Toxicité du nétobimin

Toxicité du nétobimin

Absorption et distribution du nétobimin 

Le nétobimin est très vite absorbé ; chez les ovins, le temps de demi-absorption (T1/2 abs) est de 0,45 +/- 0,21 heures après traitement intra-ruminal et de 0,36 +/- 0,11 heures après traitement sous-cutané (Lanusse et al., 1990a). Ce temps correspond au temps nécessaire à la disparition de la moitié de la dose initiale de nétobimin au site d.administration. Par voie orale, le nétobimin ne passe pas directement dans le sang ; il est métabolisé avant absorption. En effet, après réduction du groupe nitro du nétobimin par la flore intestinale ou ruminale, et cyclisation en albendazole ; c.est l.albendazole qui est absorbé par la muqueuse ruminale ou intestinale et ensuite oxydé en sulfoxyde d.albendazole par le foie ; l.albendazole est aussi partiellement oxydé en sulfoxyde d.albendazole dans l.intestin et absorbé sous forme de sulfoxyde d.albendazole (Delatour et al., 1986). Utilisé par voie parentérale, le nétobimin présente un métabolisme original après le transport sanguin, il est sécrété dans le tube digestif où la flore réalise une réduction suivie d.une cyclisation en albendazole. L.albendazole est ensuite réabsorbé et oxydé en sulfoxyde et sulfone d.albendazole au niveau du foie ; une partie de la forme sulfoxyde est ensuite éliminée par voie biliaire (Talon, 1989).Chez les ovins, après administration intra-ruminale de 7,5 mg/kg de nétobimin, l.albendazole et le sulfoxyde d.albendazole sont retrouvés dans le rumen et absorbés à ce niveau. Le sulfoxyde d.albendazole et la sulfone d.albendazole sont ensuite sécrétés dans la caillette puis réabsorbés au niveau de l.intestin grêle (Talon, 1989). En effet, les métabolites sont échangés entre le sang et les différents fluides gastro-intestinaux par le biais d.un gradient de pH ; et donc, sont fortement concentrés dans la caillette (d.où une persistance des métabolites dans le tube digestif au-delà du temps de résidence moyen plasmatique). Il y a en effet un gradient de pH plus fort entre le sang et la caillette qu.entre le sang et le rumen ou l.iléon. Ce qui explique également que l.on trouve de plus fortes concentrations en sulfoxyde et sulfone d.albendazole dans la caillette que dans le sang ou les autres compartiments digestifs (rumen, iléon) (Lanusse et al., 1993a).

Biotransformations gastro-intestinales du nétobimin et de ses métabolites 

Lors d.administration de nétobimin, l.apparition d.albendazole, de sulfoxyde d.albendazole et de sulfone d.albendazole dans tous les compartiments gastro-intestinaux et de sulfoxyde et sulfone d.albendazole dans le sang est rapide ; ce qui semble indiquer que le nétobimin est rapidement converti en albendazole dans le tractus digestif (Lanusse et al., 1993a ; Cristofol et al., 1998). Diverses expériences ont prouvé l.importance de la microflore pour la transformation du nétobimin en albendazole. In vitro, lors de l.incubation de nétobimin avec du contenu ruminal ou caecal ; de l.albendazole et du sulfoxyde d.albendazole sont détectés (Delatour et al., 1986 ; Talon, 1989). Cependant, lorsque l.on fait bouillir le liquide ruminal ou iléal ; aucune activité métabolique n.est détectée ; le nétobimin ne subit aucune biotransformation (Lanusse et al., 1992c).Egalement, aucune conversion métabolique du nétobimin n.est observée après incubation avec du liquide abomasal ou des fluides gastro-intestinaux bouillis (Lanusse et al., 1992b ; Virkel et al., 1999 ; Virkel et al., 1997). In vivo, aucun métabolite portant un cycle benzimidazole n.est détecté lors d.administration de nétobimin à des rats « germ-free » (dépourvus de flore gastro-intestinale) alors que du sulfoxyde et de la sulfone d.albendazole sont retrouvés lors d.administration d.albendazole à ces mêmes rats (Delatour et al., 1986 ; Talon, 1989). Egalement in vivo, chez le rat, un pré-traitement à la gentamicine et à l.érythromycine entraîne une diminution de 85 à 90% des concentrations plasmatiques de sulfoxyde et sulfone d.albendazole (Delatour et al., 1986 ; Talon, 1989). Enfin in vitro, il a été démontré que le nétobimin n.est pas métabolisé par les enzymes microsomales bovines ou ovines. Ceci indique que la réduction et la cyclisation du nétobimin après administration orale ou parentérale doit se dérouler dans le tractus digestif (Lanusse et al., 1993b).Donc il semble que seule la flore gastro-intestinale soit capable d.assurer la formation d.un cycle benzimidazole à partir de nétobimin. La flore agit par réduction du groupe nitro puis cyclisation en albendazole (Fig.12). Elle peut enfin réaliser une oxydation sur l.atome de soufre pour donner du sulfoxyde d.albendazole. Selon les espèces, les capacités de biotransformation du nétobimin sont différentes. Chez les ovins, le rendement de biotransformation du nétobimin en albendazole est de 0,94. Chez le rat, l.AUC du sulfoxyde d.albendazole après administration de nétobimin est égale à 21% de l.AUC du sulfoxyde d.albendazole après administration d.albendazole donc le rendement de biotransformation du nétobimin en albendazole est moins bon que chez les ovins. Aussi chez le rat, le rendement lors d.administration de nétobimin est faible par rapport à une administration d.albendazole ; la concentration maximale (Cmax), le temps pour atteindre cette concentration (Tmax) et l.AUC du sulfoxyde d.albendazole sont meilleurs lors d.administration orale d.albendazole par rapport au nétobimin (Delatour et al. 1986 ; Talon, 1989).

Biotransformations hépatiques des métabolites du nétobimin 

Lors de l.incubation in vitro du nétobimin avec des microsomes hépatiques de rat, aucun métabolite comportant un cycle benzimidazole n.est retrouvé. Par contre, lors de l.incubation d.albendazole avec des microsomes hépatiques de rat, on retrouve du sulfoxyde d.albendazole seul (Delatour et al., 1986). De même l.incubation de sulfoxyde d.albendazole avec des microsomes hépatiques de rat permet l.obtention de la sulfone d.albendazole si le sulfoxyde est présent à forte concentration. Donc l.oxydation en sulfoxyde puis en sulfone d.albendazole se déroule aussi dans le foie (Talon, 1989), à partir de l.albendazole formé dans le tractus digestif. Par contre, le foie ne peut transformer directement le nétobimin sans l.intervention préalable de la flore gastrointestinale qui permet la formation d.albendazole à partir du nétobimin. L.albendazole n.a jamais été détecté dans le sang après administration orale de nétobimin chez les bovins, ce qui suggère un fort taux d.oxydation de l.albendazole dans la fraction microsomale hépatique ou dans le tube digestif (Lanusse et al., 1991b).Un effet de premier passage hépatique pourrait expliquer que l.albendazole n’est pas retrouvé dans le sang ; mais aussi, l.albendazole est oxydé dans le tractus digestif avant absorption ce qui explique la rapide apparition de sulfoxyde d.albendazole dans le sang et le tube digestif (Lanusse et al., 1993a). Cristofol et al. constatent également qu.après administration orale de nétobimin, on ne trouve dans le sang que du sulfoxyde et de la sulfone d.albendazole, ce qui suggère un fort effet de premier passage hépatique pour l.albendazole formé, qui à son tour est transformé en sulfoxyde puis sulfone d.albendazole (Cristofol et al., 1998) dans le foie ou le tractus digestif. Le métabolisme de l.albendazole est caractérisé par son oxydation en sulfoxyde puis en sulfone d.albendazole. Deux systèmes enzymatiques microsomaux différents sont responsables de l.oxydation séquentielle de l.albendazole ; un système monooxygénase FAD (Flavine Adénine Dinucléotide) dépendant et un système dépendant du cytochrome P450 (Redondo et al., 1997).L.oxydation de l.albendazole en sulfoxyde d.albendazole est réalisée par une monooxygénase FAD dépendante tandis que l.oxydation du sulfoxyde en sulfone d.albendazole est réalisée par un système dépendant du cytochrome P450 (Lanusse et al., 1991b). Chez le rat et le mouton, l.oxydation de la fonction thioéther se produit aussi grâce à la monooxygénase flavine-adénine-dinucléotide-dépendante (FAD) des microsomes hépatiques (Fargetton et al., 1986). Chez les bovins, il existe une relation linéaire entre la concentration maximale de sulfoxyde d.albendazole et la posologie d.albendazole administrée (pour des concentrations allant de 15 à 120 mg/kg). Il n.y a donc pas de saturation des enzymes oxydatives qui convertissent l.albendazole en sulfoxyde d.albendazole (Piscopo et al., 1997a). La concentration en sulfone d.albendazole est maintenue dans l.organisme pendant une longue période (12 à 36 heures) et décline ensuite en même temps que l.élimination du sulfoxyde d.albendazole.Ceci confirme l.oxydation séquentielle de l.albendazole dans les microsomes hépatiques (Cristofol et al., 1995), d.abord en sulfoxyde d.albendazole puis en sulfone d.albendazole. La sulfone d.albendazole a un Tmax retardé par rapport au Tmax du sulfoxyde d.albendazole ce qui est aussi en accord avec une oxydation séquentielle de l.albendazole en sulfoxyde d.albendazole puis en sulfone d.albendazole (Lanusse et al., 1993a).

Elimination du nétobimin 

Chez les ovins, après administration sous-cutanée de nétobimin, le nétobimin représente 94 à 97% des métabolites mesurés dans les urines sur 120 heures (Lanusse et al., 1990a). Donc le nétobimin est en partie éliminé tel quel dans les urines. Mais aussi il est éliminé sous forme des cinq métabolites envisagés plus haut ; dans le lait, les fèces et l.urine. Chez le mouton, 96 heures après administration de nétobimin marqué au C14, 52,3% de la radioactivité est retrouvée dans les fèces et 29,1% dans les urines (Talon, 1989). Chez les ruminants (ovins, bovins, caprins) lorsque le nétobimin est administré par voie orale, on retrouve de l.albendazole, du sulfoxyde d.albendazole et de la sulfone d.albendazole dans le lait et les fèces (Talon, 1989). Le sulfoxyde et la sulfone d.albendazole pourraient être excrétés dans la bile et les urines (Delatour et al., 1986).Les études réalisées sur l.albendazole chez les ovins, par fistulisation partielle du canal cholédoque montrent que 11% de la dose administrée passe par la bile ; pour moitié sous forme inchangée et pour moitié sous forme de sulfoxyde d.albendazole (la sulfone d.albendazole est retrouvée en très faible quantité) (Talon, 1989). En plus de ces deux métabolites, des produits d.hydrolyse aminés sont excrétés dans les urines (Delatour et al., 1986). En effet, chez les porcins, une quantité non négligeable de sulfone amine est retrouvée dans les urines (5-propylsulfonyl-1H-benzimidazole-2-amine) (Talon, 1989). On ne sait pas où s.effectue l.hydrolyse des métabolites sulfone et sulfoxyde en amines correspondantes que l.on retrouve dans les urines (Talon, 1989). L.apparition de la sulfone amine suit le pic plasmatique de sulfone d.albendazole.L.hydrolyse du groupe méthylcarbamate de la sulfone d.albendazole, peut-être dans le foie, forme un métabolite aminé beaucoup plus polaire qui est probablement éliminé par la bile ou les urines ; il est détecté à haute concentration dans le tube digestif (Lanusse et al., 1993a).

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Table des matières

Introduction.
I- SYNTHESE BIBLIOGRAPHIQUE
A- Exemples de benzimidazoles embryotoxiques
1- Le parbendazole.
2- Le cambendazole.
3- L’oxfendazole.
4- L’albendazole.
B- Le nétobimin, prodrogue de l’albendazole
1- Caractères physiques et propriétés chimiques du nétobimin
2- Métabolisme et pharmacocinétique du nétobimin.
Principaux métabolites du nétobimin.
Absorption et distribution du nétobimin.
Biotransformations gastro-intestinales du nétobimin et de ses métabolites.
Biotransformations hépatiques des métabolites du nétobimin.
Elimination du nétobimin.
Facteurs influant sur la pharmacocinétique du nétobimin.
Voie d’administration.
Galénique.
Différences interspécifiques.
Parasitisme et âge.
Régime alimentaire.
Gestation.
Sexe.
Coadministration d’une autre molécule.
3- Spectre d’activité et mode d’action du nétobimin.
Chez les bovins.
Chez les ovins.
Chez les caprins.
Chez les mouflons.
Chez les porcins.
4- Toxicité du nétobimin.
Toxicité aiguë du nétobimin.
Toxicité subchronique du nétobimin.
Effets mutagènes du nétobimin.
Effets du nétobimin sur l’opérateur.
Effets du nétobimin sur l’environnement.
Toxicité du nétobimin sur le développement embryonnaire.
C- Législation du médicament vétérinaire et toxicité
D- L’embryon de poulet et la tératologie
1- Vers un nouveau modèle d’évaluation de l’embryotoxicité ?
2- Quelques exemples d’étude.
E- La morphométrie et l’embryotoxicité
II- ETUDE EXPERIMENTALE
A- Matériel et méthodes
1- Le matériel biologique.
Les oufs.
Le sulfoxyde d’albendazole.
Le solvant.
2- Le matériel technique.
Couveuse ou incubateur.
Matériel pour réaliser les injections.
Matériel de coloration.
Matériel de dissection.
L’analyseur d’images.
3- Méthodes.
De l’œuf à l’embryon.
Les différents traitements.
La coloration.
Les mesures.
B- Résultats
1- Réitération des mesures.
2- Expérience n° 1.
3- Expérience n° 2.
4- Expérience n° 3.
III- DISCUSSION
A- Discussion de la synthèse bibliographique
1- La pérennisation des erreurs scientifiques.
2- Les benzimidazoles une classe pharmaceutique déchue ou des antiparasitaires en puissance ?
3- Législation et innocuité des médicaments.
4- La morphométrie en tératologie.
B- Discussion sur l’embryotoxicité en général
1- Le risque tératogène un risque en pleine expansion ?
2- Exemple de gestion du risque tératogène selon différentes firmes pharmaceutiques.
3- Législation, modèle expérimental et tératologie.
Signification statistique.
Doses toxique et thérapeutique.
Comment une étude de screening sur l’embryon de poulet pourrait s’intégrer dans la législation ?
4- Difficultés de mise en évidence du risque tératogène.
Réunir toutes les conditions, mythe ou réalisable ?
Le choix de l’espèce en toxicité du développement.
5- Difficultés d’interprétation en tératologie.
C- Discussion de l’étude expérimentale
1- Matériel et méthodes.
Le matériel biologique (œufs, solvant et sulfoxyde d’albendazole).
Méthodes De l’œuf à l’embryon.
Méthodes Les différents traitements.
Méthodes La coloration.
2- Résultats
Expérience n° 1
Expérience n° 2 et n° 3
IV- CONCLUSIONS GENERALES
Références bibliographiques
Liste bibliographique des textes officiels
Annexe A Tableau de données brutes pour la réitération des mesures.
Annexe B Tableau de données brutes pour l’expérience n°1.
Annexe C Représentation graphique expérience n°1, grand diamètre.
Annexe D Représentation graphique expérience n°1, périmètre.
Annexe E Représentation graphique expérience n°1, surface.
Annexe F Tableau de données brutes pour l’expérience n°2.
Annexe G Représentation graphique expérience n°2, grand diamètre.
Annexe H Représentation graphique expérience n°2, périmètre.
Annexe I Représentation graphique expérience n°2, surface.
Annexe J Tableau de données brutes pour l’expérience n°3.
Annexe K Représentation graphique expérience n°3, grand diamètre.
Annexe L Représentation graphique expérience n°3, périmètre.
Annexe M Représentation graphique expérience n°3, surface.

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