Soutenance mémoire
PATHOGENIE DE LA NF1
La NF1 se caractérise par une double appartenance : aux phacomatoses, d’ une part, en tant que dysplasie néoplasiante et, d’autre part, au groupe de neurocristopathies avec une anomalie de développement des dérivés de la crête neurale par atteintes des cellules dérivées du neuro-ectoderme [13, 15, 30]. L’atteinte des autres feuillets embryonnaires (endoblaste et mésoblaste) se fait par induction réciproque, ce qui explique la diversité des organes atteints au cours de la NF1 [28]. Cette affection mendélienne se transmet suivant un mode autosomique dominant, le risque de transmission d’un sujet atteint à sa descendance est de 50 %. Cependant, 30 à 50 % des patients atteints de NF1 présentent des néomutations : on parle d’un cas sporadique, c’est-à-dire les deux parents sont indemnes [27, 43, 59]. Les informations s’y rapportant seront mentionnées sur un arbre généalogique résumant l’enquête génétique familiale (Figure 1). Le locus du gène de NF1 est identifié en 1990 chez l’homme par une stratégie de clonage positionnel. Il est localisé au niveau de la région péricentromérique du bras long du chromosome 17 :17q11.2 [43, 44, 59]. Le gène NF1 est de très grande taille, s’étendant sur environ 350 kilobases d’ADN génomique, ce qui favorise les mutations (environ 200 mutations) [44]. Il est formé de 60 exons séparés par des introns [44, 57, 59]. Ce gène code pour une protéine, nommée la neurofibromine, qui est une protéine intracytoplasmique de 2818 acides aminés. Elle intervient dans le contrôle de la différenciation cellulaire et la régulation des oncogènes cellulaires en inhibant la voie d’activation de la P21 ras [9, 43]. Cette neurofibromine est présente dans de nombreux endroits de l’organisme, mais principalement dans les neurones, les cellules de Schwann et les oligodendrocytes [9]. Son expression phénotypique est variable même au sein d’une famille [43]. Par ailleurs, il est possible que d’autres gènes interviennent dans la variabilité d’expression de la maladie, en modifiant l’action du gène NF1 [60, 61]. A l’heure actuelle, aucun de ces gènes dits « modificateurs » n’a encore été identifié.
Gliome des voies optiques (GVO)
C’est la tumeur intracérébrale la plus fréquente au cours de la NF1. Son incidence est de 15 % à 25 % [43, 44]. Il touche un ou les deux nerfs optiques et tend à infiltrer le chiasma optique et peut s’étendre le long des voies optiques jusqu’aux corps genouillés latéraux. Il est habituellement de bas grade, plutôt de type pilocytique [25, 57]. Dans la majorité des cas, les GVO sont asymptomatiques et peuvent rester muets, voire régresser dans certains cas [10, 59]. Il est rarement agressif (moins de 5 % des cas). Il s’exprime cliniquement chez le jeune enfant, vers l’âge de 5 ans en moyenne [59]. Environ 50 % des patients présentent une symptomatologie ophtalmologique : il s’agit le plus souvent d’un ptosis, puis d’une baisse de l’acuité visuelle uni- ou bilatérale, plus rarement d’une exophtalmie [43]. Par ailleurs, les gliomes localisés sur le chiasma optique peuvent se révéler par des manifestations endocriniennes à type de puberté précoce. Sur le plan neurologique, des signes d’hypertension intracrânienne et une aggravation des troubles du comportement sont possibles. L’IRM est le meilleur examen pour faire le diagnostic des GVO [25]. Les potentiels évoqués visuels ont peu d’intérêt. Toutefois, la réalisation systématique d’une IRM cérébrale est exceptionnellement nécessaire dans un but diagnostique. Cette attitude est toutefois controversée avant l’âge de six ans, en raison de la difficulté de l’examen ophtalmologique clinique à cet âge. L’IRM est alors recommandée pour dépister les GVO avant qu’ils ne deviennent cliniquement évidents [43].
Les complications osseuses
La cyphoscoliose existe chez plus de 10 % à 30 % des patients [48] et atteint de manière sélective la colonne cervicale et dorsale haute. Elle peut être d’origine dysplasique, liée à la présence d’un nf ou idiopathique. Il s’agit, le plus souvent; d’atteintes discrètes, peu évolutives, non spécifiques, sans dystrophie osseuse, associée et contrôlables par des méthodes de rééducation fonctionnelle ou de contention. Rarement (< 5 % des cas) on peut avoir des scolioses majeures avec un retentissement cardio-respiratoire et neurologiques [61]. Ces manifestations apparaissent surtout dans la petite enfance [43, 44]. Les pseudarthroses touchent 1 à 3 % des sujets atteints de la NF1 [43, 44]. Elles sont représentées essentiellement par la pseudarthrose congénitale du tibia ; les autres localisations (radius, fibula, ulna et fémur) étant exceptionnelles. Le diagnostic est fait, dès la première année de vie, devant une courbure du tibia à convexité antérieure et latérale. Le diagnostic est d’autant plus facile que l’atteinte est généralement unilatérale. La fracture survient de façon insidieuse dans les deux premières années de vie, sans réelle douleur. L’enfant peut continuer à marcher avec son orthèse [48]. On peut également retrouver d’autres complications osseuses chez un nombre significatif de patients atteints de NF1, telles que la macrocéphalie (25 %), la petite taille et les anomalies thoraciques.
Examen anatomo-pathologique
La confirmation de diagnostic est apportée par l’examen anatomopathologique qui va mettre en évidence :
– Macroscopiquement : Il s’agit d’une tumeur blanchâtre volumineuse volontiers supérieure à 5 cm, mal limitée ou au contraire présentant une pseudo-capsule fibreuse épaisse, faussement rassurante, notamment dans les formes de topographie superficielle. Le rameau nerveux d’origine n’est observé que dans un tiers des cas ; les remaniements nécrotico-hémorragiques sont évocateurs de malignité, une érosion osseuse au contact de la tumeur est possible. Néanmoins, elle s’observe aussi dans les schwannomes cellulaires et les volumineux nf plexiformes [6].
– Histologiquement : Il existe une prolifération dense de cellules fusiformes (cytoplasme abondant, noyaux chromatiques, effilés et allongés), agencées en faisceaux lâches probablement dérivées des cellules de Schwann. Les fibres de collagène sont rares. Il existe un arrangement grossier de fibrilles de réticuline, en rangs parallèles entre les cellules fusiformes. Les signes de malignité sont représentés par des zones de cellules pléomorphes, géantes, mono- ou polynucléaires, un excès de mitoses, une invasion des tissus environnants, une nécrose et une invasion vasculaire [17] (Figures 6 et 7) . Rarement, on retrouve des reliquats de la tumeur bénigne ayant donné naissance à la prolifération [23]. La tumeur maligne de type « Triton » est une variante rare de TMGNP avec des cellules rhabdomyosarcomateuses et une différenciation mésenchymateuse très fréquente chez les patients atteints de NF1.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : REVUE DE LA LITTERATURE
I. HISTORIQUE DE LA NF1
II. PATHOGENIE DE LA NF1
III. PRESENTATION CLINIQUE, RADIOLOGIQUE ET HISTOLOGIQUE DE LA NF1
III.1. Signes cardinaux de la NF1
III.1.1. Tâches pigmentaires
III.1.1.1. Tâches café au lait ou tâches hépatiques
III.1.1.2. Lentigines ou « éphélides »
III.1.2.Tumeurs cutanées et sous-cutanées ou nf
III.1.2.1. Les nf cutanés
III.1.2.2. Les nf sous-cutanés ou nf nodulaires périphériques
III.1.2.3. Les nf plexiformes diffus
III.1.2.4. Les nf plexiformes nodulaires
III.1.3. Gliome des voies optiques
III.1.4. Nodules de lisch
III.1.5. Manifestation osseuse spécifique
III.1.5.1. Dysplasies des os longs
III.1.5.2. Dysplasies des ailes sphénoïdes
III.1.5.3. Dysplasies des vertèbres
III.2. Complications de la NF1
III.2.1. Les complications neuropsychiques
III.2.2. Les complications osseuses
III.2.3. Les complications endocriniennes et viscérales
III.2.3.1. Les complications viscérales
III.2.3.2. Les complications endocriniennes
III.2.4. Les autres complications
IV. LES TUMEURS MALIGNES DES GAINES NERVEUSES PERIPHERIQUES (TMGNP) AU COURS DE LA NF1
IV.1. Définition et nosologie
IV.2. Epidémiologie
IV.3. Rappel histologique du nerf périphérique
IV.4. Pathogénie
IV.5. Aspect clinique
IV.6. Examens complémentaires
IV.6.1. Examen anatomo-pathologique
IV.6.2. Electromyographie
IV.6.3. Radiographies standard
IV.6.4. Echographie
IV.6.5. Tomodensitométrie
IV.6.6. Imagerie par résonance magnétique
IV.6.7. Artériographie
IV.6.8. Fluorodéoxyglucose positon émission tomography
IV.7. Facteurs de risque
IV.8. Evolution et pronostic
IV.8.1. L’évolution
IV.8.2. Le pronostic
IV.9. Diagnostic
IV.9.1. Diagnostic positif
IV.9.1.1. Arguments cliniques
IV.9.1.1.1. Circonstances de découverte
IV.9.1.1.2. Examen physique
IV.9.1.2. Arguments para-cliniques
IV.9.2. Diagnostic différentiel
IV.9.3. Diagnostic étiologique
IV.9.3.1. Facteurs génétiques
IV.9.3.2. Facteurs environnementaux
IV.10. Traitement
IV.10.1. Buts
IV.10.2. Moyens
IV.10.2.1. La chirurgie
IV.10.2.1.1. La voie d’abord
IV.10.2.1.2. Les types d’exérèses chirurgicales
IV.10.2.2. Radiothérapie
IV.10.2.2.1 Radiothérapie externe préopératoire
IV.10.2.2.2 Radiothérapie externe postopératoire
IV.10.2.2.3 Curiethérapie
IV.10.2.3. Chimiothérapie
IV.10.2.3.1. Chimiothérapie néo-adjuvante systémique
IV.10.2.3.2. Chimiothérapie adjuvante
IV.10.2.4. Perfusion de membre isolé
IV.10.3. Indications
IV.10.4. Surveillance post-opératoire
IV.10.5. Résultats
IV.10.5.1. La morbidité
IV.10.5.2. La mortalité
IV.10.5.3. La survie à 5 ans
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
I. OBJECTIF DE L’ETUDE
II. PATIENTS ET METHODES
II.1. Type d’étude
II.2. Cadre d’étude
II.3. Critères d’inclusion
II.4. Critères de non inclusion
II.5. Méthodologie
OBSERVATIONS
DISCUSSION
CONCLUSION
REFERENCES
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