Soutenance mémoire
Epidémiologie
Ampleur dans le monde
L’ONUSIDA estime à 33,3 millions le nombre de personnes vivants aujourd’hui avec le VIH/SIDA dans le monde en 2009 et à 2,6 millions de nouvelles infections chaque année.
Le SIDA demeure l’une des causes principales de décès dans le monde. On note une diminution du nombre de nouvelles infections à VIH. En effet en 2009 on estimait à 2,6 millions [2,3 millions à 2,8millions] le nombre de personnes nouvellement infectées par le VIH. Ce chiffre est inferieur de prés d’un cinquième (19%) au nombre nouvellement infectées en 1999 de 3,1 millions[2 ,9 millions-3,4 millions] et de plus d’un cinquième (21%) au nombre estimé de personnes infectées de 3,2 millions[3,0 millions-3 ,5 millions] en 1997 , année où le nombre de nouvelles infections a atteint son pic. Cette tendance traduit la combinaison de différents facteurs, notamment l’impact des efforts de prévention et l’évolution naturelle des épidémies de VIH.
Le nombre de décès annuels liés au sida diminue régulièrement à travers le monde d’un pic de 2,1 millions [1,9 million–2,3 millions] en 2004 à un chiffre estimé de 1,8 million [1,6 million-2,1 millions] en 2009. Cette baisse traduit la disponibilité accrue des traitements antirétroviraux ainsi que des soins et de l’appui pour les personnes vivant avec le VIH, notamment dans les pays à revenu faible ou intermédiaire. Elle résulte aussi d’une diminution de l’incidence depuis la fin des années 1990.
Ampleur en Afrique
L’Afrique reste le continent le plus affecté, abritant presque 70% des personnes infectées, et plus de 2/3 des personnes infectées par le VIH vivent en Afrique subsaharienne.
En Afrique subsaharienne, on estime à 22,5 millions le nombre de personnes vivant avec le VIH et 1,8 millions de décès en 2009. Dans cette région entre 2001 et 2009 on note un recul de l’incidence de l’infection à VIH de plus de 25% dans un nombre estimé à 22 pays, et de la mortalité.
Au sein du continent l’Afrique australe reste la région la plus touchée, on estime que 11,3 millions de personnes vivaient avec le VIH en Afrique australe en 2009, ce qui est prés d’un tiers (31%) de plus que les 8,6millions de séropositifs recensés dix ans plus tôt dans la région.
En Afrique occidentale et centrale, la prévalence du SIDA demeure comparativement faible ; avec un niveau estimé parmi les adultes de 2% ou inferieur dans 12% en 2009 (Bénin, Burkina Faso, République démocratique du Congo, Gambie, Ghana, Guinée, Libéria, Mali, Mauritanie, Niger, Sénégal et Sierra Leone).
Le gène vpr
Il code pour une protéine de 14KD qui intervient dans le transport de l’ADN proviral vers le noyau. Il intervient aussi dans l’infection des cellules immatures en facilitant la localisation nucléaire du complexe de pré inclusion (84).
Le gène vpu
Spécifique du VIH-1, il code pour une protéine qui est impliquée dans le bourgeonnement et le relargage des virions produits dans les cellules hôtes infectées en opposition au gène vpx qui est spécifique du VIH-2.Il joue également un rôle dans la dégradation des molécules CD4 dans le réticulumendoplasmique.
Tropisme du VIH
Les cellules sensibles à l’infection VIH sont principalement celles qui expriment à leur surface le récepteur CD4 et l’un des corécepteurs (CCR5 et/ou CXCR4).La découverte du VIH fut rapidement suivie par la caractérisation de son principal récepteur cellulaire, le CD4.Chacun des monomères de gp120 contient un site de liaison pour le CD4.Cette molécule s’exprime fortement sur les lymphocytes T CD4 +, et plus faiblement sur les monocytes, les macrophages, les cellules dendritiques.
Par ailleurs, le CD4 agit aussi comme ligand pour le complexe majeur d’histocompatibilité de classe II (CMHII).Le CCR5 et le CXCR4, deux corécepteurs de chimiokines sont apparus, au milieu des années 90, comme des éléments clés du processus d’entrée virale. Il s’est avéré que ces corécepteurs coopèrent avec le CD4 lors du processus de fusion. Bien que d’autres corécepteurs de chimiokines soient connus, notamment le CCR2b, le CCR3, le CCR8, le CX3CR1 et le CXCL16, le CXCR4 et le CCR5 restent les plus utilisés. L’emploi préférentiel de l’un ou l’autre des corécepteurs détermine le tropisme des souches virales (X4, R5, ou X4/R5).Les souches R5 infectent uniquement des cellules exprimant le CCR5 à leur surface (macrophages, cellules dendritiques, cellules T CD4 + activées).Par contre, les souches X4 ciblent et infectent exclusivement les cellules exprimant le CXCR4 (cellules T CD4 + naïves. Les souches X4/R5 n’ont aucune préférence et infectent les cellules exprimant l’un ou l’autre des corécepteurs.
Il a été mis en évidence une molécule de surface (DC-SIGN) exprimée sur les cellules dendritiques, capables de lier le VIH et de le transmettre à des lymphocytes T CD4 + . Dans d’autres cellules, les virus sont simplement emprisonnés sans se répliquer. C’est le cas par exemple des cellules folliculaires dendritiques présentes dans les centres germinatifs de ganglions.
Cycle réplicatif du VIH
Le VIH est un rétrovirus qui a besoin d’intégrer le noyau de la cellule infectée pour détourner le fonctionnement cellulaire afin d’assurer sa réplication.
Les principales étapes du cycle réplicatif du VIH sont communes à tous les rétrovirus. Leur connaissance est essentielle à la compréhension de la physiopathologie de l’infection VIH, et, surtout chacunede ces étapes constitue une cible potentielle pour une thérapeutique antirétrovirale.
Réponses immunes à la réplication virale
Le VIH induit de puissantes réponses immunes spécifiques contrôlant partiellement l’infection lors des phases de primo-infection et asymptomatique. Cette réponse immunitaire est de deux ordres : humorale et cellulaire.
Réponses immunes humorales
Elles sont composées d’anticorps dirigés contre toutes les protéines du VIH (gp120, gp41, P24, P18, RT, nef). Au bout de trois à douze semaines après la contamination survient la séroconversion caractérisée par la présence d’anticorps spécifiques. Les anticorps neutralisants dirigés contre la glycoprotéine gp120 apparaissent au bout du deuxième ou sixième mois après contamination et jouent un rôle protecteur.
Par contre certains anticorps anti gp120 pourraient amplifier l’adhésion des particules virales aux cellules immunocompétentes et faciliter l’infection, ce sont des anticorps dits « facilitant ».
Réponses immunes cellulaires
Elles sont représentées par les réponses des lymphocytes TCD4+ et surtout des lymphocytes T cytotoxiques.
Les lymphocytes TCD4+ auxiliaires spécifiques du VIH ont un rôle déterminant chez les sujets asymptomatiques à long terme (ALT), mais aussi dans la primoinfection traitée précocement par les ARV. Le taux d’IFN et d’IL2 produits par ces lymphocytes sont inversement corrélés à la réplication virale et constitue in indicateur d’une réponse immune efficace. Leurs cibles principales s ont les protéines de capsides, P24, P17, et gp120.
Les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) au VIH représentent l’un des principaux mécanismes effecteurs impliqués dans la lutte antivirale. Ces lymphocytes CD8+ sont retrouvés dans le sang périphérique et au niveau des lymphocytes infiltrant les organes infectés.
Ces réponses CTL sont dirigées contre les protéines structurales de l’enveloppe et de la capside, la transcriptase inverse et la protéine non structurale (nef).les protéines de régulation ref, nefet tat sont des cibles de choix pour les CTL leur permettant ainsi de lyser les cellules initiant la réplication virale. Ces CTL reconnaissent de multiples déterminants antigéniques appelés « épitopes » dans les protéines du VIH. Des mutations ponctuelles fréquentes dans le génome viral peuvent altérer la reconnaissance de ces « épitopes » et être à l’origine de phénomènes d’échappement.
Mode de transmission du VIH
Le VIH est présent dans de nombreux fluides organiques. On en a retrouvé dans la salive, les larmes et l’urine mais en des concentrations insuffisantes pour que des cas de transmission soient enregistrés. La transmission par ces fluides est ainsi considérées comme négligeable. Par contre, des quantités de VIH assez importantes pour une infection ont été détectées dans le sang, le lait maternel, le sperme, ainsi que le liquide précédant l’éjaculation et la concentration du virus dans les sécrétions génitales (sperme, sécrétions au niveau du col de l’utérus chez la femme), sont de bons prédicateurs du risque de transmission du VIH à une autre personne. Par voie de conséquence, les trois modes de contaminations sont :
Transmission sexuelle
C’est la voie de transmission la plus répandue à l’échelle mondiale. Elle est à l’origine de 75% à 85% des infections par le VIH à l’occasion de rapports sexuels non protégés.
La transmission sexuelle se fait par l’intermédiaire des muqueuses génitales, rectales ou buccales lorsqu’elles sont en contact avec des sécrétions sexuelles (sperme, glaire cervicale) ou du sang contenant le virus. Un seul contact peut suffire.
Le risque de transmission sexuelle est augmenté par l’existence d’une infection
génitale chez l’un des partenaires et le stade de l’infection par le VIH. Le VIH peut se transmettre aussi bien par une activité homosexuelle qu’hétérosexuelle.
La transmission hétérosexuelle
Elle est bidirectionnelle, d’homme à femme comme de femme à homme. Le virus s’introduit dans l’organisme en franchissant les muqueuses génitales, buccales, ou rectales en contact avec les sécrétions sexuelles ou du sangcontaminé. Ce risque est double chez la femme.
La transmission homosexuelle
Le risque majeur est lié à la pratique de la sodomie non protégée. De rares cas de transmission par des rapports buccogénitaux (fellation, annulingus) ont également été rapportés.
Transmission mère-enfant
La transmission du virus de la mère à l’enfant peut survenir à différentes étapes de la grossesse : in utéro, dans les semaines qui précèdent l’accouchement, intrapartum, mais surtout pendant la période de l’accouchement et de l’allaitement.
Différents mécanismes interviennent dans la transmission, qui apparait multifactorielle. Des facteurs liés au virus, des facteurs maternels et des facteurs liés à la susceptibilité génétique de l’enfant interviennent dans le risque de ce mode de transmission. Les facteurs maternels les plus prédictifs sont la charge virale plasmatique élevée, le taux de lymphocytes TCD4+ bas (< 200/mm3), les autres facteurs étant le stade avancé de la maladie, une infection sexuellement transmissible inflammatoire ou une rupture prolongée des membranes.
Transmission sanguine
La transmission par voie sanguine concerne principalement trois groupes de population : les usagers de drogues par voie intraveineuse, les hémophiles, et les transfusés. Plus rarement, des contaminations professionnelles en milieu des soins et laboratoires se produisent par inoculation accidentelle de sang contaminé par le VIH.
La toxicomanie par voie intraveineuse avec partage de seringue
Elle peut permettre l’inoculation d’une petite quantité de sang par voie veineuse d’une personne infectée à une autre entrainant la transmission de l’infection parle VIH.
Les hémophiles
Ils constituaient le groupe le plus exposé. La contamination des hémophiles se faisait par l’utilisation des facteurs de coagulation, de produits extraits de sang.
Le dépistage systématique des anticorps anti-VIH pour tout don de sang a rendu presque nul le risque de transmission du virus chez ce groupe.
Les accidents d’exposition au sang
Ce sont des contaminations accidentelles au cours de blessures ou de piqures avec du matériel médico-chirurgical contaminé. Le risque de contamination est globalement estimé à 0,25%. Ce risque varie en fonction de la profondeur, du type de matériel et de la rapidité de la désinfection.
Variabilité génétique des VIH
L’apparition de nouvelles variantes génétiques est due à un processus d’évolution, dont les mécanismes sont semblables à ceux qui expliquent l’évolution de toute espèce vivante. La seule différence est que l’évolution du VIH est extrêmement rapide, ce qui a conduit au grand nombre de variantes actuelles. On explique cette grande variabilité génétique du VIH par plusieurs causes.
Les inhibiteurs de la protéase
Connus aussi sous le nom d’antiprotéases, ils bloquent la protéase, une enzyme qui entraîne la formation de particules virales capables d’infecter de nouvelles cellules. Autrement dit, ils s’opposent à la maturation des éléments constitutifs des futurs virus.
Aujourd’hui, les plus utilisés sont : Lopinavir/ritonavir ou LPV/R (ALUVIA®, KALETRA®) et Atazanavir/ritonavir ou ATV/R (REYATAZ®, ATAZOR® Darunavir/ritonavir (PREZISTA®).
Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir ne sont plus utilisés compte tenu des intolérances dont ils sont l’objet. Les Inhibiteurs de la protéase sont actifs sur les deux virus.
Les inhibiteurs de fusion et d’entrée
Les inhibiteurs de fusion : T20
De nouveaux médicaments qui visent à bloquer une nouvelle étape du cycle viral en empêchant la pénétration du virus dans la cellule sont actuellement en cours de développement. Il s’agit entre autre des inhibiteurs de fusion.
Le T20 (ENFUVIRTIDE) : il s’agit d’un polypeptide volumineux de 36 acides aminés qui se fixe sur la gp41 et bloque la fusion virus/cellule par inhibition compétitive. Le T20 est spécifique du VIH1. Il existe d’autres inhibiteurs de fusion en cours de développement ainsi que des molécules bloquant d’autres étapes de la pénétration du virus dans la cellule.
Les antirétroviraux sont le plus souvent administrés par voie orale sauf le T20 dont la nature polypeptidique oblige l’injection sous cutanée (comme l’insuline, le T20 serait détruit par les enzymes digestives).
Les inhibiteurs des récepteurs CCR5
Lors de sa fixation sur la membrane cellulaire, le VIH se lie au récepteur CD4 et à l’un des deux co-récepteurs, CCR5 ou CXCR4, présents à la surface des lymphocytes T. Le VIH se fixe très préférentiellement sur le co-récepteur CCR5 pendant les premières années d’infection mais il peut changer de tropisme au cours du temps et utiliser davantage le co-récepteur CXCR4 lors des phases avancées de la maladie. Les antagonistes du CCR5 connaissent des jours bien plus favorables
Les inhibiteurs de l’intégrase
Les deux inhibiteurs de l’intégrase les plus avancés en développement clinique sont le Raltégravir et l’Elvitégravir. Ils bloquent de l’ADN viral dans le génome de la cellule hôte. Raltégravir est un puissant inhibiteur et très sélectif de l’intégrase du VIH-1 et se présente sous la forme de comprimé 400 mg et s’administre à la dose de 400 mg deux fois par jour.
Echec clinique
L’échec clinique est défini par l’apparition de nouvelles infections classant stade 4 de l’OMS ou 3 de l’OMS après plus de 6 mois de traitement par ARV. Cependant, cette définition comporte ses limites en fonction des faibles possibilités de diagnostic des infections opportunistes dans les centres de prise en charge.
Une nouvelle infection opportuniste doit être différenciée du syndrome de reconstitution immunitaire qui peut se produire dans les trois premiers mois de la mise en place d’ARV. Ce dernier n’étant pas considéré comme un échec thérapeutique (86).
Comparaison entre les types d’échec
Les trois types d’échec se font en des périodes différentes. En effet l’échec est d’abord virologique, puis immunologique avant d’être clinique. C’est la raison pour laquelle la charge virale demeure incontestablement le meilleur paramètre pour évaluer l’échec, suivi du dosage des CD4. En l’absence de CV et de CD4, si l’échec est évalué à partir de la clinique, ce dernier sera évalué tardivement ce qui peut compromettre le pronostic vital du patient, dans la mesure où le changement de traitement serait retardé.
Ainsi, on retiendra cette classification : l’échec est d’abord virologique puis immunologique avant d’être clinique.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPELS, GENERALITES SUR LE VIH/SIDA
CHAPITRE 1 : GENERALITES SUR L’INFECTION A VIH/SIDA
1. Historique
2. Définition de l’infection à VIH/SIDA
3. Epidémiologie
4. Physiopathologie de l’infection à VIH/SIDA
5. Histoire naturelle du VIH
6. Les differentes classifications de l’infection à VIH/SIDA
7. Diagnostic de l’infection à VIH/SIDA
CHAPITRE 2 : PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE DE L’INFECTION VIH/SIDA
1. Traitement curatif et chimioprophylaxie des infections et affections opportunistes
2. Traitement antirétroviral
3. Echec au traitement antirétroviral
4. Traitement antirétroviral au Sénégal
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
1. Cadre d’étude
2. Matériels et méthodes
3. Résultats
4. Discussion
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES
