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Découverte de la paulitine
La paulitine est un produit naturel de la famille des lactones sesquiterpéniques. Cette molécule a été isolée et identifiée en 1979 à partir de l’Ambrosia dumosa. Sa présence a ensuite été mise en évidence dans l’Ambrosia cumanensis puis plus récemment, dans les feuilles de l’Ambrosia artemisaefolia L. « L’ambroisie à feuilles d’armoise », ou Ambrosia artemisaefolia L. , est une plante universelle qui provoque des allergies par ses pollens. Elle a été importée en Europe vers 1865. Venue du continent américain, elle est depuis longtemps utilisée dans la médecine traditionnelle brésilienne contre les maux d’estomac.
13,9 mg de paulitine et 18,6 mg d’isopaulitine peuvent être isolés après l’extraction continue de 4,5 kg de feuilles d’Ambrosia artemisaefolia L. par du méthanol, à température ambiante. La structure de ces deux lactones sesquiterpéniques a été déterminée par analyses RMN, spectrométrie de masse et comparaison avec les données existantes .
Les lactones sesquiterpéniques
La famille des lactones sesquiterpéniques est très représentée dans la nature. Depuis les années 70, le nombre de structures élucidées n’a cessé d’augmenter pour dépasser, de nos jours, les 2500 molécules. La plupart de ces sesquiterpènes présente un motif de type α-méthylène-γ-butyrolactone. La biosynthèse des α méthylène-γ-butyrolactones sesquiterpéniques serait la suivante : ces composés proviendraient de la cyclisation du trans,trans-farsényl-pyrophosphate. Une série de fonctionnalisations du cyclodécadiène obtenu permettrait ensuite de former une grande diversité de sesquiterpènes .
Ces composés sont incolores, lipophiles, de goût amer. Ils présentent souvent des propriétés cytotoxiques, antitumorales ou bactéricides. Plusieurs études ont tenté d’identifier le lien entre l’activité biologique et la structure de ces sesquiterpènes. Celles-ci ont démontré que les α-méthylène-γ-butyrolactones alkyleraient, par réaction de Michael, des nucléophiles biologiques tels que la L-cystéine ou des enzymes contenant des thiols .
Un grand nombre de lactones sesquiterpéniques, dont la vernolépine, l’aromaticine, et l’éléphantopine, peuvent inhiber la prolifération des tumeurs. Elles présentent toutes une lactone α,β insaturée dont la double liaison conjuguée est exocyclique .
En général, les lactones sesquiterpéniques possèdent des propriétés d’inhibition de la Farnésyl Protéine Transférase (FPTase). La protéine Ras joue un rôle important puisqu’elle régule le cycle de vie des cellules. Une altération de cette protéine entraîne une prolifération excessive de cellules, formant des tumeurs. Ce phénomène a été identifié dans plus de 30% des cancers humains. La FTPase permet la farnésylation des protéines Ras. Cette étape est indispensable avant leur ancrage dans la membrane plasmatique. La FTPase est donc nécessaire à l’expression de la protéine Ras : inhiber la FTPase des cellules cancéreuses revient à annihiler le développement de tumeurs. Les agents inhibiteurs de FTPase, tels que les lactones sesquiterpéniques, sont donc des agents thérapeutiques pour le traitement des cancers.
Activité biologique de la paulitine
L’activité cytotoxique de la paulitine a été évaluée en présence de diverses lignées de cellules cancéreuses humaines, en utilisant les protocoles établis. Il a alors été mis en évidence que son activité antitumorale était intéressante, notamment dans le cas des cancers du poumon (IC50 = 5.8 µg.L-1) et du colon (IC50 = 2.9 µg.L-1). Par ailleurs, la paulitine présente une activité antimalariale : elle révèle une IC50 de 7.0 µg.L-1 en présence d’un clone du Plasmodium falciparum sensible à la chloroquinine et de 6.4 µg.L-1 dans le cas d’un clone résistant à la chloroquinine.
A contrario, l’isopaulitine ne présente aucune activité intéressante, démontrant ainsi que les propriétés biologiques de la paulitine ne sont pas uniquement dues à la présence du motif α-méthylène-γ-butyrolactone.
Principe de la métathèse
La métathèse des oléfines est une réaction d’échange statistique de fragments vinyliques entre différents alcènes, catalysée par des carbènes de métaux de transition. Elle a été utilisée pour la première fois en 1955 par Anderson et Merckling: leurs travaux décrivent la polymérisation du norbornène catalysée par du titane(II). Malgré l’utilisation de ce procédé dans l’industrie pour produire différents oléfines et polymères, ce n’est qu’au début des années 90 que le recours à la métathèse en chimie organique s’est développé. Cette généralisation est principalement due à l’évolution des catalyseurs utilisés.
Les catalyseurs carbéniques
Une quinzaine d’années après les travaux d’Anderson et Merckling, Chauvin et son équipe ont été les premiers à proposer un mécanisme pour la réaction de métathèse. Celui-ci repose sur une série de cycloadditions-cycloréversions du composé insaturé sur un carbène ; il sera détaillé plus loin dans cet exposé. Dans les années 90, les travaux de Grubbs et Schrock concernant les catalyseurs à base de carbènes métalliques ont permis à la métathèse de devenir un outil puissant. Chauvin, Grubbs, et Schrock ont été récompensés pour leurs travaux par le prix Nobel de chimie en 2005.
Catalyseurs à base de tungstène et de molybdène
En 1964, Fisher et Maasböl ont décrit la première synthèse d’un carbène métallique. A partir de tungstène hexacarbonyle, ils ont isolé le complexe suivant : [(CO)5W=CPh(OMe)]. La synthèse de ce complexe a ouvert la voie à celle de nombreux carbènes métalliques, principalement dérivés du tantale, du chrome, du tungstène et du molybdène.
Les premiers carbènes métalliques actifs en métathèse ont été obtenus par Osborn (carbène 1,) et Schrock (carbène 2) dans les années 80. De nombreux catalyseurs de métathèse à base de molybdène et tungstène, chiraux (carbène 3) ou non (carbène 4, appelé catalyseur de Schrock) ont ensuite été développés.
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Table des matières
INTRODUCTION
I. DECOUVERTE DE LA PAULITINE
II. LES LACTONES SESQUITERPENIQUES
III. ACTIVITE BIOLOGIQUE DE LA PAULITINE
IV. PLAN DE LA PRESENTATION
BIBLIOGRAPHIE : LA METATHESE
I. PRINCIPE DE LA METATHESE
II. LES CATALYSEURS CARBENIQUES
1. CATALYSEURS A BASE DE TUNGSTENE ET DE MOLYBDENE
2. CATALYSEURS A BASE DE RUTHENIUM
III. MECANISME
BIBLIOGRAPHIE : LA METATHESE ENE-YNE
I. HISTORIQUE
II. DEVELOPPEMENT DE LA METATHESE ENE-YNE
1. METATHESES ENE-YNE CATALYSEES PAR DES SELS METALLIQUES
2. METATHESES ENE-YNE CATALYSEES PAR DES COMPLEXES CARBENIQUES
SYNTHESE DU BICYCLE A-B DE LA PAULITINE
I. TRAVAUX PRELIMINAIRES
II. PREMIERE VOIE DE SYNTHESE
1. ANALYSE RETROSYNTHETIQUE
2. VOIE DE SYNTHESE UTILISANT UNE METATHESE TANDEM RCM-CM
3. VOIE DE SYNTHESE UTILISANT UNE METATHESE TANDEM RCM
III. ETUDE MECANISTIQUE DE LA METATHESE ENE-YNE
IV. DEUXIEME VOIE DE SYNTHESE
1. FORMATION D’UN CYCLE A 7 CHAINONS
2. SYNTHESE D’UN BICYCLE
V. SYNTHESE ENANTIOSELECTIVE
1. ANALYSE RETROSYNTHETIQUE ET OBJECTIFS
2. SYNTHESE DE CYANHYDRINES ENANTIOMERIQUEMENT PURES
VI. CONCLUSION
VERS LA SYNTHESE DU CYCLE C DE LA PAULITINE
I. INTRODUCTION : LES α-METHYLENE-γ-BUTYROLACTONES
II. FORMATION DE α-METHYLENE-γ-BUTYROLACTONES GRACE A LA RCM
1. RETROSYNTHESE
2. SYNTHESE D’ENYNES PRECURSEURS
3. FORMATION DES ESTERS ACRYLIQUES FONCTIONNALISES PAR RCM
4. LACTONISATION DES ESTERS ACRYLIQUES
5. REDUCTION DES ESTERS ACRYLIQUES
6. CONCLUSION ET PERSPECTIVES
BIBLIOGRAPHIE : LA METATHESE DE COMPOSES AZOTES
I. METATHESES DE COMPOSES AZOTES
1. RCM DE COMPOSES AZOTES
2. METATHESES CROISEES DE COMPOSES AZOTES
II. UTILISATION D’ADDITIFS
1. METATHESES EN PRESENCE DE TI(O-IPR)4
2. METATHESE DE COMPOSES AZOTES EN MILIEU ACIDE
III. CAS RESTANT PROBLEMATIQUES
1. LE CAS PARTICULIER DES AMINES ALLYLIQUES
2. LE CAS PARTICULIER DES ISOMERISATIONS
ETUDE METHODOLOGIQUE DE LA METATHESE CROISEE DE COMPOSES AZOTES
I. PREMIERS ESSAIS DE METATHESE D’UREES
1. SYNTHESE DU PRECURSEUR
2. PREMIERS ESSAIS D’HOMOCOUPLAGE
II. HOMOCOUPLAGE DE CARBAMATES
1. PREMIERES TENTATIVES D’HOMOCOUPLAGE DE CARBAMATES
2. HOMOCOUPLAGE D’UN COMPOSE AZOTE PRESENTANT UNE PLUS GRANDE DISTANCE OLEFINE-AZOTE
3. HOMOCOUPLAGE DE COMPOSES AZOTES ENCOMBRES
4. HOMOCOUPLAGE EN PRESENCE DE TI(O-IPR)4
5. HOMOCOUPLAGE EN PRESENCE D’AUTRES ACIDES DE LEWIS
III. METATHESE CROISEE DE COMPOSES AZOTES
1. PREMIERS ESSAIS
2. CHOIX DE LA QUANTITE DE BORANE
3. CHOIX DU SOLVANT ET DE LA TEMPERATURE DE REACTION
4. INFLUENCE DE LA QUANTITE DE CATALYSEUR UTILISEE
5. QUANTITE DE PARTENAIRE DE METATHESE UTILISEE
6. GENERALISATION A LA PREPARATION DE COMPOSES PLUS FONCTIONNALISES
7. UTILISATION DU CATALYSEUR DE GRUBBS DE DEUXIEME GENERATION
8. CONCLUSION ET PERSPECTIVES
CONCLUSION
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