Validation de l’utilisation des bases de données medico-administratives pour l’identification des cas incidents de Lymphome

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Epidémiologie des Lymphomes

Les lymphomes représentent environ 5 % de la mortalité tous types de cancers confondus et se classent au 6ème rang des cancers les plus fréquents en France. D’un point de vue épidémiologique, les LNH sont des pathologies pouvant apparaitre à tous âges mais il est décrit un pic de fréquence après 55 ans. Ainsi, l’âge médian au moment du diagnostic est de 67 ans. A l’inverse, les LH sont des néoplasies lymphoïdes de l’adulte jeune puisque 1/3 des diagnostics est effectué entre 20 et 35 ans. Ainsi, l’âge médian au moment du diagnostic est de 39 ans avec une légère prédominance masculine. (5,6)
Au cours des dernières décennies, il a été observé une augmentation constante du taux d’incidence des LNH. Pour les LH, l’incidence est stable mais en augmentation pour les classes d’âge allant de 15 à 34 ans(7–11).
La survie nette des LNH standardisée sur l’âge est égale à 60% à 5 ans et à 44% à 10 ans, avec une survie à 10 ans supérieure chez la femme. Le groupe « LNH » utilisé pour ces données est défini selon les recommandations du consortium Interlymph et selon la classification de l’OMS. Cette classification classe comme « LNH » toutes les pathologies d’origine lymphoïde à l’exception des LH. (12–16). Cependant, les lymphomes sont des pathologies de pronostic variable. A l’image de la comparaison de la survie nette des lymphomes folliculaires avec celle des patients atteints de LBDGC. En effet, le lymphome folliculaire est une des hémopathies pour laquelle le pronostic est le meilleur avec une survie nette standardisée sur l’âge à 5 ans égale à 70% et de 47% pour le LBDGC.(17). Pour le lymphome de Hodgkin, la survie relative à 5 ans est égale à 86,4%.

Facteurs étiologiques, présentation clinique et diagnostic

Les facteurs étiologiques associés à la survenue d’un Lymphome restent méconnus mais certains facteurs de risque non modifiables ont été identifiés. Il est décrit notamment : l’hérédité, certaines infections du système immunitaire qu’elles soient virales (EBV, VIH, Virus de l’hépatite C) ou bactériennes (Helicobacter pylori pour les lymphomes gastriques de MALT). Il est également possible de retrouver des troubles dysimmunitaires comme l’immunosuppression congénitale ou la présence de maladies auto-immunes comme le syndrome de gougerot-sjorgen (18–25). D’autres facteurs de risque environnementaux ont été étudiés au cours des dernières années avec une association établie entre l’utilisation de pesticides et de solvants et la survenue de lymphomes (26–29). Cependant, il faut souligner que la majorité des patients atteints de lymphome ne présentent pas les facteurs de risque évoqués ci-dessus et que des études étiologiques restent à mener. Comme évoqué ci-dessus, la symptomatologie clinique des lymphomes est très polymorphe et peu spécifique. Les circonstances de diagnostic les plus fréquentes correspondent à l’apparition d’adénopathies superficielle uniques ou multiples, indolores, persistantes et non contemporaines d’un épisode infectieux. Des adénopathies profondes et volumineuses peuvent également être responsables de symptômes compressifs aspécifiques avec l’apparition entre autres de dyspnées, de toux, d’épanchements, de troubles digestifs et de douleurs persistantes. L’atteinte organique peut se révéler par des maladies spécifiques de l’organe atteint. Enfin, des signes généraux peuvent être présents. On peut citer : l’asthénie, un amaigrissement, des sueurs nocturnes ou bien encore une fièvre persistante (30,31).
La confirmation du diagnostic de lymphome se fait par une biopsie ganglionnaire associée à une étude histologique, cytologique voire cytogénétique permettent de préciser le type de lymphome et le pronostic associé aux résultats.

Pharmacologie des médicaments utilisés dans le traitement des lymphomes

Les cancers et les lymphomes sont traités via l’utilisation de l’association de plusieurs médicaments anticancéreux ou polychimiothérapie. Historiquement, les premiers protocoles de polychimiothérapie ont été utilisés à la fin des années 1960 dans le traitement des leucémies aigues et du lymphome de Hodgkin. Ces protocoles ont permis d’obtenir des taux de rémission élevés de l’ordre de 80% pour le lymphome de Hodgkin. Le postulat d’utilisation de plusieurs médicaments anticancéreux de mécanisme d’action différent repose sur plusieurs arguments. Premièrement, la combinaison de plusieurs médicaments avec des cibles intracellulaires distinctes permet de pallier aux mécanismes de résistance développés par les cellules tumorales. Enfin, chaque classe de médicaments anticancéreux présente un profil d’effets indésirables particuliers que l’on ne risque pas de potentialiser malgré des toxicités générales communes. De ce fait, l’utilisation de l’association de plusieurs agents anticancéreux est devenue quasiment systématique que ce soit dans le traitement des tumeurs solides ou des hémopathies malignes. Depuis le début des années 2000, la prise en charge des lymphomes se fait majoritairement par la combinaison d’anticorps monoclonaux (mAb) à des médicaments cytotoxiques.

Les anticorps monoclonaux

Le début des années 2000 a été marqué par la mise sur le marché des anticorps monoclonaux, véritable révolution thérapeutique dans la prise en charge des lymphomes. Les propriétés pharmacodynamiques des mAb dépendent de leur structure générale qui en fait des médicaments à la frontière entre chimiothérapie et immunothérapie. Ces immunoglobulines présentent une structure en Y composées d’un fragment Fc (pour cristallisable) et de deux fragments Fab (pour antigene binding). Elles ont la capacité à se lier à des déterminants antigéniques qui sont non exclusivement spécifiques des cellules tumorales mais exprimés en plus grande quantité par ces cellules ou qui sont spécifiques du lignage cellulaire dont est issu la tumeur. La figure 1a représente la structure d’un anticorps monoclonal et la figure 1b le type d’anticorps utilisés en thérapeutique en fonction de leur origine avec les sous segments clés permettant de les reconnaitre. Ainsi, l’activité directement liée à la portion FAB des anticorps est multiple et peut correspondre au ciblage :
– de protéines circulantes comme par exemple des facteurs de croissance impliqués dans l’angiogenèse ;
– de récepteurs de cellules tumorales qui sont le plus souvent altérés (récepteurs à activité tyrosine kinase ou impliqués dans d’autres voies de la signalisation de la prolifération tumorale) ;
– de protéines membranaires tumorales diverses ;
– de protéines membranaires de cellules non tumorales ciblant le microenvironnent tumoral ;
– de protéines membranaires responsables de l’immunité anti tumorale (exemple : réactivions de la cytotoxicité des lymphocytes T antitumoraux par antagonisme des récepteurs PD1 et CTLA4 qui ont un effet immunosuppresseur).
Apres reconnaissance préalable des antigènes par le fragment FAB, le fragment Fc est à son tour reconnu par des récepteurs membranaires présents à la surface de cellules immunitaires effectrices responsables de réactions immunitaires cytotoxiques appelées ADCC (antibody dependent cell-mediated cytotoxycity) ou CDC (complément dépendent cytotoxycity).

La phase active de traitement des lymphomes

Présentation

En France, la prise en charge des cancers s’effectue dans le cadre des réseaux régionaux de cancérologie (RRC) couvrant l’ensemble des régions françaises. La mise en place de ces RRC a pour premier objectif de favoriser le lien entre les différents acteurs de soins en cancérologie afin d’optimiser les pratiques de soins (32). Après le diagnostic, un bilan d’extension est réalisé. Il permet de définir le stade du lymphome ainsi que le pronostic associé via l’utilisation d’index validé. Ce bilan, conditionne, la prise en en charge thérapeutique du patient. La décision de la stratégie thérapeutique à adopter est définie lors d’une de séance de réunion de concertations pluridisciplinaires (RCP). Le patient est ensuite informé de la décision thérapeutique lors d’une consultation d’annonce. La figure 2 présente les différentes classifications utilisées pour la détermination du stade des lymphomes et le tableau 4 les index utilisés pour les facteurs pronostics pour les principaux types de lymphome. La détermination du stade des lymphomes est basée sur la classification d’Ann Arbor permettant de définir quatre stades selon l’étendu des lésions tumorales. Pour la leucémie lymphoïde chronique, il est utilisé la classification de Binet permettant de définir trois stades A, B ou C (33).

Les bases de données de l’assurance maladie à des fins de recherche

Présentation du SNIIRAM

Le SNIIRAM a été mis en place en 1999 avec pour objectif principal le suivi des dépenses de l’assurance maladie et l’évaluation des pratiques de soins. Cette base de données anonyme centralise les données de remboursement de soins issus des principaux régimes de l’assurance maladie (régime général, Mutualité Sociale Agricole (MSA), Régime social des Indépendants (RSI), Sections Locales Mutualistes (SLM)). Il couvre ainsi 98.8% de la population française. De ce fait, Le SNIIRAM constitue la plus grande base de données reliée à la Santé d’Europe et une des 5 plus grandes bases de données reliée à la Santé dans le monde.

Données disponibles

Les données individuelles des bénéficiaires sont transmises par chaque régime de sécurité sociale et stockées au niveau national de façon anonyme au sein du datamart de consommation inter régimes (DCIR). Les données disponibles au sein du DCIR s’articulent à partir de 4 sources de données principales dont le contenu est décrit ci-après.
Le référentiel des consommants du Sniiram. Ce référentiel comprend les données socio-démographiques des bénéficiaires avec entre autre la date de naissance, le sexe, le lieu de résidence (commune, département) et la date de décès. Cependant, certaines données indirectement identifiantes ne peuvent être utilisées de façon conjointes et croisées de manière à respecter l’anonymat des patients.
Le référentiel médicaliséOn. retrouve dans ce référentiel les bénéficiaires présentant une affection de longue durée (ALD) de la liste des 30 pathologies ouvrant à une prise en charge à 100% pour les soins et prestations associés à cette ALD. Les pathologies à l’origine de la demande d’exonération sont codées selon la 10eme édition de la classification internationale des maladies (CIM10).
Les tables des prestations remboursées en dehors du secteur hospitalier. Cette partie du DCIR donne l’accès à toutes les prestations remboursées par l’assurance maladie en dehors du secteur hospitalier. On y retrouve les :
– Actes médicaux codé selon la CCAM (classification commune des actes médicaux) avec la date de réalisation de l’acte ;
– Actes de biologie ;
– Codes CIP (Code Identifiant de Présentation) et ATC (Anatomique Thérapeutique Chimique) des médicaments remboursés, la date de délivrance ainsi que les informations sur le prescripteur ;
– Consultations ou visites chez un médecin généraliste ou spécialiste ;
– Prestations de transport ;
– Informations relatives aux pensions d’invalidité, aux accidents de travail et aux maladies professionnelles ;
– Indemnités journalières.
Les tables des prestations de soins en séjours hospitaliers. Les données de prestations de soins remboursés par les établissements hospitaliers publics et privés sont recueillis par l’Agence technique de l’information hospitalière (ATIH) au sein du PMSI (Programme de médicalisation des systèmes d’information) de chaque établissement, et transmises au SNIIRAM. Le PMSI regroupe notamment des données relatives aux pathologies prises en charge lors de l’hospitalisation disponible sous la forme de 3 variables qui sont le diagnostic principal, le diagnostic relié et les diagnostics associés codés selon la CIM10. Cette information est disponible pour chaque patient dans le résumé de sortie standardisé produit après tout séjour hospitalier. Depuis 2009, le diagnostic principal est « le problème de santé qui a motivé l’admission du patient dans l’unité médicale». Le diagnostic relié a «pour rôle en association avec le diagnostic principal de rendre en compte de la prise en charge du patient ». Il permet de préciser le contexte pathologique de cette prise en charge. Les diagnostics associés correspondent à des pathologies ou symptômes coexistant avec le DP (autres affections, complication de la comorbidité principale, séquelles liées à une pathologie guérie…). Les autres variables disponibles sont entre autres l’établissement de prise en charge (identification FINESS), les dates d’hospitalisations, les informations relatives aux médicaments onéreux pris en charge en sus des groupes homogènes de séjour (GHS) et aux médicaments retrocédables. La fiabilité des données issues du PMSI est croissante à partir de 2007 puisque le chainage du Sniiram avec le PMSI ne devient véritablement exhaustif qu’après cette période avec la mise en place effective de la tarification à l’activité (T2A) (67–71).

Modalités d’accès aux données du SNIIRAM

La collecte et la restitution des données ont été organisées de manière à offrir plusieurs interfaces permettant l’accès aux données du SNIIRAM selon des modalités particulières à chaque interface. Ainsi, en fonction des objectifs des travaux de recherche ou d’évaluation, les données du SNIIRAM peuvent être restituées et utilisées selon plusieurs interfaces décrites ci-après.
Les datamarts. Ils permettent l’accès à des données agrégées pour des finalités spécifiques et sont accessibles en ligne sans durée de conservation.
Le DCIR. Il regroupe les données individuelles des bénéficiaires disponibles actuellement pour une durée de 3 ans plus l’année en cours (avec une évolution attendue pour 5 ans plus l’année en cours) avec une historisation de 10 ans pour les données PMSI.
L’Echantillon généraliste des bénéficiaires (EGB)L’EGB. constitue un échantillon permanent au 1/97eme du SNIIRAM représentatif en termes d’âge et de sexe, soit les données d’environ 660 000 bénéficiaires de l’assurance maladie. Il a été créé dans le but de pallier aux deux principales limites du SNIIRAM. D’une part, la durée d’accès limitée aux données dans le temps réduisant l’analyse des études longitudinale et d’autre part l’accès limité aux données des bénéficiaires qui perçoivent des remboursements (absence de donnée pour les non-consommants). L’EGB est accessible en ligne. Les données sont disponibles depuis 2003 pour le régime général avec une implémentation des autres régimes et une fiabilité croissante au cours des années suivantes. L’objectif final étant de fournir un historique des données sur 20 ans. La profondeur de champ de l’EGB permet donc de mener des études longitudinales et de constituer des groupes témoins. En revanche, en raison de la taille de l’échantillon, son utilisation reste assez limitée dans le cadre de pathologie ou d’évènements rares (67,72–74).

Vers des applications croissantes de l’utilisation des données du SNIIRAM

Principales forces

La première force du SNIIRAM est de fournir un échantillon représentatif et exhaustif du parcours de soin des patients dans des conditions de vraie vie (98,8 % de la population française). En effet, la liaison avec le PMSI permet de suivre les hospitalisations d’un patient sur tout le territoire français pendant plusieurs années. De plus, le PMSI étant soumis à des règles de codage, les données sont produites de façon standardisée à l’échelle nationale. Ces informations sont couplées aux données de remboursement produites en ville. Ce qui permet d’avoir un aperçu global des pratiques médicales en conditions réelles de soin. La finalité de la transmission des données qui est le remboursement des prestations effectuées, suppose l’exhaustivité des données dans la grande majorité des cas. Cela permet de pallier à plusieurs biais ou erreurs systématiques que l’on retrouve fréquemment au sein des études observationnelles épidémiologiques. L’exhaustivité des données suppose que l’on écarte les biais de sélection retrouvés sur les cohortes constituées notamment au sein des institutions (cohortes mono ou pluri centriques uniquement hospitalières par exemple). Un biais de sélection est une erreur systématique engendrée par les méthodes utilisées pour choisir les participants de l’étude. Ils peuvent aboutir à un défaut de représentativité de la population source (ex : cohorte hospitalière de lymphomes) et donc à des résultats difficilement transposable à la population cible (ex : lymphomes à l’échelle nationale). Ces biais de sélections peuvent survenir lors de la constitution de l’échantillon représentatif de la population cible (lieu, modalités de recrutement…). Ils peuvent également survenir au cours de l’étude par attrition. Le biais d’attrition correspond à la perte de patients au cours de l’étude qui ne se fait pas forcément au hasard mais selon des caractéristiques propres aux patients. L’identification des bénéficiaires dans le SNIIRAM par un identifiant unique : le numéro d’inscription au répertoire (NIR) permet de suivre le parcours d’un patient sur tout le territoire français pendant plusieurs années sans aucune possibilité de perdu de vue. La deuxième grande force des données du SNIIRAM est sa grande couverture en termes d’effectifs. En effet, la grande taille de la population couverte permet d’apporter de la puissance aux analyses statistiques menées ce qui permet d’augmenter la probabilité de mettre en évidence des différences statistiques lorsqu’elles existent. De plus, l’utilisation du SNIIRAM présente de ce fait un grand intérêt pour l’étude des pathologies ou d’évènements rares. Dans ce contexte, certaines initiatives ont été mises en place pour produire des données à l’échelle nationale sur des pathologies rares comme la thrombopénie immunologique (TI) à partir du SNIIRAM. Ainsi, l’étude FAITH permet un suivi de cohorte de l’ensemble des cas incidents de TI chez l’adulte en France à partir du SNIIRAM avec plusieurs objectifs dont notamment la production de données épidémiologiques sur cette pathologie, sur ses traitements et les complications associées(75–77). Enfin, les données du SNIIRAM nous permettent de pouvoir constituer des groupes témoins consommateurs de soins ou non de façon facilitée par rapport aux possibilités des études cliniques classiques.

Principales limites et stratégies d’utilisation des données du SNIIRAM associées

La nature administrative du SNIIRAM et la structure complexe des données qui en découlent sont associées à des biais ainsi qu’à de multiples difficultés techniques qu’il convient de maitriser par une connaissance fine de la constitution de ces bases et la mise en place d’outils méthodologiques permettant une exploitation fiable, améliorée et facilitée des données brutes.
Identification des cas ou des évènements. Le premier biais qu’il convient de minimiser est le biais de classement (ou d’informations) dans l’identification des pathologies ou évènements d’intérêt. Un biais de classement est une erreur induite dans la mesure d’un évènement donné aboutissant à classer de façon incorrecte les participants de l’étude en « malade/non malade » ou « exposés/non exposés ». La première difficulté est associée à la structure brute des données ne permettant pas une identification directe des pathologies ou évènements. Ainsi, l’identification des pathologies d’intérêt peut se faire à partir des différentes sources de données présentent dans le SNIIRAM : données PMSI, ALD, actes médicaux ou prise en charge médicamenteuse spécifiques. De ce fait, il est nécessaire de développer des algorithmes d’identification basés sur une réflexion scientifique préalable adaptée à chaque pathologie ou évènement et de les valider au maximum en les confrontant à des données cliniques. En effet, on peut supposer que la fiabilité d’identification peut varier d’une source à l’autre mais également d’une pathologie à l’autre à cause de modalités de prise en charge plus ou moins spécifiques. Dans ce cadre, le réseau REDSIAM a été fondé en 2014 avec pour objectif de développer et de diffuser des algorithmes destinés à repérer des cas de pathologies dans le SNIIRAM (78). Cependant, la problématique de la validation des performances de détection de ces algorithmes doit se poser au maximum pour la validité des résultats produits à partir du SNIIRAM. En effet, une autre source de variabilité mal connue est l’hétérogénéité des pratiques de codage d’un établissement ou d’une personne à l’autre liée à une mauvaise compréhension ou interprétation des règles de codage ainsi que le pourcentage d’erreur associés au codage. De plus, l’identification de la fraction et des caractéristiques des patients non-identifiés ou mal identifiés par le SNIIRAM est de première importance car cela conditionne leur influence sur les résultats en fonction de l’objectif de l’étude. Ainsi, connaitre les caractéristiques des patients non identifiés constitue un apport majeur dans l’interprétation ou la correction éventuelle des résultats.

Le système national des données de santé (SNDS)

Les données du SNIIRAM sont de plus en plus utilisées que ce soit à des fins de recherche, de surveillance ou d’évaluation. De ce fait, le SNIIRAM est à l’origine de nombreuses publications que l’on peut regrouper en plusieurs thématiques : modalités d’utilisation et méthodologie, études medico-economiques, études épidémiologiques, études pharmacoépidemiologiques et études sur les parcours et l’offre de soins. On peut imaginer que cette utilisation va croitre grâce aux dispositions prévues par la loi de modernisation de notre système de santé de janvier 2016. En effet, cette loi prévoit la création du système national des données de santé (SNDS) avec des modalités d’accès aux données facilitées. Le SNDS permettra le regroupement des données du SNIIRAM avec 3 autres grandes bases jusqu’alors indépendantes :
– La base du CépiDC de l’Inserm permettra d’avoir accès aux causes de décès
– Le système d’information commun des Maisons départementales des personnes handicapées (MDPH) de la caisse nationale de solidarité de l’autonomie fournira des données sur les personnes en situation de handicap
– Les données issues des organismes complémentaires de l’Assurance maladie.
Au vu des arguments détaillés ci-dessus, cette utilisation croissante doit aller de pair avec la validation d’outils méthodologiques que ce soit pour l’identification des pathologies ou des évènements mais également dans la mesure de l’exposition médicamenteuse (72).

Travaux de Thèse

Le rationnel des travaux de thèse s’articule autour de 3 grands axes :
L’Axe 1 a pour objectif la validation de l’utilisation des bases de données medico-administratives pour l’identification des cas incidents de Lymphome. Ce travail méthodologique a abouti à la publication n°1 publiée dans la revue Medicine Baltimore® présentée ci-après. Cette collaboration avec les registres des cancers du Tarn a permis de mener une autre étude de validation sur l’identification des cas incidents de myélome multiple présentée en annexe 1 de ce manuscrit et également publiée dans la revue Medicine Baltimore®. Enfin, une étude medico-economiques sur le lymphome a également été menée à partir de cet algorithme sur les données EGB soumise dans la revue Pharmacoeconomics et presentée en annexe 2.
L’Axe 2 a pour objectif la description de l’exposition médicamenteuse associée au décours de la phase active de traitement d’un Lymphome avec un focus sur deux classes thérapeutiques particulièrement à risque de mésusage : les psychotropes et les inhibiteurs de la pompe à protons. La publication n°2 a été publiée en juillet 2016 dans la revue supportive care in cancer. La publication n°3 est en cours de soumission dans la revue fundamental an clinical pharmacology. L’Axe 3 a pour objectif d’évaluer le devenir des consommations médicamenteuses dans la phase de l’après-cancer. Ce travail a abouti à la rédaction de la publication n°4 pour soumission ultérieure dans la revue Journal of cancer survivorship. Cet axe de recherche a également aboutit à un article publié dans la revue Thérapie présenté en annexe 3 de cette Thèse.

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Table des matières

Introduction
A. Rationnel
Les lymphomes
1. Définitions
2. Epidémiologie des Lymphomes
3. Facteurs étiologiques, présentation clinique et diagnostic
4. Pharmacologie des médicaments utilisés dans le traitement des lymphomes
5. La phase active de traitement des lymphomes
6. L’essor des thérapies dites « ciblées »
Les bases de données de l’assurance maladie à des fins de recherche
1. Présentation du SNIIRAM
2. Vers des applications croissantes de l’utilisation des données du SNIIRAM
B. Travaux de Thèse
Axe 1. Validation de l’utilisation des bases de données medico-administratives pour l’identification des cas incidents de Lymphome
Publication n°1
Axe 2. Etude de l’exposition médicamenteuse associée au décours de la phase active de traitement d’un Lymphome
1. Rationnel
2. Objectifs
3. Matériel et méthode
4. Résultats
Publication n°2
Publication n°3
Axe 3. Devenir des consommations médicamenteuses dans la phase de l’après-cancer
Publication n°4
C. Conclusion générale
Travaux complémentaires et valorisation des travaux de thèse
Références
Annexes

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