Une Approche Radicalaire à l’Alkylation des Cétones

Les radicaux libres sont de drôles d’espèces. Tantôt abhorrés, tantôt adorés, ils ne laissent que peu de chimistes indifférents. Longtemps, ils ont eu la mauvaise réputation d’être incontrôlables et de réagir avec tout ce qui les entoure. Délaissés par les chimistes organiciens, ils ont néanmoins très vite connu la gloire parmi les polyméristes.

La chimie radicalaire est un outil bien différent de la chimie ionique où le « moins attaque le plus » et où les signes identiques se repoussent. Les électrons n’aimant pas être célibataires, les radicaux sont des espèces généralement très réactives. En outre, deux radicaux vont pouvoir se recombiner, contrairement à deux anions. Un contrôle fin des cinétiques et une connaissance accrue des phénomènes radicalaires deviennent donc nécessaires pour mieux appréhender ces phénomènes.

C’est surtout avec la chimie de l’étain que les radicaux ont ensuite peu à peu pénétré le monde de la synthèse des petites molécules. La réaction de Barton-McCombie, pour ne citer qu’elle, est un exemple de la puissance de la chimie radicalaire, et contrecarre l’argument que les radicaux ne peuvent être sélectifs. Pourtant, l’hégémonie de l’étain, considéré aujourd’hui comme toxique, a petit à petit freiné le développement de cette chimie. Depuis peu, on assiste pourtant à un renouveau des processus radicalaires en chimie organique, avec de nouveaux systèmes robustes, prédictibles et qui n’emploient pas d’étain. Les radicaux redeviennent peu à peu des intermédiaires intéressants aux yeux des chimistes. Les travaux décrits dans cette thèse s’inscrivent dans ce mouvement. Au cours de ces vingt dernières années, la chimie radicalaire par transfert de xanthate a été intensivement développée dans notre laboratoire. Elle est maintenant considérée comme une méthode simple, douce et robuste pour la formation de liaison C−C. Il reste néanmoins de nombreuses applications à découvrir.

Xanthates et Radicaux − Généralités

La diversité en chimie organique est obtenue grâce à des assemblages différents de groupes fonctionnels variés. Pour créer cette diversité, les chimistes organiciens disposent d’une palette importante de réactions chimiques, cependant toutes les structures ne sont pas encore accessibles de nos jours. C’est donc le rôle de la méthodologie d’apporter des solutions innovantes et robustes pour agrandir le champ des possibles, et permettre la synthèse de nouvelles molécules qui trouveront leur application en chimie médicinale, en cosmétique, en agrochimie ou dans les matériaux.

Les cétones en chimie organique

Parmi toutes les fonctions chimiques connues, les cétones, de formule générale R 1COR2 , R1 et R2 étant des groupements alkyles, aryles, alkenyles ou alkynyles, jouent un rôle central en chimie organique. En effet, non seulement elles se retrouvent dans un grand nombre de produits naturels mais surtout elles sont au cœur de nombreuses synthèses car les réactions qui leur sont liées permettent de créer relativement facilement des liaisons C﹣C. Les composés carbonylés sont souvent responsables en partie des odeurs, des arômes et des goûts. Dans cette famille, on retrouve comme composés naturels la carvone (I.1a et I.b) responsable de l’arôme du cumin ou de la menthe suivant l’énantiomère, la civettone (I.2), macrocycle employé en parfumerie ou la cortisone (I.3), utilisée comme anti-inflammatoire .

La cétone la plus simple, la propanone (I.4), plus couramment appelée acétone, largement utilisée aujourd’hui comme solvant pour les réactions organiques, les colles ou les peintures, mais aussi comme réactif en chimie organique comme dans la synthèse du méthacrylate de méthyle et du Bisphénol A. On le retrouve également à l’état naturel en petites quantités dans l’urine et le sang. Industriellement, elle est produite de différentes manières, essentiellement par le procédé de Hock (ou procédé au cumène) à partir de benzène, de propène et d’oxygène  ou par déshydrogénation catalytique du propan-2-ol. Sa production mondiale atteint près de 6 millions de tonnes par an.

Les cétones sont d’excellents substrats pour les réactions chimiques et les synthèses grâce à leur structure particulière. Leur réactivité en tant qu’électrophiles sur le carbone résulte de la polarisation importante de la liaison C=O et du développement plus important de l’orbitale basse vacante 𝝅* sur le carbone.

D’autre part, les cétones énolisables, c’est-à-dire qui présentent au moins un hydrogène en position α du carbonyle, ont un pKa relativement faible, entre 10 et 30 suivant les substituants. Par exemple le pKa de l’acétone est de 26,5 dans le DMSO. Sous leur forme déprotonée, appelée énolate, elles sont de bons nucléophiles, ambidents car elles peuvent réagir par l’oxygène ou par le carbone α suivant les conditions de réaction .

Cette dualité peut parfois poser des problèmes de régiosélectivité lors de la réaction d’alkylation et des stratégies de contrôle doivent être mises en œuvre. Il s’agit en effet de discriminer entre les réactions de O‐ et de C‐alkylation, mais aussi de contrôler la régiosélectivité de la formation de l’énolate d’un côté ou de l’autre de la cétone, par exemple par l’utilisation de bases fortes encombrées comme le diisopropylamidure de lithium (LDA) à basse température. Ces conditions dures favorisent la formation de l’énolate cinétique, le moins encombré, tandis qu’une base plus faible comme la triéthylamine permet de favoriser l’énolate thermodynamique.

L’alkylation des cétones, réaction d’apparence simple que l’on apprend dans les premières années universitaires, peut alors devenir un cauchemar à la paillasse . En effet, les problèmes de régiosélectivité, de polyalkylation, d’autocondensation et de tolérance des groupes fonctionnels doivent être résolus.

En outre, la substitution d’un halogénure implique l’attaque nucléophile sur un carbone tétraédrique d’où une grande sensibilité à la gêne stérique et une diminution de l’efficacité de la réaction pour les substrats secondaires ou tertiaires. L’addition de Michael sur les énones, quant à elle, diminue l’importance de la gêne stérique car le nucléophile approche un carbone trigonal plan avec un angle d’environ 105° qui maximise le recouvrement orbitalaire  et appelé angle de Bürgi-Dunitz. Cependant, l’oléfine nécessite d’être activée par un groupement électro-attracteur pour que cette réaction s’effectue.

Le cœur de cette thèse s’est attaché à résoudre certains problèmes liés à l’alkylation formelle de cétones. Il est en effet difficile d’alkyler directement l’acétone ou certains de ses dérivés de manière efficace et sélective. Nous proposons ici de nous appuyer sur la chimie radicalaire des xanthates qui utilise des conditions de réaction neutres et relativement douces pour surmonter ces différents problèmes.

Les radicaux libres en chimie organique

Traditionnellement, la découverte des radicaux libres tels que nous les connaissons aujourd’hui est attribuée à Gomberg à la fin du XIXème siècle avec la description du radical triphénylméthyle. Cependant, la notion de radical existe depuis bien plus longtemps. Déjà mentionné en alchimie, le radical s’est dirigé peu à peu vers sa définition actuelle grâce à des grands scientifiques tels que Lavoisier ou Gay-Lussac.

Un radical, qu’est-ce que c’est ?

Bien loin de sa définition en alchimie, le radical ou radical libre désigne de nos jours une espèce possédant au moins un électron non apparié. Cette espèce est dite paramagnétique, c’est-à-dire que sous l’influence d’un champ magnétique extérieur, elle s’aligne par rapport au champ appliqué. Les diagrammes d’orbitales moléculaires permettent d’identifier ces espèces radicalaires, le remplissage étant donné par le principe de Pauli et la règle de Hund pour les orbitales moléculaires dégénérées.

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Table des matières

Introduction
Chapitre I Xanthates et Radicaux Généralités
1 Les cétones en chimie organique
2 Les radicaux libres en chimie organique
2.1 Un radical, qu’est-ce que c’est ?
2.2 Structure des radicaux carbonés
2.3 Stabilité des radicaux
2.4 Réactivité et polarité des radicaux
3 Les réactions radicalaires
3.1 Préhistoire de la réaction radicalaire
3.2 Le mécanisme radicalaire en chaîne
3.3 Les cinétiques en chimie radicalaire
3.4 La chimie des hydrures d’étain : un cas d’école
4 La chimie radicalaire par transfert de xanthate
4.1 Le hasard fait bien les choses
4.2 Mécanisme dégénéré et considérations générales
4.3 La synthèse des xanthates
4.4 Les réactions radicalaires des xanthates
5 Une réaction radicalaire, mais après ?
5.1 Des transformations radicalaires
5.2 Du xanthate au thiol
Chapitre II Les Xanthates et les Cétones
1 L’alkylation : une transformation pas si triviale
1.1 Une méthode traditionnelle : les énolates de lithium
1.2 L’utilisation des éthers d’énols silylés
1.3 La synthèse acétoacétique
1.4 Des dérivés azotés
1.5 De nouveaux agents alkylants
2 Les Xanthates Acylés
3 Xanthates et alkylation formelle
3.1 Alkylation formelle de l’acétone
3.2 Xanthate dérivé de l’-chloroacétone
3.3 Xanthates et HWE au service de la diversité structurelle
3.4 L’alkylation formelle de la cyclobutanone
3.5 Utilisation des adduits obtenus
Chapitre III Alkylation de Cétones Non Symétriques
1 Synthèse de cétones non symétriques par voie ionique
1.1 Enolates et régiosélectivité
1.2 Dialkylation non symétrique des dithianes
2 La dialkylation formelle de cétones à l’aide des xanthates – Précédents
3 Principe général
4 Synthèse de dixanthates
4.1 Synthèses des xanthates III.17a et III.17b dérivés d’alkyles cétones
4.2 Xanthate III.17c dérivé d’α-aminocétone
4.3 Xanthate III.17d dérivé de l’acide lévulinique
4.4 Xanthate III.17e dérivé de β˗cétoester
5 Les additions radicalaires
5.1 Etudes préliminaires
5.2 Diversité des composés synthétisés
5.3 Etudes complémentaires
6 Transformations des produits obtenus
6.1 Synthèse d’un pyrrole
6.2 Synthèse d’un alcyne interne
7 Vers la cyclisation
7.1 Additions sur le β-pinène
7.2 D’autres essais d’allylation radicalaire
Conclusion

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