Vers la synthèse énantiosélective du Dolabélide C

Présentation des dolabélides

Les aplysies, mollusques sans coquille dont les principales familles sont les Aplysiomorpha, Nudibranchia et Sacoglossa, ont déjà fourni un grand nombre de molécules biologiquement actives. En 1965, dans le cadre de la recherche de nouveaux agents antitumoraux, un vaste programme d’évaluation systématique des organismes marins a permis d’isoler les dolastatines, peptides ou cyclopeptides, issus d’une aplysie, Dolabella auricularia, présente dans l’océan indien .

Il s’agit de molécules possédant des propriétés antinéoplasiques intéressantes, notamment la dolastatine 10 dont le mode d’action (elle empêche la polymérisation de la tubuline) ainsi que la cytotoxicité sont comparables à ceux de la colchicine .

En 1995, une nouvelle famille de macrolides a pu être isolée à partir de Dolabella auricularia provenant des eaux japonaises. Il s’agit des dolabélides dont les deux principaux représentants ont été identifiés comme étant des macrolactones à 22 chaînons, les dolabélides A et B. Puis en 1997, ont été isolés les dolabélides C et D, macrolides à 24 chaînons .

La structure de ces macrolides a été déterminée par RMN et dégradation chimique, et la configuration absolue des centres asymétriques a été attribuée d’après les différences de déplacements chimiques des deux esters de Mosher. Il s’agit de macrolactones possédant une activité cytotoxique in vitro contre les cellules HeLaS3 avec des IC50 de 6.3, 1.3, 1.9 et 1.5 µg/mL respectivement. Peu de choses sont encore connues sur les dolabélides, mais leur structure de macrocycle polyhydroxylé peut permettre d’espérer non seulement une activité antitumorale intéressante mais également une activité antibiotique. En effet, ce squelette est proche de ceux des érythromycine, tylosine et autres antibiotiques qui font l’objet de nombreuses recherches en raison d’une demande sans cesse croissante en ce type de molécules.

Synthèse du fragment C1-C13 du dolabélide B par Keck et al

Cette synthèse du dolabélide B repose sur le découpage en deux synthons, le fragment C1-C13 KE1 et le fragment C14-C30 KE2, qui seraient assemblés par un couplage de Suzuki (C13-C14) pour former la double liaison trisubstituée suivi d’une macrolactonisation (C1-OH23) .

Synthèse du fragment C1-C7 KE3

La synthèse de l’aldéhyde KE3 débute par une réaction de crotylstannylation en présence de TiCl4 entre l’aldéhyde KE6 et le (Z)-crotyltributylstannane . Cette méthodologie, développée par Keck et al, permet d’installer les trois centres stéréogènes en C2, C3 et C4 avec la stéréochimie anti/syn recherchée. Le composé KE7 est obtenu avec une diastéréosélectivité de 15:1. Après silylation de l’alcool en C3, le composé KE8 subit une réaction d’hydroformylation catalysée par un complexe de rhodium pour conduire à l’aldéhyde KE3 recherché. La très bonne régiosélectivité de la réaction, favorisant presque exclusivement la formation de l’aldéhyde linéaire KE3 par rapport à celle de l’aldéhyde branché KE9 (96:4), est due à l’encombrement stérique provoqué par le groupement méthyle en C4.

Le fragment KE3 est ainsi obtenu en trois étapes avec un rendement global de 54% à partir de KE6.

Synthèse d’un précurseur du fragment C1-C13 KE1

La procédure choisie pour construire le motif 1,3,5-triol syn/anti repose sur une grande stéréosélectivité de la réaction d’introduction du premier groupement hydroxyle en C7. En effet, ce centre stéréogène sera par la suite utilisé pour contrôler la stéréochimie des deux autres centres en C9 et C11. Keck et al ont justement montré que l’allylation asymétrique avec un catalyseur préparé à partir du BINOL et de l’isopropoxyde de titane (BITIP) permet d’obtenir des alcools secondaires de manière très diastéréosélective. Ainsi, la méthallylation de l’aldéhyde KE3 avec l’allylstannane KE4 catalysée par le BITIP conduit à l’alcool homoallylique KE10 avec une diastéréosélectivité de 94:6 . Après protection de l’alcool en C7 sous la forme d’éther paraméthoxybenzylique, le groupement méthylène est transformé en cétone pour conduire au composé KE11. L’aldolisation de ce composé avec l’acroléine dans les conditions de Paterson fournit le 1,5-diol anti recherché KE12 sous forme d’un seul diastéréoisomère. L’alcool résultant en C11 est silylé et le groupement para-méthoxybenzyle sur l’alcool en C7 est enlevé par oxydation à la DDQ, afin de libérer le groupement directeur de la réduction 1,3-anti. La réduction diastéréosélective anti de la b-hydroxycétone KE13 suivie de l’acétylation du diol résultant conduit finalement au composé KE14 possédant tous les centres stéréogènes du fragment KE1 en onze étapes linéaires avec un rendement global de 24%.

Cette voie de synthèse d’un précurseur du fragment C1-C13 est plus performante que les deux premières synthèses proposées par Leighton et Genêt (24% contre 9% et 7%). Néanmoins, pour terminer la synthèse du fragment KE1 il reste encore à enlever l’éther benzylique en C1 et oxyder l’alcool résultant en acide, puis à fonctionnaliser la double liaison en C12-C13 pour préparer le couplage de suzuki.

Synthèse d’un précurseur du fragment C1-C15 KE1’ 

En parallèle, Keck et al ont réalisé la synthèse d’un précurseur du fragment C1-C15 KE1’ qui proviendrait de la déconnexion du dolabélide B en C15-C16 . Le composé KE15 est obtenu de la même façon que dans la synthèse précédente, par une réaction d’aldolisation dans les conditions de Paterson entre la méthylcétone KE11 et l’aldéhyde KE16. La synthèse du composé KE15, obtenu en sept étapes avec un rendement global de 40%, n’a pas été poussée plus loin, la synthèse du fragment C1-C13 KE1 étant plus efficace.

Travaux menés précédemment au laboratoire

Dans notre laboratoire, les dolabélides, de par leurs séquences de 1,3-diols syn, ont été choisis comme structure cible afin de mettre au point de nouvelles méthodes de construction de motifs 1,3-diols. Ainsi, des travaux ont été menés par les docteurs Laurence Grimaud et Delphine Rotulo-Sims au cours de leurs thèses de doctorat  sur la synthèse diastéréosélective de 1,3-diols syn et leur application à la synthèse de fragments du dolabélide C.

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Table des matières

CHAPITRE I – INTRODUCTION
I. PRESENTATION DES DOLABELIDES
II. QUELQUES APPROCHES DE SYNTHESE DES DOLABELIDES
II.1. SYNTHESE TOTALE DU DOLABELIDE D PAR LEIGHTON ET AL
a. Synthèse du fragment C15-C30 LE2
b. Synthèse du fragment C1-C14 LE1
c. Couplage des fragments C1-C14 LE1 et C15-C30 LE2
II.2. SYNTHESE DES FRAGMENTS C1-C13, C15-C24 ET C25-C30 DES DOLABELIDES PAR GENET ET AL
a. Synthèse des fragments C15-C24 GE3 et C25-C30 GE4
b. Synthèse d’un précurseur du fragment C1-C13 GE1
II.3. SYNTHESE DU FRAGMENT C1-C13 DU DOLABELIDE B PAR KECK ET AL
a. Synthèse du fragment C1-C7 KE3
b. Synthèse d’un précurseur du fragment C1-C13 KE1
c. Synthèse d’un précurseur du fragment C1-C15 KE1’
III. TRAVAUX MENES PRECEDEMMENT AU LABORATOIRE
III.1. SYNTHESE DE 1,3-DIOLS SYN PAR ADDITION CONJUGUEE SUR DES SULFONES VINYLIQUES
a. Synthèse des b-hydroxysulfones
b. Condensation des b-hydroxysulfones sur un composé carbonylé
III.2. SYNTHESE DE MOTIFS 1,3-DIOL SYN FONCTIONNALISES EN a PAR UNE DOUBLE LIAISON
III.3. SYNTHESE DE 1,3-DIOLS SYN PAR ADDITION CONJUGUEE SUR DES CARBAMATES SULFONES VINYLIQUES – APPLICATION A LA SYNTHESE DU FRAGMENT C16-C24 DU DOLABELIDE C
a. Etude d’un modèle
b. Application à la synthèse du fragment C16-C24 PR18
IV. RETROSYNTHESE
V. PRESENTATION DU TRAVAIL
CHAPITRE II – SYNTHESE DE LA PARTIE HAUTE C1-C15
I. RETROSYNTHESE
II. SYNTHESE DU FRAGMENT C1-C6
III. SYNTHESE DU FRAGMENT C7-C13
III.1. MISE EN PLACE DU MOTIF 1,3-DIOL SYN PAR ADDITION CONJUGUEE INTRAMOLECULAIRE
a. Résultats expérimentaux
b. Mécanisme
c. Sélectivité
III.2. SYNTHESE DU FRAGMENT C7-C15
a. Rétrosynthèse envisagée
b. Synthèse de l’aldéhyde 16
c. Synthèse du fragment C7-C15 19
III.3. OPTIMISATION DE LA SYNTHESE DU FRAGMENT C7-C15
a. Nouvelle voie de synthèse envisagée
b. Synthèse de l’alcool homoallylique 24
c. Métathèse croisée avec l’acrylate de méthyle
III.4. SYNTHESE DU FRAGMENT C7-C14
a. Dédoublement cinétique de Jacobsen
b. Métathèse croisée avec l’acrylate de méthyle
IV. COUPLAGE ENTRE LES FRAGMENTS C1-C6 ET C7-C14
IV.1. SELECTIVITE DE LA REACTION D’ALDOLISATION
a. Contrôle par l’aldéhyde
b. Contrôle par l’énolate – induction 1,5-anti
c. Cas de double diastéréodifférenciation
IV.2. PREMIERS ESSAIS D’ALDOLISATION
a. Avec un énolate de bore
b. Réaction de Mukaiyama
IV.3. OPTIMISATION ET APPLICATION A NOTRE SYNTHESE
a. Aldolisation de Mukaiyama
b. Désoxygénation de Barton-McCombie
V. MISE EN PLACE DE L’IODURE VINYLIQUE EN C14-C15
V.1. PASSAGE PAR UNE TRIPLE LIAISON TERMINALE
a. Utilisation du réactif d’Ohira-Bestmann
b. Carbométallation de Negishi
c. Silylcupration de l’alcyne
V.2. PASSAGE PAR UN ALCENE TERMINAL
a. Synthèse de l’alcène terminal
b. Métathèse croisée et synthèse du fragment C1-C15
VI. CONCLUSION ET PERSPECTIVES
CHAPITRE III – VERS LA SYNTHESE DE LA PARTIE BASSE C16-C30
I. OPTIMISATION DE LA PREMIERE SYNTHESE DU FRAGMENT C16-C24
I.1. STRATEGIE ENVISAGEE ET PREMIERS ESSAIS
a. Rétrosynthèse
b. Synthèse de l’aldéhyde PR21
c. Homoaldolisation de Hoppe
d. Application à la synthèse du fragment C16-C24
I.2. OPTIMISATION DE LA SYNTHESE DU FRAGMENT C16-C24
a. Nouvelle synthèse du fragment C16-C21
b. Optimisation de la réaction de Hoppe
II. DEUXIEME SYNTHESE DU FRAGMENT C16-C24
II.1. RETROSYNTHESE ENVISAGEE
II.2. SYNTHESE DU FRAGMENT C16-C21
a. Hydrogénation asymétrique de Noyori
b. Synthèse du fragment C16-C21
c. Autre synthèse du fragment C16-C21
II.3. SYNTHESE DU FRAGMENT C16-C24
a. Réaction de crotylation asymétrique
b. Application à la synthèse du fragment C16-C24
III. TROISIEME SYNTHESE DU FRAGMENT C16-C24
III.1. RETROSYNTHESE DU FRAGMENT C16-C30
III.2. COUPLAGE ENTRE L’ALDEHYDE 78 ET L’ETHYLCETONE 87
a. Réactions d’aldolisation utilisant des auxiliaires chiraux
b. Aldolisation diastéréosélective développée par Paterson
c. Application à la synthèse d’un précurseur du fragment C16-C24
III.3. SYNTHESE DU FRAGMENT C16-C24
a. Réduction du groupement carbonyle par LiBH4
b. Réduction du groupement carbonyle par NaBH4
c. Installation de la double liaison en C24
IV. CONCLUSION ET PERSPECTIVES
CHAPITRE IV – DEPROTECTION SELECTIVE D’ETHERS BENZYLIQUES AVEC LE NICKEL DE RANEY
I. DEPROTECTION DES GROUPEMENTS PROTECTEURS DE TYPE BENZYLIQUE – BIBLIOGRAPHIE
I.1. DEPROTECTION DES BENZYLIDENE ACETALS
I.2. DEPROTECTION DES ETHERS BENZYLIQUES
II. DEPROTECTION SELECTIVE D’ETHERS BENZYLIQUES AVEC LE NICKEL DE RANEY
II.1. PRESENCE D’UN BENZYLIDENE ACETAL MONOSUBSTITUE
II.2. PRESENCE D’UN BENZYLIDENE ACETAL DISUBSTITUE
II.3. APPLICATION A LA SYNTHESE DU DOLABELIDE C
II.4. LIMITES DE LA METHODOLOGIE
III. CONCLUSION
CONCLUSION

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