Traitement hormonal substitutif de la ménopause

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Le compte rendu histologique

Le résultat d’anatomopathologie permet de préciser les éléments suivants : le type histologique, le grade histopronostique de Scarff Bloom Richardson (SBR) modifié par Elston et Ellis, la présence éventuelle d’emboles vasculaires, l’étude immunohistochimique (l’évaluation des récepteurs hormonaux et l’évaluation du statut C-erbB-2).

Bilan d’extension

Au terme du diagnostic un bilan s’impose pour apprécier l’extension de la maladie et déterminer une stratégie thérapeutique.
Le bilan d’extension qui comprendra un examen clinique minutieux, ainsi que des examens para cliniques pour évaluer l’extension de la maladie.

Extension clinique

L’examen clinique : comportera l’examen des aires ganglionnaires, examen pleuro pulmonaire à la recherche de signes d’appel pulmonaires, examen abdominal ; cardiovasculaire, ostéo articulaire pour déceler une douleur osseuse.

Extension à la paraclinique

Le bilan d’extension d’imagerie recherchera la présence de localisations secondaires osseuses ou ; viscérales. Les moyens « classiques » recommandés sont : la radiographie du thorax, échographie abdominale, scanner thoraco-abdomino-pelvienne, scintigraphie osseuse.
Le TEP-scan n’est pas recommandé en routine dans le cadre d’un bilan d’extension conventionnelle [20-145].

La classification clinique TNM

Classification TNM des cancers du sein [47].

(T) Tumeur primitive

TX Non déterminé
T0 Pas de signe de tumeur primitive
Tis Carcinome in situ : carcinome intra-canalaire, ou carcinome lobulaire in situ, ou maladie de
Paget du mamelon sans tumeur décelable
Note : une maladie de Paget avec tumeur décelable est à classer en fonction de la taille de la tumeur.
T1 Tumeur ≤ 2 cm dans sa plus grande dimension
– T1mic micro-invasion ≤ 0,1 cm
– T1a > 0,1 et ≤ 0,5 cm
– T1b > 0,5 et ≤ 1 cm
– T1c > 1 cm et ≤ 2 cm
T2 Tumeur > 2 cm et ≤ 5 cm dans sa plus grande dimension
T3 Tumeur > 5 cm dans sa plus grande dimension
T4 Tumeur de toute taille avec extension directe à la paroi thoracique ou à la peau
Note : la paroi thoracique comprend les côtes, les muscles intercostaux et grands dentelés, mais ne comprend pas le muscle pectoral
T4a Extension à la paroi thoracique
T4b Extension à la peau
T4c A la fois 4a et 4b
T4d Cancer inflammatoire

(N) Adénopathies.

NX Appréciation impossible de l’atteinte ganglionnaire (du fait, par exemple, d’une exérèse antérieure).
N0 Absence de signe d’envahissement ganglionnaire régional
N1 Ganglions axillaires homolatéraux mobiles.
N2 Adénopathies axillaires homolatérales fixées entre elles ou à une autre structure anatomique ou adénopathies mammaires internes homolatérales cliniquement apparentes.
N2a Adénopathies axillaires homolatérales fixées entres elles ou à une autre structure.
N2b Adénopathies mammaires internes homolatérales cliniquement apparentes en l’absence d’adénopathie axillaire cliniquement évidente.
N3a Adénopathies sous claviculaires associées à des adénopathies axillaires homolatérales.
N3b Adénopathies mammaires internes associées à des adénopathies axillaires homolatérales
N3c Adénopathies sus claviculaires homolatérales.

TRAITEMENT CONSERVATEUR DU CANCER DU SEIN

Historique du traitement conservateur

Le concept de traitement conservateur [106].
Le traitement conservateur du cancer du sein a été proposé initialement dans les années 1960–1970 en Europe. Longtemps a prévalu le concept de Halstedt, qui considérait le cancer du sein comme une maladie locorégionale nécessitant une chirurgie d’exérèse large. A la suite des travaux de Baclesse sur la radiosensibilité des cancers du sein et les résultats encourageants des premières séries de chirurgie conservatrice, s’est développé le concept de traitement conservateur.
Il associe une exérèse de la tumeur, le traitement des adénopathies axillaires et une irradiation du sein conservé [46].
Ce traitement conservateur est actuellement le traitement de référence des cancers du sein T1 et T2 de petite taille, non inflammatoires.
L’équivalence, en termes de survie, entre le traitement conservateur et la mastectomie est formellement démontrée pour les tumeurs jusqu’à 4 cm à 5 cm. Deux études randomisées avec 20 ans de recul l’ont récemment confirmé [69,121].
Dans les années 1980, la taille moyenne des tumeurs lors du diagnostic a diminué de façon continue avec le programme de dépistage en Europe, ce qui s’est traduit par une augmentation de stades précoces. Cette augmentation du nombre de stades précoces a permis d’augmenter le nombre de traitements conservateurs. Certaines équipes, ont proposé de réaliser un traitement préopératoire afin de réduire le volume tumoral, pour pouvoir ensuite faire bénéficier la patiente d’un traitement conservateur.
Les données à long terme issues de trois essais majeurs : NSABP-B06 (suivi à 12 ans), NCI (suivi à 10 ans) et EORTC108 (suivi à 10 ans), démontraient que le traitement conservateur est une option aussi efficace que la mastectomie radicale chez les patientes ayant des tumeurs infiltrantes mesurant jusqu’à 5 cm.
Le problème principal reste le compromis entre une exérèse large avec des marges saines et un résultat esthétique satisfaisant.
Principes généraux [91].
L’exérèse glandulaire, par une incision cutanée directe ou indirecte avec exérèse glandulaire au large de la tumeur palpable ou de l’image radiologique anormale allant du plan sous-cutané jusqu’au plan pectoral. Cette exérèse est suivie d’un remodelage glandulaire effectué après décollement de la glande mammaire du grand pectoral et du plan superficiel cutané, avec réalisation de deux lambeaux glandulaires permettant un rapprochement des berges.
La chirurgie oncoplastique a permis d’étendre les indications du traitement conservateur ; elle consiste à améliorer le résultat esthétique du traitement conservateur du cancer du sein tout en permettant une exérèse carcinologiquement satisfaisante. La chirurgie oncoplastique s’adresse aux tumeurs rétro-aréolaires et aux tumeurs de plus de 3 cm, dont l’exérèse simple risquerait de donner un résultat cosmétique insuffisant [9].
Le traitement conservateur doit obéir à certaines règles qui sont :
– une exérèse au large (> 1 cm macroscopique) en cas de tumeur palpable allant de la sous-peau jusqu’au plan pectoral, et dans certains cas une exérèse cutanéoglandulaire monobloc jusqu’au plan pectoral ;
– une exérèse histologique complète (pas de cellules tumorales au contact des berges, dans les limites de la localisation de la tumeur au sein de la glande) ;
– une radiothérapie postopératoire ;
– un résultat esthétique satisfaisant pour la patiente.

Les buts

Les buts du traitement sont :
– Garantir une guérison ou permettre le contrôle de la tumeur ;
– Assurer le contrôle locorégional afin d’éviter la rechute ;
– Traiter une éventuelle dissémination à distance ;
– Assurer une bonne qualité de vie des malades.

Les moyens et méthodes

Le choix des thérapeutiques dépend du type de cancer, en particulier au niveau moléculaire, de ses caractéristiques, de son degré d’invasion ou de métastases, et de l’état général de la patiente [36]. On distingue les traitements locorégionaux (chirurgie et radiothérapie), les traitements systémiques (chimiothérapie, thérapie ciblée), et les soins de support (soins palliatifs)
Deux techniques chirurgicales sont envisageables pour le traitement du cancer du sein : la tumorectomie (traitement conservateur) et la mastectomie (traitement radical qui ne sera pas abordé dans notre travail), qui sont systématiquement associées ou non au curage axillaire homolatéral, à une reconstruction immédiate ou différée et ou à l’oncoplastie mammaire.

La chirurgie conservatrice classique

 Préparation de la patiente
Les informations et explications sont clairement données à la patiente :
– sur le type de cicatrice : autour de l’aréole, verticale, oblique, axillaire, unique ou multiple ;
– sur la mise en place de drain au niveau du sein et de l’aisselle ;
– sur le geste controlatéral synchrone ou différé ;
– nécessité dans certains cas de traitement chirurgical différé avec possibilités de mastectomie si l’examen histologique définitif retrouve des lésions au contact des berges chirurgicales [53].
 L’instrumentation
Une boîte standard sera utilisée ; on pourra y ajouter quelques instruments utiles :
– des écarteurs de Farabeuf court et profond, et écarteur de Hartman ;
– des crochets, uniques ou doubles ;
– une pince de Museux délicate et une pince en coeur ;
– des ciseaux de Maillot mousses et des ciseaux à peau ;
– des pinces de Kocher, Christophe, Bengoléa ;
– des pinces d’Adson à griffes, des pinces à disséquer et des pinces de Debacquet longues.
 L’installation
La patiente en position assise pour faire les dessins préopératoires, puis en position couchée.
Les deux seins sont dans le champ opératoire, bras fixé sur appui-bras à 90◦.
L’opérateur se place du côté du sein opéré.
L’aide opérateur est placé de l’autre côté en face de l’opérateur.
 Anesthésie La chirurgie conservatrice mammaire est réalisée sous anesthésie générale associée à une anesthésie locorégionale (bloc paravertébral).

La chirurgie conservatrice oncoplastique

La chirurgie oncoplastique se définit comme l’utilisation des techniques de chirurgie plastique lors du traitement conservateur du cancer du sein au moment de l’exérèse initiale, afin de préserver la morphologie du sein et améliorer les résultats esthétiques [8,9]. Elle permet d’étendre les indications du traitement conservateur, en autorisant des résections larges sans détériorer pour autant les résultats esthétiques [2-6-21]. Plusieurs techniques ont été décrites :  Technique en « T » inverse à pédicule supérieur [54]
L’incision, très légère, suit le dessin préétabli, permettant de préserver la vascularisation dermique du pédicule porte-mamelon supérieur. On effectue une désépidermisation de ce pédicule porte-mamelon supérieur, en excluant la plaque aréolomamelonnaire. La hauteur de la transposition de l’aréole ne doit pas être supérieure à deux fois la largeur du lambeau porte-mamelon. On incise dans le sillon sous-mammaire puis on décolle la glande mammaire du plan pectoral. La section glandulaire est verticalement avec des marges.
La pièce opératoire est orientée dans les trois dimensions. Le curage est effectué par la même voie d’abord ou par une voie indépendante.
 Remodelage glandulaire Les piliers glandulaires sont rapprochés et suturés entre eux pour reconstruire le massif glandulaire. On positionne un drain en déclive et le sillon sous-mammaire est suturé.  Symétrisation Le sein controlatéral peut être symétrisé par la même technique dans le même temps opératoire ou dans un second temps.

Les effets secondaires de la chimiothérapie

Les effets secondaires de la chimiothérapie sont représentés dans le tableau II.
 Critères d’évaluation clinique de l’OMS
L’OMS a défini des critères cliniques servant à quantifier la réponse au traitement. Ils sont jugés sur la tumeur.
– Réponse clinique complète : absence de tumeur mammaire cliniquement évidente.
– Réponse clinique partielle : réduction de la surface de plus de 50%.
– Progression de la maladie : augmentation de plus de 25%.
– Stabilisation de la maladie : diminution de moins de 50%, ou augmentation de moins de 25%.

Les thérapies ciblées

Découvertes ces 20 dernières années, les molécules de thérapie ciblée agissent plus spécifiquement sur des anomalies moléculaires constatées au niveau de la cellule tumorale ou des cellules de son microenvironnement.  Les inhibiteurs de HER2 Le gène HER2 (Human Epidermal Growth factor Receptor-2) est un proto-oncogène impliqué dans la synthèse d’une protéine de surface qui est un récepteur à activité tyrosine kinase. Ce récepteur intervient dans la régulation de la croissance, de la division et de la différenciation cellulaire. Surexprimé dans certaines formes de cancer du sein, il est la cible d’inhibiteurs extracellulaires (trastuzumab) ou intracellulaires (lapatinib). Le trastuzumab (Herceptin®) est un anticorps monoclonal humanisé ecombinant de la sous-classe des immunoglobulines G1 (IgG1) dirigé contre le récepteur HER2. Il se lie avec une grande affinité au domaine extracellulaire de la protéine HER2. La liaison du trastuzumab à HER2 empêche le clivage protéolytique de son domaine extracellulaire inhibant la prolifération des cellules tumorales surexprimant HER2. Deux schémas d’administration sont possibles :
– hebdomadaire avec, lors de la première cure, une dose de 4 mg/kg à J1 et de 2 mg/kg à J8 et J15, et, lors des cures suivantes, une dose de 2 mg/kg à J1, J8 et J15.
– sur 21 jours avec, lors de la première cure, une dose de 8 mg/kg suivie d’une dose de 4 mg/kg pour les cures suivantes à raison d’une injection IV tous les 21 jours. Des complications cardiaques et pulmonaires parfois sévères ont été constatées, justifiant une contre-indication en cas de dyspnée de repos et de cardiopathie. Un bilan cardiaque avant l’instauration du traitement et tous les trois mois durant sa poursuite, puis tous les ans pendant cinq ans après son arrêt est indispensable. Par ailleurs, il est nécessaire de surveiller la patiente durant six heures après la première injection et durant deux heures lors des suivantes puisqu’une réaction d’hypersensibilité (rarement sévère) peut survenir : Fièvre, dyspnée et hypotension. Cette manifestation implique un arrêt immédiat du traitement et une reprise lente après régression des symptômes. Le lapatinib (Tyverb®) est un double inhibiteur de tyrosine kinase inhibant de façon irréversible les récepteurs EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) et HER2. En bloquant ces récepteurs, il contribue à contrôler la division et la prolifération des cellules cancéreuses. Le lapatinib est utilisé en prise continue en association avec la capécitabine (1 250 mg/j) ou le létrozole (1 500 mg/j) ou encore le trastuzumab (1 000 mg/j). Hormis les troubles digestifs et cutanés (rash, syndrome main-pied, dermatite acnéique), les effets indésirables sont peu fréquents. Ils sont caractérisés par une perte d’appétit, une fatigue et un allongement de l’intervalle QT.  Les anti-angiogéniques Les anti-angiogéniques sont des molécules qui s’opposent à l’angiogenèse, essentielle pour approvisionner la tumeur en oxygène et nutriments.
Le bévacizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG1 qui se fixe au facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF), facteur clé de l’angiogenèse. En interagissant avec le VEGF, il inhibe la liaison de ce dernier à ses récepteurs endothéliaux (VEGFR1 et 2) et bloque la formation de nouveaux vaisseaux autour de la tumeur. Ainsi, les cellules cancéreuses se trouvent privées d’oxygène et de nutriments, ce qui ralentit la croissance tumorale. Différents schémas thérapeutiques sont possibles : – schéma sur 14 jours à la dose de 10 mg/kg à J1, seul ou en association au paclitaxel (80 à 90 mg/m2/ semaine à J1 et J8) ; – schéma sur 21 jours à la dose de 15 mg/kg à J1, seul ou en association au paclitaxel (175 mg/m2/semaine à J1 et J8) ; – schéma sur 21 jours à la dose de 15 mg/kg à J1 associé à la capécitabine (1 250 mg/m2 deux fois par jour de J1 à J14). Rarement, il arrive que le bévacizumab entraîne des complications graves telles que des perforations intestinales, des hémorragies et des thromboembolies artérielles. Les autres effets indésirables les plus courants sont fatigue, dyspnée, diarrhées et douleurs abdominales. Le bévacizumab ne doit pas être administré dans les 28 jours précédant une intervention chirurgicale car il retarde le processus de cicatrisation.

L’hormonothérapie

Les estrogènes sont connus pour favoriser la prolifération des cellules tumorales sur exprimant les récepteurs aux estrogènes (ER), donc la croissance des tumeurs mammaires hormonaux-dépendantes. Le traitement par hormonothérapie permet de bloquer la synthèse et l’activité de ces récepteurs afin de diminuer le risque : – de récidive locale dans le sein opéré ; – d’atteinte de l’autre sein ; – d’une évolution généralisée sous la forme de métastase à distance. Différentes classes de médicaments peuvent être proposées : les anti-estrogènes, les inhibiteurs de l’aromatase et les analogues de la LH-RH (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone). Les anti-estrogènes : Parmi les molécules anti-estrogènes, la plus utilisée est le tamoxifène (Nolvadex®). Les autres sont : le torémifène (Fareston®) et le fulvestrant (Faslodex®).
– Tamoxifène, le plus utilisé est un modulateur des récepteurs aux estrogène ; il présente des propriétés antagonistes sur les récepteurs mammaires et agonistes sur les récepteurs localisés au niveau endométrial et osseux. La posologie habituelle est de 20 mg par jour. La durée de prescription maximale est de cinq ans. Les principaux effets indésirables rencontrés sont des nausées et vomissements, des bouffées de chaleur, des oedèmes périphériques et des accidents thromboemboliques. En raison de son activité agoniste sur les récepteurs endométriaux, une augmentation du risque de cancer de l’endomètre a été constatée chez des patientes traitées sur de longues périodes par le tamoxifène. – Les inhibiteurs de l’aromatase comme : létrozole (Fémara®) ; anastrozole (Arimidex®) Les inhibiteurs de l’aromatase empêchent la synthèse périphérique des estrogènes et ne sont pas efficaces sur la synthèse ovarienne de l’estradiol. Ils ne peuvent être utilisés que chez les femmes ménopausées.
Le létrozole est un inhibiteur non stéroïdien de l’aromatase. Ce médicament bloque la conversion des androgènes en estrogènes en se liant de façon compétitive à la fraction hème du complexe aromatase. La posologie recommandée est de 2,5 mg en une prise quotidienne pendant cinq ans. Les principaux effets indésirables rencontrés sont des bouffées de chaleur, des céphalées, de la fatigue, des nausées et des vomissements.
L’anastrozole est un puissant inhibiteur non stéroïdien de l’aromatase, hautement sélectif.
Chez la femme ménopausée, une dose quotidienne de 1 mg permet de diminuer de 80 % la production de l’estradiol.
Le traitement doit être pris durant cinq ans. L’anastrozole est contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale et hépatique. Ses principaux effets secondaires sont :
Des nausées, et vomissements, des bouffées de chaleur, des céphalées, des douleurs, de la fatigue, des oedèmes périphériques, de l’hypercholestérolémie et un risque accru d’ostéoporose.
– Les analogues de la LH-RH Les analogues de la LH-RH sont des molécules, utilisées en association avec des anti-estrogènes, indiquées pour induire une castration ovarienne ; exemple la Goséréline 3,6 mg (Zoladex®).

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Table des matières

PREMIÉRE PARTIE
I. RAPPEL ANATOMIQUE
I.1. Anatomie du Sein
I.1.1. Rapports et moyens de fixité
I.1.2. Vascularisation
I.1.3. Vascularisations artérielles
I.1.4. Vascularisation veineuse
I.1.5. Vascularisation lymphatique
I.1.6. Les nerfs
I.2. Le creux axillaire
II. EPIDEMIOLOGIE
II.1. Epidémiologie descriptive
II.2. Epidémiologie analytique
II.2.1. Facteurs de risque constitutionnels.
II.2.2. Les facteurs génétiques
II.2.3. Antécédents personnels de cancer du sein
II.2.4. Antécédents personnels de mastopathies bénignes
II.2.5. Densité mammographique du sein
II.2.6. L’âge des premières règles
II.2.7. L’âge tardif de la ménopause
II.2.8. L’âge à la première grossesse
II.2.9. La Parité
II.2.10. L’Allaitement
II.2.11. Contraception hormonale
II.2.12. Traitement hormonal substitutif de la ménopause
II.2.13. Facteurs environnementaux
II.3. Epidémiologie interventionnelle
III. DIAGNOSTIC DU CANCER DU SEIN
III.1. Diagnostic positif du cancer du sein
III.1.1. Les arguments de présomption
III.1.1.1. Examen Clinique
III.1.1.2. Les examens paracliniques
III.1.2. Les arguments de certitudes
III.1.2.1. Examens anatomo-pathologiques
III.1.2.1.1. Les Techniques de prélèvements des lésions
III.1.2.1.2. Le compte rendu histologique
III.2. Bilan d’extension
III.2.1. Extension clinique
III.2.2. Extension à la paraclinique
III.2.3. La classification clinique TNM
III.2.3.1. (T) Tumeur primitive
III.2.3.2. (N) Adénopathies.
III.2.3.3. (M) Métastases
III.2.4. Bilan pré-thérapeutique
IV. TRAITEMENT CONSERVATEUR DU CANCER DU SEIN
IV.1. Historique du traitement conservateur
IV.2. Les buts
IV.3. Les moyens et méthodes
IV.3.1. La chirurgie conservatrice classique
IV.3.2. La chirurgie conservatrice oncoplastique
IV.3.3. Curage axillaire
IV.3.4. Les complications aigues de la chirurgie
IV.3.4.1. Les complications peropératoires
IV.3.4.2. Les complications immédiates
IV.3.5. La radiothérapie
IV.3.5.1. Les complications aigues de la radiothérapie
IV.3.6. La chimiothérapie
IV.3.6.1. Les drogues
IV.3.6.2. Les protocoles
IV.3.6.3. Types de chimiothérapie
IV.3.6.4. Les effets secondaires de la chimiothérapie
IV.3.6.5. Les thérapies ciblées
IV.3.6.5.1. L’hormonothérapie
IV.4. Les indications du traitement conservateur
IV.4.1. Indication chirurgicale
V. SURVEILLANCE
V.1. Objectifs de la surveillance
V.2. Eléments de surveillance
V.3. Résultats
V.3.1. Efficacité
V.3.1.1. SSR
V.3.1.2. Survie globale
V.3.2. Séquelles du traitement conservateur
V.3.2.1. Séquelle esthétique
V.3.2.2. Les séquelles fonctionnelles
DEUXIÈME PARTIE
I. MATERIEL ET METHODES
I.1. Cadre d’étude
I.2. Type d’étude
I.3. Période d’étude
I.4. Critères de sélection
I.5. Paramètres étudiés
I.6. Recueil des données
I.7. Analyse des données
II. RESULTATS
II.1. Epidémiologie
II.2. Diagnostic
II.3. Classification par stade
II.4. Traitement
II.5. Suivi
III. DISCUSSION
III.1. Epidémiologie
III.2. Les aspects cliniques et anatomopathologiques
III.3. TDM thoraco-abdominal
III.4. Les aspects thérapeutiques
CONCLUSION
REFERENCES
ANNEXE

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