Soutenance mémoire
SYSTEME ENZYMATIQUE CREATINE-PHOSPHATE ET CREATINE-PHOSPHO-KINASE
Essai clinique humain de phase I de la Créatine phosphate seule
Cette étude ouverte a été conduite à l’hôpital Tenon, sur 31 patients inclus, dont 29 ont été évaluables. Chaque patient a reçu deux cycles de traitement, constitués chacun d’une injection intra veineuse unique sur 15 minutes, à trois semaines d’intervalle. Les paliers de dose ont été progressivement augmentés, par groupe de 3 à 6 patients, à partir de la dose initiale de 2,5 g/m2. La dose la plus élevée prévue par le protocole (15 g/m2) a été bien tolérée et deux doses supérieures ont été testées (20 et 25 g/m2). La Dose Maximale Tolérée n’a pas été atteinte.Aucun évènement indésirable n’a été observé jusqu’au palier de 15 g/m2 inclus. Au dessus, et surtout chez les trois patients inclus au palier de 25 g/m2, sont survenus des évènements indésirables rapportés à la charge osmotique et à une hypocalcémie plasmatique relative : paresthésies, bouffées de chaleur, sécheresse de la bouche, électrocardiogramme, t été constatées chez respectivement 58 et 55 % des patients.aplatissement de l’onde T et allongement de l’espace QT à l’ rapidement réversibles. .Sur le plan pharmacocinétique, les con s’élèvent pour atteindre un maximum obtenu, quelque soit la dose administrée, à la fin de la perfusion (15 à 20 minutes) ; puis diminuent rapidement pour devenir indétectables deux heures après la perfusion à la plus forte dose. Les pics de concentration plasmatique de CP obtenus pour le palier de dose le plus élevé (25 g/m2) ont été de 9,25 + 1,55 mol/l. Ces pics de concentration sont donc de la même grandeur que les concentratm efficaces in vitro que chez la souris nude.L’élimination urinaire de la CP sous forme inchangée est complète en quatre heures. L’élimination urinaire des deux métabolites naturels, créatine et phosphore inorganique, se poursuit durant les 24 heures du recueil.
Essai clinique humain de phase I à doses répétées de la Créatine-Phosphate seule
L’autorisation d’une étude clinique humaine de phase I à doses répétées a été acc ar e Comité Consultatif de Protection des Personnes dans la Recherc C PRB) d’Aulnay sous Bois le 26 juin 1998. itulé de l’étude autorisée est : « Etude de phase I en doses répétées de la sécurité et pharmacocinétique de la CP administrée sous forme d’une perfusion intraveineuse tilisant un schéma de traitement de 3 à 5 jours par semaine chez des patients ntant un cancer. »Un essai pluricentrique a alors été initié, mais très rapidement interrompu pour des motivations inconnues d’ordre ni scientifique
Etapes ultérieures
6-A La démarche « administrativement » correcte aurait été de procéder : à une étude humaine de phase I à doses répétées de la CP seule ; à une étude pharmacologique et toxicologique animale de la CPK ; à des études cliniques humaines de phase I de la CPK seule, à doses uniques puis à doses répétées ; à des études cliniques humaines de phase I de l’ATP seul, à doses uniques puis à doses répétées ; puis à des essais humains de phase I des trois substances en association, à doses uniques puis à doses répétées ; avant de lancer des essais humains de phase II puis III de la trithérapie.
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Guide du mémoire de fin d’études avec la catégorie Pré-expérimentation chez quatre animaux sains |
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Table des matières
I N T R O D U C T I O N
2. RATIONALE DE L’ETUDE : BASES MOLECULAIRES
3. SYSTEME ENZYMATIQUE CREATINE-PHOSPHATE ET CREATINE-PHOSPHO-KINASE
4. RATIONALE DE L’ETUDE : PRINCIPE DE LA RECHERCHE
5. RECAPITULATIF DES ETUDES EFFECTUEES A CE JOUR
5.1. Etude in vitro de l’efficacité anti-tumorale de la tri-thérapie Créatine-Phosphate, Créatine-Phospho-Kinase et Adénosine-Di-Phosphate
5.1.1. Modalités de l’étude
5.1.2. Résultats de l’étude
5.2. Etude de l’efficacité anti-tumorale d’une mono-thérapie par la CréatinePhosphate
5.2.1. Modalités de l’étude
5.2.2. Résultats
5.2.3. Pharmacocinétique de la Créatine-Phosphate après injection intrapéritonéale
5.2.4. Efficacité d’une mono-thérapie par la créatine phosphate
5.2.5. Deux arguments supplémentaires en renfort
5.2.6.Hypothèse
6. ETUDE IN VIVO D’UNE BITHERAPIE ASSOCIANT CREATINE PHOSPHATE ET L’ADENOSINE TRI PHOSPHATE
6.1. Modalités de l’étude
6.2.Résultats
6.2.1. Essai clinique humain de phase I de la Créatine phosphate seule
6.2.2. Essai clinique humain de phase I à doses répétées de la Créatine Phosphate seule
6.2.3. Etapes ultérieures
7. CONDUITE DE L’ESSAI DE PHASE I-II chez le CHIEN
7.1. Substances administrées
7.2. Pré-expérimentation chez quatre animaux sains
7.2.1. Les animaux
7.2.2. Le suivi clinique
7.2.3. Les méthodes d’analyses
7.2.4. Tolérance et pharmacocinétique de la Créatine-Phosphate
7.2.5. Tolérance et pharmacocinétique de la Créatine-Phospho-Kinas
7.2.6. Tolérance et pharmacocinétique de l’Adénosine-Tri-Phosphate
7.2.7. Tolérance et pharmacocinétique de la tri-thérapie Créatine-Phosphate, Créatine-Phospho-Kinase et Adénosine-Tri-Phosphate
a) Tri-thérapie 1
b) Tri-thérapie 2
7.2.8. Discussion
7.3. Expérimentation de phase I-II chez le chien atteint de cancer évolué
7.3.1. Présentation des animaux
a) Nombre d’animaux prévus
b) Critères d’inclusion
c) Critères d’exclusion
d) Présentation des animaux malades
7.3.2. Durée du traitement
7.3.3. Modalités techniques de l’administration de la tri-thérapie et posologie
7.3.4. Dépistage des effets secondaires éventuels et évaluation de la tolérance
7.3.5. Résultats biologiques
7.3.6. Discussion
8. CONCLUSION
9. BIBLIOGRAPHIE
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