Toxicité des phénols

Découvrir de nouveaux médicaments de la manière la plus efficace et la moins coûteuse possible constitue un enjeu majeur pour les années à venir. Il est admis que, en moyenne, pour une molécule qui arrive sur le marché en tant que médicament innovant, 10 000 molécules sont synthétisées et testées. De plus, le développement d’un médicament demande généralement entre 10 et 15 ans de recherches. Il s’agit en effet de trouver une molécule qui doit à la fois présenter des propriétés thérapeutiques particulières, et posséder le minimum d’effets secondaires indésirables. Le prix de revient d’un médicament est essentiellement dû à ces synthèses longues et coûteuses. Pour cette raison, l’industrie pharmaceutique s’oriente vers de nouvelles méthodes de recherche, qui consistent à prédire les propriétés et activités de molécules avant même que celles-ci ne soient synthétisées. Deux disciplines de la « chimie computationnelle » se sont développées en réponse à ce besoin : les relations structure-activité ou QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships) et les relations structure-propriété ou QSPR (Quantitative Structure-Property Relationships).

La découverte d’une telle relation permet de prédire les propriétés physiques et chimiques et l’activité biologique de composés, de développer de nouvelles théories ou de comprendre les phénomènes observés. Elle permet également de guider les synthèses de nouvelles molécules, sans avoir à les réaliser, ou à analyser des familles entières de composés [1]. Les relations entre les structures des molécules et leurs activités sont généralement établies à l’aide de méthodes de modélisation par apprentissage statistique. Les techniques usuelles reposent sur la caractérisation des molécules par un ensemble de descripteurs, nombres réels mesurés ou calculés à partir des structures moléculaires. Il est alors possible d’établir une relation entre ces descripteurs et la grandeur modélisée. Ces méthodes présentent cependant plusieurs inconvénients. Elles nécessitent en effet la sélection des descripteurs pertinents ainsi que leur calcul. De plus, les molécules sont des structures, qui peuvent être représentées par des graphes ; leur représentation par un vecteur de données induit donc une perte d’information, qui peut avoir une influence sur la qualité des modèles.

Généralités sur les phénols

Les phénols sont des alcools aryliques sur lesquels le groupe -OH est collé sur la partie hydrocarbure aromatique, le phénol est le plus simple de ces composés. Les phénols ont des propriétés tout à fait différentes de celles des alcools aliphatiques et oléfiniques. Les composés phénoliques les plus importants ont les groupes nitro (-NO2) et des halogènes (en particulier Cl) collés sur les anneaux aromatiques. Ces substituants peuvent affecter le comportement chimique et toxicologique .

Les phénols sont extraits commercialement à partir du goudron sous forme de base aqueuse, comme les ions phénolates. L’utilisation commerciale principale du phénol réside dans la fabrication des résines de polymères phénoliques, généralement avec du formaldéhyde. Les phénols et les crésols sont employés comme des produits antiseptiques et désinfectants. Le phénol a été utilisé pour la première fois pour stériliser des blessures en chirurgie, (d’après le travail de Lord Lister en 1885). Le mélange utilisé était classiquement constitué de 3 mL de phénol à 50 %, de 2 mL d’eau et de 8 gouttes de savon et 8 gouttes d’huile de croton. En application cutanée, ce mélange permettait une dépigmentation. Dans ce type d’utilisation, il a été rapporté que plus de 30 % des adultes présentaient des dysrythmies (Morrison et al. 1991) [3]. Le seul cas publié dans la littérature correspond à l’utilisation d’un mélange de composition voisine (40 % de phénol, 0,8 % d’huile de croton dans du savon à base d’hexachlorophène et d’eau) chez un enfant âgé de 10 ans. Ce mélange a été appliqué sous anesthésie sur 1,9 % de la surface corporelle. Cinquante cinq minutes après le traitement, des extrasystoles ventriculaires polymorphes sont observées en l’absence de modification de la pression artérielle et des concentrations en sodium et potassium plasmatiques (Warner et Harper, 1985) [4].

Toxicologie des phénols 

Généralement, les phénols possèdent les mêmes effets toxicologiques. Le phénol est un poison protoplasmique, il peut endommager toutes sortes de cellules. La dernière étude médicale a démontré que la désinfection avec le phénol cause un nombre étonnant d’intoxications [5]. Des doses mortelles de phénol peuvent être absorbées par la peau. Ses effets toxicologiques sont aigus principalement pour le système nerveux central. La mort peut se produire dans la demi-heure qui suit après l’exposition; les principaux organes endommagés par l’exposition périodique au phénol sont la rate, le pancréas, et les reins et peut être les poumons [6].

Méthodologie QSAR

Le besoin de mesurer l’impact des polluants sur l’environnement est en constante augmentation. La mesure de cet impact nécessite de connaître non seulement la toxicité des produits chimiques rejetés, mais aussi celle des molécules issues de leur dégradation. La quantité de mesures à effectuer pour mesurer ces toxicités est donc importante, ce qui augmente les coûts et les délais de développement de nouveaux produits chimiques. Une alternative à la mesure systématique de la toxicité de tels composés sur des animaux est le recours à un modèle, pour prédire l’activité de molécules appartenant à une famille donnée. Une base de données relative à la toxicité a été compilée par l’Agence pour la Protection de l’Environnement Américaine (EPA) [07]. Cette base, nommée ECOTOX, recense les toxicités connues de molécules diverses sur la vie aquatique, les animaux terrestres et les plantes. L’OCDE a en particulier établi une base dans le but de développer un modèle capable de prédire l’activité toxique de molécules.

Deux méthodes de modélisation peuvent dès lors être mises en place. La plus directe consiste à établir un modèle global, valable pour toutes les classes de molécules. Il semble cependant plus approprié d’utiliser des modèles distincts pour modéliser des phénomènes ou des mécanismes différents. L’approche qui consiste à établir un modèle pour chaque mode d’action conduit ainsi à des résultats plus précis. Elle nécessite cependant deux étapes : dans un premier temps, chaque molécule est affectée à une classe donnée ; sa toxicité est ensuite prédite grâce au modèle développé pour cette classe. Ces données ont fait l’objet de prédictions à l’aide d’autres méthodes, telles que la régression par les moindres carrés partiels [08], le logiciel ECOSAR [09], une méthode de partition floue adaptative (AFP) [10], ou les réseaux de neurones probabilistes [11]. Les descripteurs le plus souvent retenus sont le coefficient de partage octanol-eau, le pKa,… Il est généralement admis que la toxicité de nombreuses substances, particulièrement les produits chimiques organiques industriels, est la conséquence de leur solubilité dans les lipides, alors que leurs caractéristiques moléculaires spécifiques ont peu ou pas d’influence. Leur mode d’action consisterait en la destruction des processus physiologiques associés aux membranes cellulaires.

Les Modèles QSAR/QSPR

Au cours des décennies passées, les Relations Quantitatives Structure- Activité/ Propriété (QSAR) sont devenues un puissant outil théorique, alternatif à la mécanique quantique, pour la description et la prédiction des propriétés des systèmes moléculaires complexes dans différents environnements. L’approche QSAR procède de l’hypothèse d’une correspondance univoque entre n’importe quelle propriété physique, affinité chimique, ou activité biologique d’un composé chimique et sa structure moléculaire [19]. Cette dernière peut être représentée par la composition chimique, la connectivité des atomes, la surface d’énergie potentielle, et la fonction d’onde électronique d’un composé. Différents descripteurs moléculaires physico- chimiques reflétant la structure peuvent être déterminés empiriquement ou en utilisant des méthodes théoriques et computationnelles de différentes complexités. Il est à souligner que la connaissance de la constitution chimique exacte et/ou de la structure moléculaire tridimensionnelle des composés chimiques étudiés est un pré- requis à l’application de l’approche QSAR. Le succès de l’approche QSAR dépend de façon critique de la définition précise et de l’utilisation appropriée des descripteurs moléculaires. On distingue, arbitrairement, les descripteurs moléculaires empiriques des descripteurs moléculaires théoriques.

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Table des matières

Introduction générale
PARTIE THEORIQUE
Généralité sur les phénols
Toxicologie des phénols
Méthodologie QSAR
I-Introduction
II- Histoire des QSAR
III- Les modèles QSAR
IV- Méthodes utilisées pour le développement de modèles QSAR
V- Calcul des descripteurs moléculaires
VI- Collecte des données
Coefficient de partage
I- Définition
II- Mesure de cœfficient de partage (logP)
II-1- Méthode du flacon agité
II-2- Détermination par HPLC
III- Prédiction du coefficient de partage :
III-1- Méthodes fragmentales
III-2- Méthodes Des Contributions d’Atomes
III-3- Approches par Molécule -Entière
Interprétation du modèle
Action- Toxicité des phénols
1- Introduction
2- Mécanisme d’action
Partie expérimentale
I- Modèle numéro 01: MLOGP
I-1-Equation et analyse de régression
I-2- Analyse des résidus et diagnostiques d’influence
Diagramme de Williams
I-3- Qualité de l’ajustement
II- Modèle numéro 02: ALOGP
II-1- Equation et analyse de régression
II-2- Analyse des résidus et diagnostiques d’influence
Diagramme de Williams
II-3- Qualité de l’ajustement
III- Modèle numéro 03: CLOGP
III-1-Equation et analyse de régression
III-2- Analyse des résidus et diagnostiques d’influence
Diagramme de Williams
III-3- Qualité de l’ajustement
VI- Modèle numéro 04: LOGKOWWIN
VI-1-Equation et analyse de régression
VI-2- Analyse des résidus et diagnostiques d’influence
Diagramme de Williams
VI-3- Qualité de l’ajustement
V- Modèle numéro 05: LOGKow
1- Equation et analyse de régression
2- Analyse des résidus et diagnostiques d’influence
Diagramme de Williams
V-3- Qualité de l’ajustement
Chapitre 1
Comparaison entre les modèles obtenus par les différentes répartitions
Discussion
Conclusion
Chapitre 2
Comparaison entre les modèles obtenus par les différents logP
Discussion
Conclusion
Conclusion générale

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