Soutenance mémoire
TRAITEMENT DE SUBSTITUTION AUX OPIACEES PAR LA METHADONE (TSO)
Historique
L’opium est extrait du pavot, Papaver somniferum (Voir. figure1). Le pavot, plante mystérieuse et magique, connu dès l’âge de la pierre, a connu une histoire fascinante à travers les siècles. Chanté par les poètes tels qu’Homère, Baudelaire ou Coleridge, apanage des divinités de la mythologie (Héra ou Déméter), consommé par les initiés aux Mystères d’ Eleusis, il fut l’objet de convoitises de la part des philosophes et médecins à cause de ses propriétés curatives. Ainsi, après Hippocrate, Galien favorise l’emploi du « suc de pavot », l’opium, qui entre dans de nombreuses préparations médicinales. Le pavot se retrouva dans un grand nombre de pharmacopées notamment à partir du Moyen-âge et de la Renaissance, donnant lieu à toutes sortes de potions telles que le Laudanum de Sydenham (sirop de laudanum) ou l’Elixir de parégorique (Carter 1999). La base moderne de la pharmacologie de l’opium fut établie par Sertürner, pharmacien allemand, qui isola une substance alcaline active pure de l’opium en 1805. Sertürner proposa le nom de « morphine » d’après le nom de la divinité grecque des rêves, Morphée (Μορφεύς) (Goodman.et al., 2011). La morphine est ainsi l’un des constituants purifiés de l’opium fournit par le pavot -mur sous forme de latex employé aussi bien pour le trafic licite que pour le trafic illicite d’opiacés ; domaine dans lequel il est le plus utilisé de nos jours (Carter.et al., 1999).
Classifications des opiacées
Le terme « opioïdes » désigne des composés d’origine naturelle, semi-synthétiques, synthétiques et endogènes qui interagissent en tant qu’agonistes ou antagonistes des récepteurs opioïdes. On distingue :
➤ Les opioïdes d’origine naturelle tels que la morphine, la codéine et la noscapine.
➤ Les opioïdes semi-synthétiques : l’hydromorphine, l’oxycodone et la diacétylmorphine (héroïne)
➤ Les opioïdes synthétiques : nalbuphine, méthadone, pentazocine, fentanyl.
➤ Les opioïdes endogènes : endorphines, dynorphines et les enképhalines sécrétées par le systéme nerveux central( SNC) lors de moments de douleurs intense, de stress intense ou des deux (Schäfer, 2010).
Substitution
L’objectif général de la substitution est la diminution des dommages liés à l’utilisation des opiacés. Il ne se limite pas au sevrage physique de l’héroïne. Il doit permettre une amélioration de l’état de santé des usagers de drogues et favoriser leur insertion sociale (Claroux.et al.,2003). À court terme, les médicaments de substitution permettent de supprimer l’état de manque qui peut être douloureux. À long terme, les traitements de substitution doivent permettre l’accès aux soins médicaux, afin de prendre en charge les comorbidités et dommages induits par la consommation d’héroïne (Caplehorn.et.,1991). L’arrêt du traitement de substitution ne doit être envisagé que lorsque le patient est stable, afin de minimiser les risques de rechute. Il faut prendre en compte son état de santé physique, psychique, ainsi que son insertion sociale (Caplehorn.et., 1991) Deux molécules ont une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) dans le traitement substitutif des pharmacodépendances majeures aux opiacés : le chlorhydrate de méthadone et la Buprénorphine Haut Dosage (BHD). La méthadone est le seul produit utilisé au Sénégal au centre de prise en charge intégrée des addictions de Dakar (CEPIAD).
Pharmacologie de la méthadone
Propriétés pharmacocinétique
La méthadone est une molécule hautement liposoluble qui subit une absorption intestinale et peut donc être administrée par voie orale ((Jarvis.et al.,1999). Le temps d’élimination étant suffisamment long permet au patient d’ingérer la méthadone une seule fois par jour, à l’inverse d’autres opiacés tels que la morphine et l’héroïne ont une durée d’action plus courte.
Le mode d’administration permet d’une part d’éviter le recours à l’injection et d’autre part une absorption plus lente au niveau du courant sanguin. Elle est rapidement absorbée par le tube digestif et il en résulte une haute biodisponibilité (entre 79 et 95%) bien qu’il y ait une large variabilité interindividuelle. Le pic de concentration plasmatique est atteint entre 2 et 4 heures après l’administration orale (Touzeau, 2012). La méthadone est principalement métabolisée dans le foie par les enzymes du cytochrome P450 notamment la Cyt-P450 3A4 . Elle y subit une N-déméthylation et une cyclisation en 2- éthylidène-1,5-di-méthyl-3,3-diphénylpyrrolidine (EDDP, métabolite primaire) et en 2-éthyl5-méthyl-3,3-diphénylpyrroline (EMDP, métabolite secondaire), tous deux pharmacologiquement inactif (Nilson, 1982). La méthadone est également métabolisée par hydroxylation en méthadol, suivie d’une N’déméthylation en nor-méthadol (Moody. et al., 1997). La méthadone, l’EDDP et l’EMDP subissent également une hydroxylation, suivie d’une glucuronoconjugaison (Moody. et al., 1997). Les variations de la régulation fonctionnelle de l’activité de ces enzymes pourraient expliquer en partie la large variabilité de la dose, de la pharmacocinétique, et des résultats thérapeutiques interindividuels des traitements de substitution à la méthadone (Touzeau,2012). La dose effective de méthadone est donc en relation avec l’activité du Cyt-P450 3A4. Les inhibiteurs des enzymes du CytP450 augmentent les concentrations plasmatiques de méthadone, à l’inverse, les inducteurs du CytP450 diminuent les concentrations plasmatiques de méthadone (Krantz. et al., 2002).
Propriétés pharmacodynamiques
Une dose suffisante empêche l’apparition d’un syndrome de manque et bloque l’effet de l’héroïne consommée parallèlement ((Maxwell, 2002). En prise régulière, l’effet euphorisant de la méthadone est quasi-inexistante et n’entraîne pas de modification de la conscience ou des capacités intellectuelles. Sa prise unique journalière, compte tenu de sa demi-vie longue (de 24 à 36 heures en moyenne, avec des variations individuelles importantes), est compatible avec une vie sociale et professionnelle normale. Elle est dépourvue de phénomène de tolérance permettant une augmentation des posologies au cours d’un traitement durable.
La méthadone agit sur des sites du cerveau, puisqu’elle se fixe sur les récepteurs opiacés et peut induire des effets directement liés à l’occupation des sites récepteurs opiacés (Fooster.et al., 2000).
Conditionnement
La méthadone se présente sous forme de sirop en flacons unidoses et depuis avril 2008, il existe une forme galénique sous forme de gélules. Les gélules de méthadone sont réservées aux patients préalablement traités par le sirop de méthadone. La forme sirop reste la forme utilisée lors de l’instauration du traitement. Seuls les patients stabilisés, notamment au plan médical et des conduites addictives, pourront bénéficier d’un passage à la gélule. Dans tous les cas, le passage à la gélule ne pourra se faire qu’à l’issue d’une période d’au moins un an de traitement par le sirop de méthadone (Lucidarme.et al., 2012).
Durée de traitement
Des études ont démontré que le temps passé en traitement est prédictif d’une bonne évolution de ce dernier. Une réduction significative de la consommation d’héroïne après traitement est seulement observée pour ceux qui ont suivi le traitement pendant plus d’un an .Les découvertes de multiples études indiquent qu’il existe un lien entre la durée du traitement et le changement de comportement incluant l’arrêt de la consommation d’héroïne. Une relation stable et le maintien d’un emploi sont prédictifs d’une bonne issue du traitement. Il est donc recommandé d’encourager le patient à suivre le traitement pendant une période minimale de 12 mois pour lui permettre de concrétiser tous ces changements de vie (Chossegros, 2007). De plus, la dose de stabilisation n’est pas non plus corrélée au temps nécessaire pour obtenir un sevrage complet d’héroïne. Certains patients reçoivent des doses plus faibles en méthadone parce qu’ils considèrent que plus la dose quotidienne en phase de stabilisation est élevée, plus il leur faudra de temps pour s’en sevrer en phase de diminution de la dose en vue de l’arrêt du traitement .Or, le patient qui reçoit une dose faible en méthadone garde plus qu’un autre ce craving, cette appétence latente pour le produit, et risque donc de continuer à consommer de l’héroïne de temps en temps et donc, à mettre beaucoup plus de temps avant d’envisager la fin du traitement à la méthadone (Deglon.et al.,1998).
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : SYNTHESE BIBLIOGRAPHIQUE
CHAPITRE I : TRAITEMENT DE SUBSTITUTION AUX OPIACEES PAR LA METHADONE (TSO)
I.1. Historique
I.2. Classifications des opiacées
I.3. Substitution
I.4. Méthadone
I.4.1. Présentation
I.4.2. Pharmacologie de la méthadone
I.4.2.1. Propriétés pharmacocinétique
I.4.2.2. Propriétés pharmacodynamiques
I.4.3. Conditionnement
I.4.4. Durée de traitement
I.4.5. Surveillance clinique spécifique à la méthadone
I.4.5.1. Tests urinaires
I.4.5.2. Surveillance respiratoire
I.4.5.3. Surveillance cardiovasculaire
I.4.5.4. Interactions médicamenteuses
CHAPITRE II : SYNDROME METABOLIQUE ET TRAITEMENT DE SUBSTITUTION
DES OPIACEES PAR LA METHADONE
II.1. Définitions du syndrome métabolique
II.2. Physiopathologie du Syndrome métabolique
II.3. Méthadone et syndrome métabolique
II.4. Complications du syndrome métabolique
II.4.1. Diabete de type 2
II.4.2. Complications cardiovasculaires
II.4.3. Stéatopathie métabolique
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
I. METHODOLOGIE
I.1. Objectifs
I.2. Type et cadre d’étude
I.3. Population d’étude
I.3.1. Critères d’inclusion
I.3.2. Critères de non inclusion
I.4. Paramètres étudiés
I.4.1. Paramètres épidémiologiques
I.4.2. Paramètres de suivi et de traitement
I.4.3. Paramètres biologiques
I.5. Prélèvements
I.6. Méthode de dosage
I.6.1. Glycémie
I.6.2. Cholesterol total
I.6.3. HDL-Cholestérol
I.6.4. Triglycérides
I.6.5. LDL-Cholestérol
I.7. Exploitation statistique
II. RESULTATS
II.1. Caractéristiques générales de la population
II.2. Répartition de la population d’étude suivant l’âge
II.3. Répartition de la population d’étude suivant le sexe
II.4. Evaluation du syndrome métabolique dans la population
II.5. Evaluation des paramètres épidémiologiques et de suivi suivant la présence ou l’absence de syndrome métabolique
II.6. Etude des différents composants du syndrome métabolique
II.6.1. Répartition de la population selon le nombre de paramètres du SM associés
II.6.2. Evaluation des déterminants du SM selon le sexe
II.6.3. Evaluation des déterminants du SM selon l’âge
III. DISCUSSION
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
