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Régulation de la coagulation et rôles des inhibiteurs
Pour l’organisme il est très important que les enzymes formés lors de l’activation de la coagulation (thrombine, FXa) ne circulent pas dans le plasma. En effet il ya un risque d’activation diffuse de la coagulation pouvant entrainer un processus pathologique grave. Pour éviter ceci et maintenir l’équilibre chaque facteur activé a son inhibiteur. On distingue trois systèmes inhibiteurs :
antithrombine, système protéine C-protéine S et le TFPI (48 ; 62).
• L’antithrombine inhibe principalement le FIIa, FXa, FIXa et partiellement le FXIa. L’héparine augmente de façon très importante l’activité anticoagulante de l’antithrombine. Les déficits en antithrombine sont des maladies sévères responsables de thrombose à répétition (thromboses veineuses, embolie pulmonaire).
• Le système protéine C-protéine S
La protéine C(PC) circule sous forme inactive. Lorsque la thrombine est fixée sur un récepteur appelé thrombomoduline, elle active la PC. La PC activée est un inhibiteur très puissant des FVa et FVIIIa.
La protéine S(PS) circulant dans le sang augmente l’action de la PCa. Il faut noter que la PC et la PS sont des facteurs vitamine K dépendant. Le plus important des substrats de la PCa serait le FVa.il existe des individus présentant une anomalie du FV qui rend le FVa insensible à l’action neutralisante de la PCa ; on parle de résistance à la protéine C activée(RPCA).
Le TFPI inhibe l’activation du FX par le complexe [FT-FVIIa].Ainsi dans le plasma circule très peu de FVIIa.
La fibrinolyse
Elle permet de reperméabiliser le caillot déjà formé.
Acteurs
Les facteurs plasmatiques
Le plasminogéne synthétisé par le foie circule sous forme inactive dans le plasma.la transformation du plasminogéne en plasmine se fait grâce à deux voies d’activation :
• La voie de l’activateur tissulaire du plasminogéne(t-PA)
La cellule endothéliale synthétise de façon quasi exclusive le t-PA qu’elle libère sur le site du caillot lors de tout phénomène d’agression.
• La voie de la pro-urokinase-urokinase (U-PA)
La pro-urokinase synthétisée par les cellules rénales et d’autres cellules parenchymateuses est la forme circulante. Elle s’active en urokinase au contact du caillot de fibrine (26 ; 53 ; 62).
Les éléments cellulaires
Les monocytes et les cellules endothéliales synthétisent des facteurs activateurs (t-PA) ou inhibiteurs de la fibrinolyse(PAI).Lorsque ces cellules sont activées elles peuvent exprimer à leur surface des récepteurs pour le plasminogéne ou des activateurs du plasminogéne ou bien des inhibiteurs. L’éfficacité du processus du processus de fibrinolyse dépend de la présence des éléments cellulaires, ils permettent d’obtenir des concentrations d’activateurs ou d’inhibiteurs très importants in situ (26 ; 53).
Le déroulement de la fibrinolyse
Le plasminogéne circulant est inactif en l’absence de fibrine. Dés la formation des traces de fibrine les cellules endothéliales libèrent du t-PA. Ce dernier active le plasminogéne en plasmine uniquement au niveau du caillot et non pas dans le courant plasmatique. La présence de fibrine favorise l’activation de la pro-urokinase en urokinase.
Par ailleurs les monocytes activés par différentes cytokines expriment à leurs surfaces des récepteurs dont le récepteur à l’urokinase. Ainsi en se fixant sur l’urokinase ils participent à la destruction du caillot de fibrine.
Au niveau du caillot, le plasminogéne généré dégrade la fibrine produisant des fragments très hétérogènes appelés PDF (produits de dégradation de la fibrine).
Lorsque la plasmine est en excès elle passe dans le courant plasmatique ou elle est neutralisée par les inhibiteurs de la plasmine ; alpha 2 anti plasmine et alpha 2 macro globine. Ceci contribue à localiser le processus de fibrinolyse au niveau du caillot de fibrine (28 ; 62).
La balance coagulolytique correspond à un équilibre permanant entre d’un coté l’hémostase primaire et la coagulation et d’autre coté la fibrinolyse. Une hémorragie peut être due soit à un défaut de l’hémostase primaire, soit à une coagulopathie, soit à un excès de fibrinolyse. Un déficit des inhibiteurs de la coagulation favorise une activation excessive de la coagulation pouvant être à l’origine d’une thrombose. Les hypo fibrinolyses et les excès de facteurs de la coagulation notamment le FVIII ont été décrits comme favorisant le risque de thrombose veineuse (17 ; 39). Ainsi pour le diagnostic d’un syndrome hémorragique, pour essayer d’évaluer le risque hémorragique avant une intervention chirurgicale ou dans le cadre des thromboses à répétition des tests d’hémostase sont utilisés.
Exploration de l’hémostase
L’étude de l’hémostase est extrément importante en clinique. On ne dispose d’aucun test global d’étude ; on aura recours à des tests qui explorent soit l’hémostase primaire, soit la coagulation, soit la fibrinolyse.
Description des tests de l’hémostase
Tests explorant l’hémostase primaire
Temps de saignement
C’est le temps d’arrêt de l’hémorragie d’une plaie cutanée superficielle.
Deux méthodes sont disponibles :
• Test de Duke consiste à faire une incision à l’oreille avec un vaccinostyle et mesurer le temps d’arrêt du saignement.il est en moyenne de 2 à 4minutes. Ce test ne doit plus être pratiqué.
• Méthode Ivy-incision consiste à mettre un garrot au bras gonflé à la pression de 4cm de mercure, désinfecter à l’éther et faire une incision de 4mm de largeur 2mm de profondeur à l’avant bras avec un appareil spécial jetable. Le saignement s’arrête en 4 à 8 minutes. C’est la méthode la plus sensible et la seule qui
doit être utilisée en pratique.
Le temps de saignement peut être perturbé par des erreurs techniques :
o une incision trop profonde qui donne un faux allongement du temps de saignement.
o une incision superficielle qui donne un temps trop court.
Il est indispensable de bien interroger le patient sur les antécédents hémorragiques et les prises médicamenteuses avant de faire le temps de saignement. En effet il est allongé par la prise de certains médicaments en particulier l’aspirine.
En pratique le temps de saignement ne peut en aucun cas être considéré comme un examen de dépistage du risque hémorragique mais peut s’inscrire dans une démarche diagnostique à condition de bien en poser les indications (14 ; 53).
Numération plaquettaire
C’est un examen capital qui fait partie de tout bilan sanguin. Actuellement on dispose d’appareils automatiques d’une grande reproductibilité mais avec des limites car peuvent donner de fausses thrombocytoses.Les taux normaux de plaquettes sont 150000 à 400000 /mm3.Lorsque le prélèvement a été mal fait, dans le tube il se produit de micro caillots qui consomment des plaquettes d’où l’existence de fausses thrombopénies. En outre certaines personnes ont une agrégation des plaquettes en présence d’EDTA, anticoagulant utilisé dans les tubes d’hémogramme. Toute thrombopénie doit être vérifiée sur tube citraté ou hépariné (17 ; 53).
Le frottis sanguin réalisé au niveau du doigt, permet d’apprécier la quantité de plaquettes et de mettre en évidence des agrégations plaquettaires.
Dosage du facteur Willebrand Il existe deux méthodes de dosage :
• Une méthode immunologique qui quantifie le facteur Willebrand par son antigénicité.On parle de mesure de vWF : ag.
• Une méthode fonctionnelle qui quantifie le facteur Willebrand par son activité cofacteur de la ristocétine.La ristocétine est un antibiotique non utilisé en thérapeutique qui entraine une agrégation des plaquettes en présence de facteur de Willebrand. On parle de mesure du vWF : RCo.
En clinique l’étude du complexe Willebrand doit comporter systématiquement un dosage de l’activité coagulante du FVIII (FVIII : C), du vWF : ag, du vWF : RCo (48).
Autres tests permettant de dépister les anomalies de l’hémostase primaire (14 ; 26)
• Test de la consommation de la prothrombine
Consiste à mesurer la prothrombine résiduelle dans le sérum. Elle est altérée en cas de thrombopathies ou de maladie de Willebrand.
• Temps d’occlusion plaquettaire(TOP), réalisé par un appareil spécifique, est un test global d’hémostase primaire très sensible à la maladie de Willebrand qui peut être utilisé dans le dépistage de cette maladie et de certaines thrombopathies.
Tests spécialisés (14 ; 26)
• Etude des fonctions plaquettaires par agrégométrie
photométrique
C’est un test in- vitro de référence qui consiste à étudier les courbes d’agrégation plaquettaire en présence d’inducteurs d’agrégation : ADP, collagène, ristocétine, thrombine, inophore calcique, acide arachidonique.
• Etude des récepteurs membranaires par cytométrie en flux C’est une technique permettant de compter certaines cellules après les avoir
marquées par des anticorps spécifiques.
Tests explorant la coagulation
Temps de céphaline activé (TCA)
La céphaline est un phospholipide qui remplace les plaquettes ainsi le TCA n’est pas modifié en cas de thrombopénie ou de thrombopathies.
C’est un test se faisant par l’activation de la voie intrinsèque de la coagulation par différents substances ; le kaolin (TCK temps de céphaline kaolin) ou la silice micronisé ou l’acide ellagique. Habituellement la valeur moyenne du TCA est de 30 à 34 secondes chez l’adulte. Le laboratoire doit toujours rendre un temps témoin pour permettre l’interprétation du test.
On considère que le TCA est anormal lorsque le rapport [Temps malade /Temps témoin] est supérieure à 1 ,2.Chez l’enfant on admet que le TCA est plus long le rapport de la coagulation est de 1,3.
Le temps de céphaline activée normal dépend de la normalisation des facteurs suivants :facteur système contact(FXI , FXII ,kininogéne de haut poids moleculaire,prékallicreine ),le complexe anti hémophilique(FVIII ,FIX),le complexe prothrombinase (FX ,FV) ,prothrombine(FII) et fibrinogène(FI) (17 ; 62)
Temps de Quick
C’est un test qui consiste à ajouter dans le plasma un excès de thromboplastine ou de facteur tissulaire ensuite on mesure le temps de formation d’un caillot de fibrine. Normalement le caillot se forme en 12 à13 secondes ce qui représente le temps de Quick.
L’expression habituelle du temps de Quick en pourcentage s’ appelle taux de prothrombine(TP).C’est un terme impropre car ne représente pas seulement les variations de la prothrombine.
Application des tests d’hémostase
Dépistage du risque hémorragique
L’interrogatoire particulièrement soigneux est l’examen le plus sensible et doit rechercher les antécédents hémorragiques personnels et familiaux. Lorsque l’interrogatoire est impossible ou insuffisant on fait appel aux tests biologiques.
Test d’hémostase pour le diagnostic d’un syndrome hémorragique
Les examens de base nécessaires sont le TS, la numération plaquettaire, le TQ et le TCA.les principales orientations fournies par ces tests d’hémostase sont :
Thrombopénie
Après avoir éliminé une fausse thrombopénie, il faut savoir différencier une thrombopénie centrale (due à une anomalie de la moelle osseuse) d’une thrombopénie périphérique (la moelle fonctionne bien mais les plaquettes sont détruites séquestrées ou consommées).
TCA normal et TQ allongé
Habituellement il s’agit d’un déficit en FVII qui peut être congénital ou acquis.
TCA allongé et TQ normal
L’allongement isolé du TCA est retrouvé dans : o Hémophilies : déficit FVIII ou déficit FIX o Anomalies du système contact
o Lupus anticoagulant (anticorps anti phospholipide dirigé contre les supports phospholipidiques des réactions de coagulation).
TCA allongé et TQ allongé
Il s’agit le plus souvent d’une anomalie d’un des facteurs explorant conjointement le TCA et le TQ .le dosage du fibrinogène est le premier test à réaliser.
Si le taux de fibrinogène est inférieur à 1g/l, on fait une numération plaquettaire, dosage des D-Dimères et TLE.
En cas de baisse isolée du taux de fibrinogène, l’origine est congénitale il s’agit d’une a-, hypo-, ou dysfibrinogénémie.
Lorsque la baisse du fibrinogène au dessous de 1g s’associe à une thrombopénie et une positivité des D-Dimères on pose le diagnostic de CIVD.
Quand en plus du fibrinogène inférieur à 1g le taux de plaquettes est normal, le dosage des D-Dimères positif et le TLE raccourci on parle de fibrinolyse aigue.
Si le taux de fibrinogène est supérieur ou égal à 1g /l on fait un dosage du complexe prothrombinique ainsi on assiste soit à un déficit isolé en FX ,FV,FII ou FVII ,soit à une avitaminose K avec FX ,FVII et FII abaissés et FV normal ,soit à une insuffisance hépato cellulaire avec FVII , X, V et II abaissés.
Devant un syndrome hémorragique même frustre associé à une numération plaquettaire normale, un dosage du fibrinogène, un TCA et un TQ normaux il faut doser le facteur Willebrand. Ce dosage doit être associé à un dosage du FVIII. Dans 10 à 20% des maladies de Willebrand modérée le TCA est normal.
Formes cliniques
Formes atténuées de l’hémophilie A
Dans la forme modérée, le taux de facteur résiduel est compris entre 1 et 5%.Les accidents hémorragiques surviennent après traumatisme ou intervention chirurgicale, plus rarement spontanément.
La forme mineure, avec un taux de facteur entre 5% et 30%, se caractérise par des accidents hémorragiques survenant essentiellement au cours d’une intervention chirurgicale ou d’un traumatisme accidentel.
La révélation de la maladie dans ces cas, peut se faire tard dans la vie par une hémorragie grave lors d’une intervention chirurgicale même minime comme une avulsion dentaire. La gravité de ces formes vient de leur méconnaissance d’où l’importance du TCA dans le bilan préopératoire (20).
Hémophilie B
C’est une maladie hémorragique constitutionnelle de transmission récessive liée au chromosome X. Elle est due à un déficit en F IX de la coagulation. Elle est plus rare que l’hémophilie A .Elle représente 20% des cas d’hémophilie. Tout comme l’hémophilie A, la sévérité est fonction du taux de facteur résiduel et les manifestations cliniques sont identiques à ceux de l’hémophilie A.
Les valeurs normales du F IX sont de 95 à 150% chez l’adulte. Cependant à la naissance les taux sont plus bas (15-91%) et la correction n’est complète qu’en six à douze mois.
Le diagnostic biologique de l’hémophilie B se fait devant un allongement isolé du TCA et la mise en évidence d’un déficit en FIX. Ceci est associé aux dosages des F XIII et F XI normaux avec absence d’anticorps circulant (ACC) (17; 56).
Diagnostic différentiel Deux situations peuvent se présenter ;
Dans le cadre d’un syndrome hémorragique avec allongement du TCA
Maladie de Willebrand
C’est une pathologie hémorragique due à un défaut de la qualité, de la structure ou de la fonction du facteur de Willebrand. C’est une maladie génétique et héréditaire de transmission autosomique dominante. Ainsi elle s’exprime dans les deux sexes. Elle est causée par une mutation d’un gène appelé VWF localisé sur le chromosome 12.
Nous distinguons trois grands types de la maladie et la sévérité des manifestations est fonction du type (48).
o Le type 1 est dû à une fabrication en moindre quantité ou une durée de vie plus courte dans la circulation sanguine du facteur de Willebrand ce qui dans les deux cas induit un déficit quantitatif partiel. Les personnes atteintes de ce type sont la plupart asymptomatique ou présentent des saignements minimes comme des ecchymoses, des gingivorragies, des épistaxis. Parfois les femmes présentent des ménorragies.
o Le type 2 correspond à un déficit qualitatif en effet le facteur de Willebrand se trouve en quantité normale ou peu diminuée mais il est altéré dans sa structure. La symptomatologie est identique à celle du type 1 mais on peut noter des manifestations hémorragiques plus graves tel que les hémorragies digestives.
o Le type 3 est le plus grave car dans ce cas le facteur de Willebrand est très diminué et il s’accompagne d’un taux très diminué de FVIII. Ainsi, à la symptomatologie de la maladie, s’ajoute celle de l’hémophilie A sévère faite d’hémarthroses et d’hématomes.
Le diagnostic de la maladie de Willebrand se fait par des tests spécialisés avec dosage du FVIII, du vWF : ag et du vWF : RCo. Il faut savoir que des dosages normaux ne permettent pas d’exclure complètement la maladie car il y a des périodes (au cours d’une infection ou d’une grossesse) ou le facteur de Willebrand se normalise spontanément. Ainsi les examens doivent être répétés si la maladie est fortement suspectée (34 ; 57).
Déficit en facteur XI
Maladie de transmission autosomale qui se caractérise par un TCA allongé qui se corrige par l’adjonction de plasma témoin. Le diagnostic est affirmé par le dosage spécifique du FXI (17).
Auto anticorps anti FVIII
Trouble de l’hémostase survenant dans le post partum ou au cours de certaines néoplasies, de lymphomes ou chez le sujet âgé.
Allongement du TCA sans syndrome hémorragique
Déficit en FXII
Ce déficit n’entraine aucun risque hémorragique même lors d’intervention chirurgicales majeures .Le dosage spécifique du FXII permet de le confirmer.
Présence d’anticoagulant circulant
Généralement de type antiprothrombinase survenant dans de nombreuses affections auto immunes (Lupus érythémateux disséminé), néoplasique, infectieuses ou en dehors de toute pathologie connue. L’addition du plasma témoin à celui du patient ne corrige pas le TCA.
Cet ACC ne s’accompagne pas d’un risque hémorragique. Mais on observe chez ces patients des thromboses à répétition (39).
Diagnostic étiologique
Anomalies moléculaires et génétiques
L’hémophilie est une pathologie héréditaire à transmission récessive liée au sexe.
Selon la biologie moléculaire et la génétique, l’hémophilie est en rapport avec une mutation d’un gène codant pour un variant protéinique situé au niveau du bras long du chromosome X, respectivement au niveau de Xq28 pour le facteur VIII et de Xq27 pour le facteur IX. Ainsi la survenue de mutation génétique sur ces facteurs de la coagulation est à l’origine de genèse de facteurs dépourvus de leur activité biologique coagulante. La transmission de l’hémophilie se fait toujours selon le même type et selon la sévérité de l’expression clinique. Cette dernière est fonction de l’activité résiduelle du facteur déficient (30 ; 60).
Le caractère héréditaire n’est pas toujours évident ; parfois on observe des formes sporadiques sans connotation familiale. Dans ce cas on parle d’hémophilie par mutation de novo.
Hémophilie auto-immune ou acquise
L’hémophilie acquise est dû à l’apparition d’un auto anticorps dirigé contre le FVIII .Elle doit être évoquée devant des symptômes hémorragiques chez un sujet sans antécédent personnel ou familial de pathologie de la coagulation. Le diagnostic est établi biologiquement par la mise en évidence d’un inhibiteur anti FVIII suspecté devant une augmentation du TCA non corrigé par l’adjonction du plasma témoin et une diminution du FVIII inférieure à 30% (25 ; 36).
Bien qu’idiopathique dans la moitié des cas ; l’hémophilie acquise est souvent associée à une pathologie maligne, un syndrome lymphoprolifératif, des affections auto immunes (lupus érythémateux systémique, polyarthrite rhumatoïde), des affections cutanées (pemphigoide bulleuse), la grossesse, la période du post partum et certains médicaments.
La découverte d’une hémophilie A recherche d’anticorps anti nucléaire, scanner thoraco-abdomino-pelvien (18).
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Table des matières
PREMIERE PARTIE : GENERALITES
I.PHYSIOLOGIE ET EXPLORATION DE L’HEMOSTASE
I.A.PHYSIOLOGIE
I.A.1.Hémostase primaire.
I.A.1.1. Les acteurs
I.A.1.2.Déroulement de l’hémostase primaire
I.A.2.Coagulation
I.A.2.1.Les acteurs
I.A.2.2.Déroulement du processus de coagulation
I.A.2.3.Régulation de la coagulation et rôles des inhibiteurs
I.A.3.La fibrinolyse
I.A.3.1.Acteurs
I.A.3.2.Le déroulement de la fibrinolyse
I.B.Exploration de l’hémostase
I.B.1.Description des tests de l’hémostase
I.B.1.1.Tests explorant l’hémostase primaire
I.B.1.2.Tests explorant la coagulation
I.B.1.3.Tests explorant la fibrinolyse
I.B.2.Application des tests d’hémostase
I.B.2.1.Dépistage du risque hémorragique
I.B.2.2.Test d’hémostase pour le diagnostic d’un syndrome hémorragique
I.B.2.3.Test d’hémostase pour le bilan de thromboses veineuses récidivantes.
II.HEMOPHILIE
II.A.DEFINITION
II.B.HISTORIQUE
II.C.EPIDEMIOLOGIE
II.C.1.Prévalence
II.C.2.Age
II.C.3.Sexe
II.D.DIAGNOSTIC
II.D.1.Diagnostic positif
II.D.1.1.Type de description : forme majeure de l’hémophilie A
II.D.1.2.Formes cliniques
II.D.2.Diagnostic différentiel
II.D.2.1.Dans le cadre d’un syndrome hémorragique avec allongement du TCA
II.D.2.2.Allongement du TCA sans syndrome hémorragique
II.D.3.Diagnostic étiologique
II.D.3.1.Anomalies moléculaires et génétiques
II.D.3.2.Hémophilie auto-immune ou acquise
II.E.TRAITEMENT
II.E.1.Buts
II.E.2.Moyens et méthodes
II.E.2.1.Mesures générales
II.E.2.2.Eléments du traitement symptomatique
II.E.2.3.Moyens substitutifs
II.E.3.Indications
II.E.3.1.Accidents aigus
II.E.3.2.Complications orthopédiques
II.E.3.3.Complications immunologiques
II.E.3.4.Prophylaxie chez l’hémophile
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
I. Rappels des objectifs de l’étude
II. Matériels et méthodes
II.A. Type d’étude
II.B. Cadre d’étude
II.C. Méthodologie
II.C.1.Population d’étude
II.C.2.Variables étudiées
II.C.3. Analyse statistique
III. Résultats
III.A. Caractéristiques socio-épidémiologiques
III.A. 1.Prévalence de l’hémophilie
III.A.2.Age des patients
III.A.3.Lieu de résidence
III.A.4.Hémophilie et famille
III.A.5.Insertion sociale
III.B. Aspects diagnostiques
III.B.1.Type de l’hémophilie
III.B.2.Répartition selon la sévérité
III.B.3.Répartition en fonction des circonstances de découverte de la maladie
III.B.4.Age au moment du diagnostic de la maladie
III.B.5.Relation entre l’âge du diagnostic et la sévérité de l’hémophilie
III.C. Morbidité.
III.C.1.Les hémarthroses
III.C.2.Les hématomes
III.D. Complications chroniques
III.E. Modalités thérapeutiques
IV. Discussion
IV.A. Aspects épidémiologiques
IV.A.1.Prévalence de l’hémophilie au Sénégal
IV.A.2.Autres aspects épidémiologiques
IV.B. Aspects diagnostiques
IV.C. Aspects thérapeutiques
CONCLUSION ET RECOMMANDATION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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