Voies cortico-sous-corticales (cortico-nucléo-corticales)

Voies cortico-sous-corticales (cortico-nucléo-corticales)

Elles permettent de contrôler l’activation corticale grâce à des chemins reliant le striatum (entrée) et le thalamus (sortie). Pour interpréter les mouvements anormaux, ce sont les boucles motrices qui sont évoquées. Nous distinguons 2 voies : la voie directe et la voie indirecte (figure 3) .

Le cortex envoie des projections glutamatergiques excitatrices vers le premier niveau des ganglions de la base représenté par le striatum (noyau caudé + putamen) [19]. Dans la voie directe, les neurones de projection GABAergiques du striatum inhibent les effecteurs du circuit (GPi/SNr). Ceci entraine une levée d’inhibition des noyaux cibles sur le thalamus et une activation corticale. On dit que la voie directe sous-tend un mécanisme de rétroaction « feedback » positif sur le cortex. La voie indirecte est médiée par le GPe qui subit une inhibition GABAergique d’origine striatale. Deux issues se dessinent mais avec la même finalité ; d’une part, la levée d’inhibition du complexe GPi/SNr. Ce dernier réalisera une inhibition du thalamus et une réduction de l’activation corticale. D’autre part la levée d’inhibition du NST par le GPe permettra une activation du complexe GPi/SNr avec comme corolaire une réduction de l’activation corticale. On dit que la voie indirecte exerce un effet de feedback négatif sur le cortex. Ces deux voies exercent des actions opposées mais restent en équilibre en situation physiologique. On admet que le rôle de la voie directe est de sélectionner et d’activer des muscles pour un acte moteur déterminé alors que la voie indirecte inhiberait des synergies non souhaitées.

ANATOMIE PATHOLOGIQUE 

Au plan macroscopique, l’atrophie bilatérale du striatum est la caractéristique la plus précoce et la plus marquée précédant l’apparition des signes cliniques (Figure 4). Elle touche 60 % du noyau caudé́ et du putamen dans les formes courantes évoluées (90 % dans les formes infantiles)[2]. L’atrophie putamino-caudée s’accompagne d’une dilatation souvent considérable des cornes frontales des ventricules latéraux. Cette dilatation réalise finalement une allure d’ailes de papillons de la corne frontale des ventricules latéraux [19]. L’atrophie corticale est variable mais généralement présente. Elle peut être sévère dans les stades avancés sans qu’il existe une relation directe entre le degré d’atrophie corticale et la durée d’évolution de la maladie. Elle prédomine habituellement aux lobes frontaux [19]. Aux stades tardifs, cette atrophie touche tout l’encéphale qui pèse alors 400 grammes de moins qu’un cerveau moyen de 1300-1400 g [34].

Au plan microscopique, les neurones les plus touchés sont les petits interneurones Golgi type II, essentiellement GABAergiques, et correspondent à l’essentiel des voies de sortie du striatum. L’atteinte des grands neurones seraient surtout rencontrée dans les formes akinéto-rigides. La dégénérescence neuronale affecte surtout les cellules des matrices. Au plan chronologique, la destruction neuronale suit 2 gradients d’évolution : l’un dorso-ventral (atteinte primitive des régions postérieures du putamen progressant vers l’avant) et l’autre oblique, débutant dans les régions dorsales et médianes des noyaux caudés et du putamen et s’étendant vers les régions ventrales et latérales.

Des grades anatomocliniques d’évolution de la maladie fondés sur l’atrophie striatale et l’évolution clinique ont été définis par Vonsattel [35]. Le globus pallidus, le NST, la substance noire, le cortex cérébral, le cervelet, l’hippocampe, l’hypothalamus et le thalamus sont aussi concernés par la perte neuronale. Dans le cortex cérébral, la perte neuronale prédomine au niveau des 3ème et 4ème couches. A cette perte neuronale s’ajoute une réduction du réseau myélinique striato-pallidal. Les lésions neuronales concernent les corps cellulaires mais aussi les dendrites et les axones. La microglie est le siège d’une réaction inflammatoire et une gliose progresse au cours de la maladie. Une caractéristique neuropathologique de la MH est la présence d’inclusions intranucléaires composées de fragments Nterminaux de la Htt mutante, d’ubiquitine et d’autres protéines. Ces agrégats intranucléaires de protéine mutée sont communs à toutes les maladies à polyglutamines. On retrouve les inclusions essentiellement dans les noyaux des neurones mais également dans le cytoplasme et les terminaisons axonales. Dans les modèles murins, on a pu les détecter dans le muscle strié, le muscle cardiaque, le foie, les glandes surrénales, le pancréas, les reins, le duodénum et la paroi gastrique [36].  De nombreuses lésions ont été décrites en microscopie électronique :
– des anomalies mitochondriales
– une diminution des ribosomes
– des anomalies de la membrane nucléaire avec désorganisation du nucléole
– une surcharge neuronale en lipofuscine
– une accumulation de réticulum endoplasmique lisse [19].

GENETIQUE 

Cadre nosologique

La MH est une affection héréditaire à transmission autosomique dominante (TAD). La pénétrance du gène est complète, ce qui signifie que tous les porteurs de la mutation développent les symptômes de la maladie, à moins qu’ils ne décèdent prématurément [2,19]. Elle appartient à la famille des maladies à expansions de triplets (codon) qui peuvent être séparés en 2 catégories (tableau 3). Les maladies à polyglutamines sont liées à l’expansion de triplets CAG localisées dans un exon où elles codent pour des polyglutamines (contenus dans la protéine, produit du gène) avec un seuil pathologique autour de 40 copies [2]. Ces maladies partagent plusieurs caractéristiques :
– Un début à l’âge adulte et souvent corrélé au nombre de répétitions ;
– Un phénomène d’anticipation, c’est à dire une tendance à l’apparition plus précoce des symptômes d’une génération à l’autre ;
– La possibilité de néomutations à partir d’un allèle intermédiaire ;
– La présence d’inclusions intranucléaires formées par l’accumulation de protéines anormales, observées dans les tissus cérébraux des patients atteints.

Le second groupe de maladies à expansion de triplets survient en région non codantes et sans polyglutamine dans la protéine produite.

Gène de la MH et sa transmission

La mutation à l’origine de la MH est une expansion hétérozygote (rarement homozygote) anormalement longue de répétitions de triplets CAG (codant pour la glutamine). Cette répétition est visible dans le gène de la huntingtine (Htt) initialement appelé IT15 pour «interesting transcript 15» [2,8,12,14]. Ce gène est localisé en 4p16.3 (bras court du chromosome 4) dans sa partie N-Terminale, plus précisément dans la région 16, sur la bande 3 (figure 5) [12]. La fonction de la protéine Htt n’est pas encore clairement élucidée.

Cette mutation est retrouvée dans tous les cas prouvés de MH quel que soit le groupe ethnique et la race [19]. Les allèles normaux du gène comportent 6 à 35 répétitions avec un pic de fréquence à 16 [2]. Les allèles pathologiques comprennent 36 à plus de 100 répétitions avec un pic à 40 (figure 6).

Ainsi le phénotype de MH n’apparaît qu’au-dessus de 35 répétitions. Cependant le gène présente une instabilité lors de sa transmission entre 27 et 35 répétitions. Dans ce dernier cas, nous parlons d’allèle intermédiaire puisque la séquence de répétition peut se modifier lors de la transmission méiotique. Ainsi des mutations de novo peuvent se produire chez les enfants de porteurs masculins de 27 à 35 répétitions [37]. Un allèle comportant moins de 27 répétitions reste stable dans la descendance et n’est en règle jamais associé à un phénotype de MH. Entre 36 et 39 CAG, la pénétrance est réduite (incomplète) et certains individus ne développent pas la maladie et pour ceux qui la développent, elle tend à apparaître à un âge plus tardif. Les porteurs de 40 répétitions et plus ont par contre la certitude de développer des symptômes, généralement à l’âge adulte. Le tableau suivant résumé le niveau d’expression de la MH en fonction du nombre de répétition de CAG chez le sujet porteur.

La forme juvénile de la maladie se retrouve chez les porteurs de plus de 60 triplets. Ces patients ont souvent hérité de l’allèle muté de leur père. Ainsi par phénomène d’amplification, le nombre de répétitions a connu une augmentation dans la transmission (phénomène d’anticipation). C’est aussi le résultat d’une instabilité de la région concernée durant la méiose [38]. Ainsi les transmissions paternelles de la mutation réalisent une tendance plus marquée à l’expansion.

Dans les formes de MH à révélation tardive, entre 50 et 70 ans, il existe une forte prédominance de transmission maternelle [39]. Il existe donc une corrélation statistique inverse mais non linéaire entre d’une part la nombre de répétitions CAG et d’autre part l’âge de début de la maladie. Il est cependant impossible de prédire à un individu, l’âge d’apparition des symptômes en fonction du nombre de CAG. Aussi le nombre de répétitions CAG ne détermine pas l’ordre d’apparition des symptômes, ni leur prédominance.

Homozygotes

Quelques études sur de petites séries de patients ayant 2 copies du gène muté n’ont pas encore permis de trancher sur les particularités de ces patients homozygotes. Il est quand même à noter qu’ils peuvent présenter un phénotype de MH « classique » avec une mutation transmise par chacun des parents. Une étude a montré une évolution plus rapide chez les patients homozygotes mais d’autres études méritent d’être réalisées pour préciser les particularités de cette situation [40].

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Table des matières

INTRODUCTION
I. NOTIONS FONDAMENTALES
I.1. HISTORIQUE
I.2. ÉPIDEMIOLOGIE
I.3. HISTOIRE NATURELLE
I.4. ANATOMO-PHYSIOLOGIE
I.4.1. Principales formations impliquées
I.4.2. Voies cortico-sous-corticales (cortico-nucléo-corticales)
I.5. ANATOMIE PATHOLOGIQUE
I.6. GENETIQUE
I.6.1. Cadre nosologique
I.6.2. Gène de la MH et sa transmission
I.6.3. Homozygotes
I.7. PATHOGENIE
I.7.1. Mécanisme physiopathologique
I.7.2. Fonction de la Huntingtine sauvage
I.7.3. Mécanismes conduisant à la perte neuronale dans la MH
I.8. IMPACT PSYCHO-SOCIAL DE LA MH
I.9. ÉTHIQUE BIOMEDICALE ET MALADIE DE HUNTINGTON
II. DIAGNOSTIC DE LA MALADIE DE HUNTINGTON
II.1. DIAGNOSTIC POSITIF ET ETIOLOGIQUE
II.1.1 TDD : Maladie de Huntington de l’adulte au stade symptomatique
II.1.1.1 Interrogatoire
II.1.1.2. Examen physique
II.1.1.3. Examens complémentaires
II.1.1.4. Évolution
II.1.2. Formes cliniques
II.1.2.1. Forme juvénile
II.1.2.2. Forme tardive
II.2. DIAGNOSTIC PRESYMPTOMATIQUE
II.3. DIAGNOSTICS PRENATALE ET PREIMPLANTATOIRE
II.4. DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
II.4.1. Chorées non héréditaires
II.4.2. Chorées héréditaires
III. PRISE EN CHARGE
III.1. BUT
III.2. MOYENS ET INDICATIONS
III.2.1. Moyens et indications pharmacologiques
III.2.1.1. Les neuroleptiques
III.2.1.2. Les autres médicaments
III.2.2. Moyens et indications non pharmacologiques
III.2.2.1. Mesures hygiéno-diététiques
III.2.2.2. La physiothérapie
III.2.2.3. L’orthophonie
III.2.2.4. La prise en charge spécialisée ORL
III.2.2.5. La rééducation fonctionnelle
III.2.2.6. La thérapie cognitivo-comportementale
III.2.2.7. La gastrostomie endoscopique percutanée (PEG)
IV. PERSPECTIVES THERAPEUTIQUES
V. PATIENTS ET METHODES
V.1. TYPE ET PERIODE D’ETUDE
V.2. CADRE DE L’ETUDE
V.3. POPULATION D’ETUDE
V.4. ECHANTILLONNAGE
V.4.1. Critères d’inclusion
V.4.2. Critères de non inclusion
V.5. LA PROCÉDURE DE COLLECTE DES DONNÉES
V.5.1. L’information
V.5.2. Enrôlement et consentement
V.5.3. Le test génétique
V.5.4. Variables
V.5.5. Recueil et analyse des données
V.6. LIMITES DE L’ÉTUDE
VI. RESULTATS
COMMENTAIRES
CONCLUSION
Références
ANNEXE

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