCES ANATOMOPATHOLOGIQUES
II.2.1) Les plaques amyloïdes et la dégénérescence neurofibrillaire
II.2.2) dispersion spatiale de la MA
II.2.3) La mort neuronale
II.2.4) L’activation microgliale
II.3 LA CASCADE AMYLOÏDE
II.3.1) La voie amyloïdogénique (production de peptide A )
II.3.2) Les causes putatives de la MA
II.3.3) Les différentes conformations du peptide
II.3.4) Les modèles d’études de la maladie d’Alzheimer
II.3.5) Les différentes localisations sub-cellulaires du peptide Aβ
II.4 EN QUOI L’ETUDE DU PROCESSUS DE LA DA PEUT S’AVERER ESSENTIEL POUR UNE MEILLEURE COMPREHENSION DES MALADIES NEURODEGENERATIVES
II.4.1) l’Apoptose neuronale : un évènement tardif
II.4.2) Les évènements précoces ; perte synaptique et fragmentation axonale
II.4.3) Perte axonale : cause ou conséquence de la destruction somatique
II.4.4) Perte axonale : les acteurs moléculaires
III/ LES ACTEURS MOLÉCULAIRES SUSCEPTIBLES D’ÊTRE IMPLIQUÉS AU COURS DE LA DÉGÉNÉRESCENCE AXONALE.
A/ LA DÉGÉNÉRESCENCE WALLÉRIENNE
III.1 ACTEURS MOLECULAIRES MIS EN JEU DURANT LA DW
III.1.2) la protéine Wld(s)
III.1.3) Wld(s) confère une forte axono protection dans des modèles « DW like »
III.1.4) L’action protectrice de Wld(s) est–elle exclusive à l’axone ?
III.1.5) Le mode d’action de la protéine Wld(s)
III.1.5.a) Quels sont les domaines de la protéine Wld(s) nécessaires pour protéger de la DA ?
III.1.5.b) Nmnat et sirtuines
III.1.5.c) La protection axonale conférée par Wld(s) est-elle dépendante de sa localisation sub-cellulaire ?
III.1.5.d) l’Ubiquitine Proteasome System (UPS)
III.1.5.e) Wlds, le récepteur DRAPER et les microglies ; un trio séduisant !
B/ LA PROTEÏNE WLD(S) PEUT-ELLE RETARDER DE LA PERTE AXONALE DANS UN AUTRE CONTEXTE QUE CELUI DE LA DW : LE PRUNING DÉVELOPPEMENTAL
III.2 LA PROTEINE WLD(S) ET LE PRUNING DEVELOPPEMENTAL
III.2.1) Quel est le mécanisme moléculaire impliqué au cours du pruning développemental ?
C/ LA PROTÉINE WLD(S) PEUT-ELLE PROTÉGER DE LA PERTE AXONALE DANS UN CONTEXTE DE DYING BACK ?
III.3 QUELS SONT LES ACTEURS MOLECULAIRES SUSCEPTIBLES DE PARTICIPER A LA DA DURANT LE DYING BACK ?
III.3.1) La protéine Wld(s) et la SLA
III.3.2) Qu’en est-il de la Maladie d’Alzheimer ?
IV L’APOPTOSE NEURONALE
A/ UN MÉCANISME DESTRUCTEUR LOCAL ; SPÉCIFIQUE AU CORPS CELLULAIRE ?
IV.1 L’ APOPTOSE, UNE MORT GENETIQUEMENT PROGRAMMEE
IV.2 LE DEROULEMENT GENERAL DE L’APOPTOSE
IV.2.1) Les caspases ; de l’initiation à l’exécution du programme apoptotique
IV.2.2) La voie intrinsèque ; la mitochondrie
IV.2.3) La voie extrinsèque ; les récepteurs de mort
IV.3 LA SPACIALISATION DE L’ACTIVATION DE LA MACHINERIE APOPTOTIQUE
CONCLUSION
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