Soutenance mémoire
Le cortex moteur
Chez l’humain, le cortex moteur prImaIre est le centre de contrôle volontaire du mouvement. En effet, il est bien établi que lorsqu’une lésion survient dans cette région (par exemple lors d’un A VC), il en résulte une paralysie selon la zone impliquée. À la suite d’une lésion du cortex moteur, il est toujours possible de produire un mouvement par stimulation directe des circuits spinaux, mais ces mouvements seront évidemment induits de façon involontaire et hautement imprécis (Purves, 2011). En effet, il pourra toujours avoir des mouvements de types réflexes malgré une lésion du motoneurone supérieur, car ces réflexes font relais directement au niveau de la moelle épinière. Par contre, cette lésion au niveau du cortex cérébral peut induire la perte de l’inhibition du motoneurone inférieure, située dans la corne antérieure de la moelle épinière et ainsi causer une hyperréflexie (Blumenfeld, 2010).
Adjacentes au cortex moteur primaire, d’autres régions du cerveau telles que les aires prémotrices dans le lobe frontal participent également à la planification des mouvements. Les projections du cortex moteur forment deux voies ou faisceaux qui se terminent soit dans le tronc cérébral (faisceaux corticobulbaires) ou dans la moelle épinière (faisceaux corticospinaux) (Purves, 2011). Ceci étant dit, le cortex moteur n’est pas qu’un simple exécuteur, mais il a un aussi un rôle à jouer dans l’apprentissage moteur. En effet, le cortex moteur subit des modifications importantes au cours de l’apprentissage d’une tâche motrice. Plusieurs de ces modifications incluent des changements au niveau des synapses (Sanes, 2000a; Lee et al., 2014).
De plus, plusieurs études ont démontré une modification de l’activité du cortex moteur durant la phase d’apprentissage rapide (Sanes, 2000b; Muellbacher et al., 2002).
Le cervelet
Les principales afférences du cervelet proviennent du cortex cérébral, particulière mentde cortex moteur primaire et des aires prémotrices frontales (Blumenfeld, 2010; Purves, 2011).
Contrairement au cortex moteur, le cervelet n’agit pas directement sur les motoneurones u. En effet, il agit indirectement en ayant des effets sur le cortex moteur (en passant préalablement par le thalamus) et dans la moelle (après relais dans le tronc cérébral). Ceci ne le rend pas pour autant moins important. Typiquement, une maladie ou une lésion du cervelet se solde en un trouble de la coordination des mouvements volontaires, une condition appelée ataxie. Ce manque de coordination et de précision des mouvements démontre bien le rôle essentiel du cervelet dans la correction et la modulation des mouvements. À j’instar du cortex moteur et des ganglions de la base, le cervelet est aussi impliqué dans l’apprentissage moteur. Des études faites par neuroimagerie ont démontré que le cervelet est très actif durant la phase rapide d’apprentissage, mais que par la suite son activité diminue jusqu’à être indétectable lorsque le mouvement est complètement appris (Ungerleider et al., 2002; Doyon et al., 2003).
Les ganglions de la base
Les ganglions de la base sont un regroupement de plusieurs noyaux situés profondément dans le cerveau. Pour cette raison, ils sont aussi nommés noyaux gris centraux. Les principales structures des ganglions de la base sont le noyau caudé, le putamen, le globus pallidus, les noyaux subthalamiques et la substance noire (pars reticulata et pars compacta). Le putamen et le globus pallidus forment le noyau lenticulaire alors que le noyau caudé et le putamen sont regroupés pour former une structure appelée striatum. Le striatum peut être divisé en deux parties: soit sa partie dorsale et ventrale. Sa région dorsale est composée du putamen et du noyau caudé alors que sa partie ventrale est composée en majeure partie par le noyau accumbens (Blumenfeld, 2010) (Figure 2). Les ganglions de la base sont impliqués dans plusieurs fonctions telles que le contrôle moteur, les mouvements des yeux ainsi que certaines fonctions cognitives et émotionnelles. Le rôle des ganglions de la base peut être pleinement apprécié en étudiant certaines maladies qui affectent ces structures comme c’est le cas dans la maladie de Parkinson.
Dans cette affection, les patients parkinsoniens présentent habituellement des tremblements au repos, une bradykinésie (c ‘ est-à-dire une lenteur à l’ initiation et l’exécution d’un mouvement) et une rigidité en roue dentée accompagnant une posture instable. Ces symptômes sont le résultat de la dégénérescence des neurones dopaminergique de la substance noire pars compacta provoquant ainsi une diminution de la relâche de dopamine au niveau de striatum. À l’opposée, chez les patients atteints de la chorée d ‘Huntington, on peut observer des symptômes hyperkinétiques, c’ est-à-dire des mouvements anormaux, désordonnés et involontaires, conséquence de la dégénérescence des neurones du noyau caudé et du putamen (Kim et al., 2014). Fait intéressant, aucune de ces maladies ne provoque une incapacité à produire un mouvement. Sachant les problèmes causés par son dysfonctionnement, beaucoup de chercheurs se sont alors penchés sur le rôle du striatum dans l’initiation et la régulation des mouvements.
Contrairement au cortex moteur primaire, les ganglions de la base ne contrôlent pas directement l’activation les muscles squelettiques, mais permet plutôt la modulation des mouvements via une série de boucles motrices avec le cortex. Le striatum est une structure très importante des ganglions de la base, car il est le siège des afférences provenant de pratiquement tout le cortex cérébral, incluant le cortex moteur (Kreitzer et al., 2008). Plusieurs voies de contrôle motrices passent par le striatum et ainsi celui-ci reçoit en pratique toutes les afférences des ganglions de la base. Ces projections sont regroupées sous le nom de voie corticostriatale. De plus, le putamen est particulièrement important pour les voies de contrôles motrices étant donné les multiples afférences provenant du cortex moteur (Blumenfeld, 2010). En plus de recevoir plusieurs afférences, le striatum émet aussi beaucoup de projections vers d’autres structures cérébrales. Le globus pallidus et la substance noire pars reticulata constituent les principales structures émettrices des ganglions de la base.
Rôle des ganglions de la base dans l’apprentissage moteur
Plusieurs études ont démontré que des changements dans l’activité neuronale du striatum se produisent lors de l’apprentissage moteur (Ungerleider et al., 2002; Brasted et al., 2004; Bames et al., 2005). La région dorsomédiale, qui reçoit les efférences du cortex moteur primaire, serait la plus impliquée. Chez le rongeur, la partie dorsomédiale du striatum est très active lors de la phase rapide d’apprentissage alors que la partie dorsolatérale s’active durant la phase lente d’apprentissage (Kreitzer et al., 2008; Yin et al., 2009). Plusieurs études ont démontré que le dysfonctionnement du striatum altère l’apprentissage d’une tâche motrice complexe (Yin et al., 2005; Bureau et al., 2010; Lemay-Clermont et al., 2011; Bergeron et al., 2014). Au cours de l’apprentissage d’une tâche motrice, des changements au niveau cellulaire et moléculaire ,s’effectuent dans le striatum. En effet, il a été démontré qu’une réorganisation des circuits corticostriataux se produit durant les premiers moments de l’apprentissage moteur et que plusieurs gènes associés à la plasticité synaptique sont exprimés (Pisani et al., 2005; Wachter et al., 2010; D’Amours et al., 2011). Ainsi, les mouvements produits sont plus fluides, précis et certains mouvements non voulus sont inhibés afin de permettre l’exécution parfaite de la tâche motrice en question. Ainsi, les neurones peuvent se réorganiser suite à des expériences spécifiques. Ce phénomène appelé plasticité synaptique se produit lors de l’apprentissage moteur. Il peut y avoir un changement au niveau de la synapse ou bien au niveau des dendrites (composition, nombre, etc.) du neurone afin de former de nouveaux liens et faciliter la transmission de l’influx nerveux. Subséquemment, les connexions entre les neurones se transforment pour permettre de potentialiser la transmission synaptique. La plasticité synaptique est cruciale dans la mémorisation à long terme, car la phosphorylation de protéines ou l’activation d’un récepteur ne perdure pas dans le temps contrairement à des changements structurels. Cette plasticité dépend donc de la synthèse protéique. Il est intéressant de noter que l’inhibition de cette synthèse protéique dans le striatum altère considérablement l’apprentissage d’une tâche motrice complexe (Wachter et al., 2010). Le striatum est conséquemment très important durant l’apprentissage, mais son rôle ne se limite pas seulement à cette période. En effet, une lésion du striatum même après l’apprentissage complet d’une tâche motrice fera « oublier» la tâche pourtant déjà apprise (Packard et al., 2002). Cela implique donc au striatum aussi un rôle d’entreposage d’information, rôle qui évoque celui de l’hippocampe dans les souvenirs. Étant donné le rôle très important du striatum dans l’apprentissage moteur, les travaux de recherche présentés dans ce mémoire se sont essentiellement concentrés sur les mécanismes moléculaires du striatum qui sont engagés dans l’apprentissage et la mémorisation d’une tâche motrice complexe.
Neurotransmetteurs
Afin de communiquer entre eux, les neurones utilisent des messagers chimiques appelés neurotransmetteurs. Plusieurs neurotransmetteurs différents sont utilisés notamment la dopamine, le glutamate, l’acétylcholine, la sérotonine et l’acide y-aminobutyrique (GABA).
Comme mentionné précédemment, le striatum reçoit plusieurs signaux provenant de différentes parties du cerveau. Certaines de ses afférences sont excitatrices alors que d’autres sont inhibitrices. La majorité des afférences du striatum sont glutamatergiques et donc excitatrices. Plusieurs types de récepteurs sont activés par le glutamate. Les récepteurs N-méthyl-D-aspartate
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Table des matières
Résumé
Abstract
Table des matières
Liste des figures
Liste des sigles et abréviations
Remerciements
Introduction
Chapitre l : L’apprentissage moteur
1.1 Généralités
1.1 .1 Le cortex moteur
1.1.2 Le cervelet
1.1.3 Les ganglions de la base
1.1.4 Rôle des ganglions de la base dans l’apprentissage moteur
1.1.5 Neurotransmetteurs
Chapitre II : Voies de signalisation cellulaire
2.1 Généralités
2.2 Phosphatidylinositol 3-kinase
2.3 Protéine kinase B
2.4 Glycogen Synthase Kinase-3
2.4.1 Rôle de GSK-3 dans le développement de maladies neurodégénératives et psychiatriques
Chapitre III : Hypothèses de recherche et méthodologie
1. Est-ce que les souris Akt3 KO ont des troubles d’apprentissage moteur?
2. Est-ce que la voie Akt-GSK-3 est impliquée?
Chapitre IV : Article scientifique
4.1 Contribution des auteurs
4.2 Résumé
ABSTRACT
INTRODUCTION
MATERIAL AND METHODS
STATISTICAL ANAL YSIS
RESULTS
DISCUSSION
AUTHOR CONTRIBUTIONS
FUNDING AND DISCLOSURE
ACKNOWLEDGEMENTS
REFERENCE
Chapitre V : Discussion générale
5.1 La délétion génétique d’Akt3 KO induit des troubles d’apprentissage moteur
5.2 Implication de la voie Akt-GSK-3 dans l’apprentissage moteur
5.3 Perspectives et objectifs à long terme
Chapitre VI: Conclusion
Bibliographie
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