Vers la première synthèse totale de la kidamycine

Approche de McDonald – Synthèse d’un intermédiaire avancé de la kidamycine

L’approche développée par Z. Fei et F. E. McDonald est basée sur la bis-aryl-Cglycosylation d’un aglycone avancé de pluramycines. L’idée est d’introduire les deux unités glycosidiques en fin de synthèse afin d’éviter toutes les réactions de dégradation connues. Pour ce faire, un squelette tétracyclique anthrapyranique (commun aux altromycines et à la kidamycine) a été synthétisé. La synthèse débute par la formation du bicycle 25 par condensation de Claisen. Après méthylation du naphtalènediol, l’ester énolisable est masqué sous forme d’énolate puis un acétimidate dianionique est additionné sur la fonction ester résiduelle afin d’obtenir le b-cétoamide . Cet amide, inefficace en réaction de cyclisation de Dieckmann, est mis au reflux dans l’acide acétique pour être converti en méthylcétone . Pour expliquer cette transformation, un processus simple d’hydrolyse d’amide n’étant pas envisageable dans ces conditions (milieu anhydre), un mécanisme particulier de déamidation (perte de HN=C=O) est invoqué par les auteurs. Le cycle B est par la suite fermé en présence de méthanolate de sodium et le diphénol obtenu est monoprotégé par un groupement MOM. Le phénol libre peut alors être utilisé pour introduire la chaîne latérale précurseur du cycle A.

Approche de Martin – Synthèse de l’isokidamycine

Prenant en compte les nombreuses difficultés liées à la sous-unité vancosamine (introduction et dégradations), la stratégie développée par B. M. O’Keefe et S. F. Martin prévoit l’introduction de ce motif régio- et stéréosélectivement en fin de synthèse sur une molécule portant déjà une première unité glycosidique. En introduisant le premier sucre (angolosamine) à l’édifice, il semble envisageable de s’affranchir des problèmes de régiosélectivité (mélange de produits d’ortho- et para-glycosylation de 60) observés par McDonald lors de l’étape de glycosylation (Schéma 9). La séquence réactionnelle clé mise en jeu pour construire le tétracycle est basée sur l’ouverture d’un oxabicycle issu d’une réaction de Diels-Alder entre un aryne et un furane glycosylé

Glycoside électrophile

Historiquement, l’utilisation d’un glycoside électrophile est généralement la première approche à être envisagée. En effet, la polarité de la liaison C-O fait du carbone en position anomérique un possible carbone électrophile et cette propriété est utilisée depuis de nombreuses années pour former des O-glycosides. La forme naturelle hémiacétalique d’un sucre n’est pas particulièrement réactive en terme de C-glycosylation, mais cette forme peut facilement être activée afin d’augmenter cette réactivité. Une fois activé, ce glycoside pourra réagir avec des noyaux aromatiques électroniquement enrichis. Ce type d’approche est très direct et assez facile à mettre en place. En effet, le partenaire osidique activé (halogène, acétimidate , etc…) peut être préparé très rapidement à partir du sucre portant le OH anomérique libre. Ainsi activé, il pourra réagir directement en présence d’un acide de Lewis et d’un nucléophile. La stéréochimie obtenue en position anomérique par ce type de réactions peut être assez bien contrôlée par une conformation préférentielle de l’oxocarbénium intermédiaire qui favorisera l’approche de l’aromatique sélectivement sur une face. La régiochimie peut, elle aussi, être bien contrôlée en ortho ou para d’un groupement électrodonneur sur le partenaire aromatique.1c Bien qu’étant très connue et décrite dans un nombre très important de synthèses totales (avec de nombreux donneurs glycosidiques et de nombreux acides de Lewis différents) cette approche est, comme montré dans le chapitre 2, difficilement applicable pour la synthèse totale des pluramycines et ne sera donc pas développée davantage dans ce document. Une autre stratégie permettant la formation de ce lien Canomérique-Caromatique par utilisation d’un glycoside électrophile consiste en la condensation d’un aryllithien (ou magnésien) sur une glycolactone.

Aménagement de l’angolosamine

La transformation d’une cétone en amine est une transformation bien connue en chimie organique. Dans le cas de l’aménagement de l’angolosamine, trois voies de synthèse peuvent être envisagées. La première voie de synthèse la plus directe, consiste à transformer en une seule étape le groupement carbonyle en amine par réaction d’amination réductrice. Les deux autres voies de synthèse sont des méthodes moins directes, effectuées en 2 étapes. Ces deux approches sont basées sur l’ordre suivant lequel les réactions d’introduction de l’atome d’azote et de réduction sont effectuées. Les réactions envisagées mettant en jeu des réactifs chiraux et cycliques (donc contraints), il est facilement imaginable qu’un bon contrôle stéréochimique ait lieu (Figure 47). Ainsi, la fonction azotée peut être introduite dans un premier temps à partir de la fonction cétone. L’espèce intermédiaire (imine, oxime voire iminium ou oximinium) pourra alors être réduite stéréosélectivement pour former l’espèce désirée 330. Le challenge de cette approche réside dans le contrôle de la réaction de réduction en faveur du diastéréomère trans désiré. La seconde approche suit le chemin inverse, la première étape étant la réduction de la cétone en alcool. Cette étape de réduction devra elle aussi être hautement stéréocontrôlée afin de former le diastéréoisomère cis désiré. Le centre carbinolique stéréogène ainsi obtenu pourra ensuite être inversé par une réaction de type Mitsunobu afin d’introduire un groupement azoté avec la bonne stéréochimie. Ces deux voies de synthèse sont complémentaires dans le sens où l’étape de réduction, qu’elle soit effectuée sur une liaison C=O (327) ou une liaison C=N (328) devrait, dans des conditions similaires, induire la même stéréochimie en C3. Ainsi, que cette réduction se déroule en syn ou anti par rapport à l’alcool vicinal, l’une ou l’autre des approches devrait conduire au produit désiré.

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Table des matières

INTRODUCTION – PROJET KIDAMYSYN
CHAPITRE I – LES PLURAMYCINES : STRUCTURE, BIOSYNTHESE, ACTIVITE BIOLOGIQUE ET VOIES DE DEGRADATION
1) BIOSYNTHESE DES PLURAMYCINES
2) ACTIVITE BIOLOGIQUE
3) DEGRADATIONS DES PLURAMYCINES
BIBLIOGRAPHIE
CHAPITRE II – SYNTHESE DE PLURAMYCINES (OU ANALOGUES) BIS-C-GLYCOSYLES
1) APPROCHE DE MCDONALD – SYNTHESE D’UN INTERMEDIAIRE AVANCE DE LA KIDAMYCINE
2) APPROCHE DE MARTIN – SYNTHESE DE L’ISOKIDAMYCINE
3) APPROCHE DE SUZUKI – SYNTHESE DE LA SAPTOMYCINE
4) BILAN DES STRATEGIES PRECEDENTES ET DEVELOPPEMENT D’UNE NOUVELLE STRATEGIE
BIBLIOGAPHIE
CHAPITRE III – CONSTRUCTION DU TETRACYCLE ABCD
1) CLASSIFICATION DES STRATEGIES – ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE
a) Type 1 – Construction in fine du cycle D, approche CBA > DCBA
b) Type 2 – Construction in fine du cycle A, approche DCB > DCBA
c) Type 3 – Construction in fine du cycle B, approche DC > DCBA
2) APPLICATION DE LA STRATEGIE DIELS-ALDER A LA SYNTHESE DE LA KIDAMYCINONE
3) PARTIE EXPERIMENTALE
CHAPITRE IV – ETUDE DE REACTIONS D’ARYL-C-GLYCOSYLATION DU BICYCLE DC
1) GLYCOSIDE ELECTROPHILE
2) GLYCOSYLATION METALLOCATALYSEE
a) Synthèse et utilisation de glycal borylé en couplage de Suzuki
b) Synthèse et utilisation de glycal stannylé en couplage de Stille
c) Synthèse et utilisation de glycal zincique en couplage de Negishi
d) Synthèse et utilisation de glycals électrophiles
e) Couplage de Heck et réactions apparentées
3) NOTRE STRATEGIE INITIALE POUR L’INTRODUCTION ET LA FONCTIONNALISATION DE LA VANCOSAMINE ET DE L’ANGOLOSAMINE
a) Angolosamine : stratégie lactone
b) Vancosamine : stratégie couplage de Stille/transfert d’hydrure intramoléculaire
4) DEVELOPPEMENT D’UNE NOUVELLE STRATEGIE PAR COUPLAGE DE HECK
a) Analyse de la littérature et étude théorique
b) Etude expérimentale
5) APPLICATION DE LA STRATÉGIE HECK À LA SYNTHÈSE DE LA KIDAMYCINE
a) Stratégie Heck : introduction de l’angolosamine
b) Stratégie Heck : introduction de la vancosamine
6) PARTIE EXPERIMENTALE
a) Stratégie initiale
b) Etude théorique
c) Résultats expérimentaux
CHAPITRE V – AMENAGEMENTS FONCTIONNELS DES UNITES GLYCOSIDIQUES
1) AMENAGEMENT DE L’ANGOLOSAMINE
2) AMENAGEMENT DE LA VANCOSAMINE
a) Bibliographie
b) Résultats
3) PARTIE EXPERIMENTALE
CONCLUSION ET PERSPECTIVES
ANNEXE I – INFORMATIONS GENERALES – PARTIE EXPERIMENTALE
ANNEXE II – LIGANDS
ANNEXE III – MATRICE DE COORDONNEES. ETUDE THEORIQUE DE LA REACTION DE HECK
ANNEXE IV – SPECTRES RMN NOESY, METHODOLOGIE HECK