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Réarrangement de chlorométhylpyrrolidines
Le premier agrandissement de cycle de ce type a été décrit en 1948. Les auteurs observent que le traitement du chlorhydrate de la N-éthyl-2-chloro-méthylpyrrolidine 12 en milieu basique ne fournit pas la pyrrolidine correspondante 13 mais la N-éthyl-3-chloropipéridine 15. En revanche, lorsque le chlorhydrate de la N-éthyl-3-chloropipéridine 16 est traité par de la soude, aucun réarrangement n’est observé et seule la N-éthyl-3-chloropipéridine libre 15 est obtenue. Les auteurs ont noté que la N-éthyl-2-chloro-méthylpyrrolidine était stable sous forme du chlorhydrate 12 en dessous de sa température de fusion, même après sublimation. Cependant, lorsque le sel 12 est chauffé au delà de sa température de fusion, c’est le produit d’agrandissement de cycle 15 qui est isolé (Schéma 4).4 Afin d’expliquer ces résultats, les auteurs postulent l’existence d’un intermédiaire bicyclique de type 14 qui ne peut pas se former lorsque le doublet non liant de l’atome d’azote de la chlorométhylpyrrolidine 12 est protégé sous forme de chlorhydrate.
Synthèse de 3-bromo et de 3-iodopipéridines
Deux autres halogènes, le brome et l’iode, possèdent les mêmes propriétés nucléophile/nucléofuge que le chlore. En effet, bien que leur utilisation soit plus rare, les ions bromure et iodure peuvent aussi être utilisés comme nucléophiles pour produire des pipéridines halogénées à partir de prolinols.
Ainsi, le traitement du N-benzylprolinol 35 par le bromure de thionyle dans le DMF permet d’accéder à la 3-bromopipéridine 68 avec 80% de rendement (Schéma 22).
L’expansion de cycle du prolinol 69 a été étudiée dans différentes conditions d’halogénation.22 Une pipéridine iodée de type 70 a pu être préparée par traitement du prolinol 69 par I2/PPh3 (X = I) (Tableau 1, entrée 1). De façon similaire, l’action de CBr4/PPh3 permet d’accéder à une 3-bromopipéridine avec un rendement de 92% (X = Br) (Tableau 1, entrée 2). En revanche, lorsque le prolinol 69 a été traité par CCl4/PPh3 à température ambiante, un mélange de chloropipéridine 70 et de pyrrolidine 71 est obtenu (X = Cl) (Tableau 1, entrée 3). Afin d’améliorer la sélectivité en faveur de la chloropipéridine de type 70, d’autres conditions ont été utilisées (MsCl/Et3N ou SOCl2/Et3N), dans chaque cas, un mélange de pyrrolidine et de pipéridine est obtenu (Tableau 1, entrées 4 et 5). Il est cependant possible de convertir la pyrrolidine chlorée 71 en 3-chloropipéridine 70 par simple chauffage dans le chloroforme.
Synthèse de 3-fluoropipéridines
Au cours des réarrangements présentés jusqu’à présent, le nucléophile qui ouvre l’aziridinium est également un nucléofuge qui peut être de nouveau déplacé par l’azote. Dans le cas général, la réaction est donc réversible et s’effectue sous contrôle thermodynamique. En revanche, lorsqu’un autre nucléophile est présent dans le milieu, ce dernier peut participer au processus réactionnel et ouvrir l’aziridinium intermédiaire 10. Si ce nouveau nucléophile est un mauvais nucléofuge, l’addition est irréversible et la réaction est alors régie par la cinétique d’addition. En général, un mélange de pyrrolidine de type 76 et de pipéridine de type 77 est alors obtenu (Schéma 25).
Bien que le fluor appartienne à la famille des halogènes, son mode de réaction sur un aziridinium diffère de celui des autres halogénures car le fluor est un mauvais nucléofuge, comparé au chlore par exemple. L’addition d’un fluorure sur un aziridinium bicyclique sera donc régie par un contrôle cinétique, et a priori l’obtention d’un mélange de 3-fluoropipéridine et de fluorométhylpyrrolidine est prévisible.
Synthèse de pipéridines par réduction de l’aziridinium
L’addition d’un nucléophile autre qu’un halogénure sur un aziridinium a également été étudiée. Le cas le plus simple est l’ouverture de l’aziridinium par un hydrure. Par exemple, il a été montré que la réduction du sel d’iminium cyclique 87, préparé à partir de la γ,δ-alcénylimine 86 donne accès au produit d’agrandissement, la pipéridine 89. En effet, la réduction de l’iminium 87 par LiAlH4 permet de former une amine, dont le doublet libre peut déplacer le brome de la chaîne latérale pour former l’aziridinium 88. La réduction de cet aziridinium permet d’isoler la pipéridine 89 avec 87% de rendement. Signalons que la pyrrolidine 90 a été isolée avec un faible rendement de 3%. La sélectivité de la réaction est cependant inversée si l’iminium intermédiaire possède un brome tertiaire, comme dans le cas de l’iminium 92, obtenu à partir de l’imine 91. L’iminium 92 en effet est réduit pour donner uniquement la pyrrolidine 93 avec un rendement de 90% (Schéma 28).
Cet agrandissement de cycle par réduction de l’aziridinium a été utilisé lors de la dernière étape de la synthèse totale des deux énantiomères d’un alcaloïde naturel, la vincadifformine. Chaque énantiomère de l’(hydroxyméthyl)norvincadifformine 94 a été traité par CCl4/PPh3 afin de former l’espèce chlorée 95, précurseur de l’intermédiaire aziridinium 96. Chacun des deux aziridiniums énantiomères a pu être réduit par NaBH4 pour donner le produit d’agrandissement de cycle correspondant, respectivement la (+)- et la (–)-vincadifformine (Schéma 29).
Synthèse de 3-alkylpipéridines
En suivant le principe d’addition irréversible d’un nucléophile sur un aziridinium bicyclique, il semble possible d’utiliser une espèce organométallique pour synthétiser une pipéridine alkylée en position C3. Ainsi, dans la synthèse de la 3-(3-hydroxyphényl)-N-propylpipéridine (3-PPP), un antagoniste sélectif de l’autorécepteur de la dopamine, la synthèse stéréosélective du noyau pipéridine a été envisagée par agrandissement de cycle de la chlorométhylpyrrolidine 97 en utilisant le bromure de 3-méthoxyphényle magnésium comme nucléophile. Cependant, l’addition de 2 équivalents de ce réactif de Grignard sur le substrat 97 ne donne aucun produit de couplage. En revanche, lorsqu’une quantité catalytique de cyanure ou d’iodure de cuivre est ajoutée dans le milieu réactionnel, les deux produits d’addition 99 et 100 sont obtenus dans un rapport 82/18 avec 82% de rendement global. La pyrrolidine 99 est l’isomère majoritaire. La déméthylation du produit minoritaire, la pipéridine 100, permet d’accéder à la (–)-3-PPP (Schéma 30).
Agrandissement de cycle en présence de l’anhydride trifluoroacétique (contrôle thermodynamique)
Tous les nucléophiles oxygénés décrits jusqu’à présent s’additionnent de façon irréversible sur l’aziridinium intermédiaire donnant généralement des mélanges de pipéridines et de pyrrolidines. En revanche, des conditions mises au point dans notre Laboratoire permettent de réaliser un agrandissement de cycle sous contrôle thermodynamique en obtenant uniquement des 3-hydroxypipéridines. Ainsi, le traitement du prolinol 192 par l’anhydride trifluoroacétique et la triéthylamine au reflux du THF, suivi d’un traitement par la soude, produit uniquement la 3-hydroxypipéridine 193 avec 63% de rendement (Schéma 56).13,47 Il faut souligner que le réarrangement ne se produit pas en l’absence de triéthylamine. Ce réarrangement débute par une réaction d’estérification de l’alcool par l’anhydride trifluoroacétique pour produire le trifluoroacétate 194 sous forme de sel d’ammonium. Après ajout de triéthylamine, l’atome d’azote de la pyrrolidine 195 devient nucléophile et peut effectuer une attaque intramoléculaire sur le carbone portant le groupe partant trifluoroacétate (SNi). Un aziridinium bicyclique 196 est alors formé en libérant un ion trifluoroacétate dans le milieu réactionnel. Comme dans le cas de l’agrandissement des pyrrolidines chlorées, le trifluoroacétate peut également jouer le rôle de nucléophile et ouvrir l’aziridinium (SN2) de façon réversible. La proportion de pyrrolidine 195 et/ou de pipéridine 197 obtenue(s) reflète alors la stabilité thermodynamique relative des deux produits. La pipéridine 197, a priori plus stable, va s’accumuler dans le milieu. Une saponification permet alors de libérer la 3-hydroxypipéridine 193. Le processus est stéréospécifique puisque la 3-hydroxypipéridine 193 a pu être isolée avec un excès énantiomérique supérieur à 95%. Il est à noter que ce réarrangement n’est pas observé lorsque le toluène et l’hexane sont utilisés comme solvants, probablement parce que la formation d’espèces ioniques est défavorisée dans les solvants peu polaires.
Synthèse de pipéridines soufrées
Bien que le réarrangement d’amino-alcools linéaires via un aziridinium soit décrit dans la littérature en présence d’un nucléophile soufré (thiolate, thiolacétate ou thiocyanate),59 peu de travaux ont été effectués pour synthétiser des pipéridines soufrées par agrandissement de cycle.
Citons ici la synthèse d’une quinolizidine soufrée par ouverture cinétique de l’aziridinium 252 isolé sous forme de perchlorate par le méthylthiolate. Un mélange d’indolizidine 253 et de quinolizidine 254 a été obtenu dans des proportions 33/67. Il faut cependant noter que lorsque l’indolizidine iodée 74 est traitée directement par le méthylthiolate de sodium, seul le produit non réarrangé 253 est isolé (Schéma 66).24
Ces résultats peuvent s’expliquer par la très bonne nucléophilie de l’ion méthylthiolate. La formation de l’aziridinium étant une étape lente sur ce type de substrat, le traitement d’un motif iodométhylpyrrolidine de type 74 par un très bon nucléophile peut donner lieu à une substitution directe de l’iode ce qui génère uniquement le composé non réarrangé. En revanche, une substitution directe de l’iode en présence d’un moins bon nucléophile tel que N3– (Schéma 40) ou AcO– (Schéma 54) est plus difficile à température ambiante et l’assistance anchimère de l’atome d’azote pour former l’aziridinium peut alors avoir lieu. L’ouverture de cet aziridinium est ensuite plus rapide que la substitution directe de l’iode.
Un réarrangement sous contrôle thermodynamique a également été décrit comme étape-clé de la synthèse de la (–)-facicularine. En s’inspirant de l’interconversion naturelle entre cylidricine A12 et cylidricine B13 (Schéma 9),11 la synthèse d’un autre alcaloïde de la même famille, la (–)-facicularine60 a été envisagée par un agrandissement de cycle utilisant un thiocyanate.
La synthèse de ce composé met en jeu une réaction-clé d’azaspirocyclisation permettent d’obtenir efficacement l’amino-alcool tricyclique 256 en 8 étapes à partir de la (S)-N-Boc-2-pyrrolidinone 255. Le motif prolinol du tricycle 256 a ensuite pu être agrandi par réaction de Mitsunobu en présence de thiocyanate d’ammonium. Dans ces conditions, un mélange 50/50 de produit réarrangé (la (–)-facicularine) et de produit non réarrangé 257 a été isolé. Cependant, le produit 257 est instable et il évolue spontanément vers la (–)-facicularine, lorsqu’il est laissé à température ambiante dans l’acétonitrile. Apparemment, ces conditions permettent un agrandissement de cycle réversible via l’aziridinium 258, et la (–)-facicularine est obtenue. La convertion totale de 257 en (–)-facicularine ne s’explique que si la (–)-facicularine est le produit thermodynamiquement le plus stable (Schéma 67).
Agrandissement de cycle via un ylure d’ammonium bicyclique
Un agrandissement de cycle mettant en jeu un intermédiaire ylure d’ammonium bicyclique généré par addition de l’azote de la pyrrolidine sur une espèce carbénique a été décrit.
Les N-aziridinylimines sont des précurseurs de carbènes. Lorsqu’une α-pyrrolidinyl-N aziridinylimine de type 270 est chauffée, une espèce carbénique de type 271 est générée, et l’addition de l’atome d’azote de la pyrrolidine sur le carbène produit un intermédiaire ylure d’ammonium de type 272 qui se réarrange pour donner la pipéridine 273 (Schéma 72).
Lorsque le centre en α de la pyrrolidine porte un hydrogène comme dans le substrat de type 274, il est possible d’observer l’apparition d’un autre produit 275 issu de la migration d’un hydrogène dans l’espèce carbénique (voie b). Le rapport entre 275 et le produit d’agrandissement de cycle 276 dépend de la substitution sur l’atome d’azote : si la densité électronique sur l’azote est importante, le produit d’agrandissement de cycle est favorisé (Tableau 5, entrée 1). Au contraire, le groupe trifluoroacétyle qui génère une faible densité électronique sur l’atome d’azote permet la synthèse unique du composé issu de la migration d’hydrogène 1,2 (Tableau 5, entrée 5). Les groupes protecteurs intermédiaires donnent un mélange (Tableau 5, entrées 2-4).
Formation de pipéridine par transamidification intramoléculaire
Une synthèse de pipéridin-2-ones par transamidification intramoléculaire a été décrite en 2002. Le principe est simple : une pyrrolidinone telle que 292, substituée par un azide, est traitée par H2/palladium sur charbon dans le but de réduire l’azide en amine primaire. La réaction intramoléculaire de l’amine sur le carbonyle de la pyrrolidinone 293 permet de former une espèce pontée intermédiaire de type 294. Cette espèce va alors se réarranger et donner la pipéridinone 295 (Schéma 78).74 Il est important d’avoir un groupe électroattracteur (Boc, Ac ou Ts) sur l’atome d’azote du lactame pour accroître la réactivité du carbonyle et l’efficacité de la réaction.75
Formation de pipéridine par coupure réductrice induite par SmI2
Un agrandissement de cycle, qui utilise une désamination réductive d’aminoesters cycliques en présence d’iodure de samarium,78 a été mis au point en 1999.79 Le principe consiste à rompre la liaison N-C d’une pyrrolidine ester de type 302 par action de SmI2, qui agit comme donneur d’électrons.80 L’aminoester linéaire 303 obtenu va alors évoluer spontanément par lactamisation vers le composé agrandi 304 (Schéma 79).
Cette méthodologie a été appliquée avec succès à un certain nombre d’esters de prolines substituées (Tableau 8). L’ester de proline 305 est le substrat le plus simple qui ait été testé. Deux sources de proton ont été employées : que ce soit en présence de méthanol ou d’acide pivalique, le substrat subit la même séquence fragmentation-cyclisation pour fournir le lactame 306 (Tableau 8, entrée 1). Les exemples suivants montrent que ces conditions tolèrent la présence d’un éther de silyle (Tableau 8, entrée 2), d’un noyau pyridinique (Tableau 8, entrée 3) et d’une double liaison (Tableau 8, entrées 4 et 5).
Formation et ouverture de cyclopropane par voie anionique
Certains agrandissements de cycle passent par un intermédiaire cyclopropane via un processus carbanionique.
Ainsi, le bromolactame 339 a été agrandi en dérivés quinolinoniques 340 et 341 par action du tBuLi. Dans ce cas, un échange halogène-lithium permet d’accéder à l’intermédiaire lithié 342 qui se cyclise pour produire le cyclopropane 343. L’ouverture du cyclopropane permet d’obtenir l’espèce lithiée benzylique 344 qui peut réagir avec l’isobutylène (produit par l’excès de tBuLi sur le tBuBr généré lors de l’échange halogène-métal). Il est cependant possible de réduire la formation de ce produit en modifiant les conditions opératoires (solvant, température). L’intermédiaire 344 peut également évoluer vers l’énolate intermédiaire 345, qui est transformé, après hydrolyse, en lactame 341 (Schéma 88).
Synthèse racémique et dédoublement par cristallisation
La première synthèse a été réalisée à partir du β-cétoester 364. Après alkylation de ce dernier par le bromure de benzyle en présence de NaH, l’ester résultant a été hydrolysé en milieu acide. Le β-cétoacide obtenu a été décarboxylé in situ pour fournir la pipéridinone racémique 366 (73% pour les deux étapes). Cette dernière a ensuite été réduite par action de K-Sélectride pour former la 3-hydroxypipéridine 367 racémique avec un rapport cis/trans supérieur à 95/5 (78%). Un dédoublement de ce mélange racémique par cristallisation des sels de (+)-O,O’-dibenzoyl-D-tartrate diastéréomériques a permis d’accéder à la 3-hydroxypipéridine (S,S)-367 optiquement pure avec un excès énantiomérique supérieur à 95% mais avec un faible rendement de 12%. Après débenzylation, la pipéridine libre 368 a été isolée avec 98% de rendement (Schéma 94).
Synthèse asymétrique en utilisant un dédoublement cinétique dynamique
La pipéridinone 364 a tout d’abord été obtenue sous forme de chlorhydrate par condensation du N-benzylglycinate d’éthyle avec le 4-bromobutyrate, suivie d’une cyclisation de Dieckmann. L’alkylation de 364 par le bromure de benzyle (tBuOK/BnBr) fournit la pipéridinone racémique 365 qui donne, après une décarboxylation en milieu acide, le chlorhydrate 366.HCl (65% sur les 4 étapes) qui est stable à température ambiante.
L’étape-clé de la synthèse du Ro 67-8867 est la réduction de 366 dans des conditions de dédoublement cinétique dynamique. Ainsi, après optimisation des conditions opératoires, l’hydrogénation asymétrique en milieu basique de la pipéridinone 366 en présence du catalyseur [RuCl2((S)-3,5-iPr-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)] a permis l’obtention de la 3-hydroxypipéridine 367 avec un excès énantiomérique de 97%. Après déprotection de l’amine et recristallisation, la pipéridine libre 368 est obtenue avec un excès énantiomérique supérieur à 99,5% (Schéma 96).
Purification des produits synthétisés
Les chromatographies sur couches mince (CCM) ont été réalisées sur silice déposée sur plaque d’aluminium (référence 60F254 Merk). La visualisation est effectuée à l’aide d’une lampe UV ou par action de différents révélateurs : solution aqueuse de KMnO4/K2CO3/NaOH, solution de ninhydrine/AcOH dans le n-butanol, solution d’acide phosphomolybdique à 10% dans l’éthanol, solution de p-méthoxybenzaldéhyde dans un mélange EtOH/H2SO4 ou vapeur d’iode.
Les purifications par chromatographie éclair ont été réalisées sur gel de silice SDS 60 (230-240 mesh).
Caractérisation des produits synthétisés
Les pouvoirs rotatoires des composés optiquement actifs ont été mesurés à l’aide d’un polarimètre Perkin Elmer 343.
Les spectres infra-rouge (IR) ont été enregistrés sur des appareils Perkin Elmer 298, sous forme de film (sur pastille de NaCl) pour les produits liquides, sous forme de pastilles de KBr pour les solides ou sur un appareil Brucker IR-FT Tensor 27 équipé d’un réfractomètre ATR-diamant, sous forme de dépôt direct sur le diamant sans autre précaution. Les spectres sont réalisés dans la zone 4000-600 cm–1 et les nombres d’ondes sont exprimés en cm–1.
Les spectres RMN ont été enregistrés à l’aide d’un spectromètre Bruker AC 300 respectivement à 300 MHz pour le proton (1H) et à 75 MHz pour le carbone 13 (13C). Les spectres 400 MHz pour le proton (1H) et à 100 MHz pour le carbone 13 (13C) ont été enregistrés à l’aide d’un spectromètre Brucker Avance 400. Les déplacements chimiques (δ) sont exprimés en ppm en utilisant le triméthylsilane (TMS) comme référence. La multiplicité des signaux sera indiquée comme suit : s pour un singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, et m pour multiplet ; s large signifie que le signal est élargi. Les constantes de couplage (J) sont données en Herz (Hz). Les spectres 13C sont tracés découplés et la multiplicité des différents signaux a été déterminée par des expériences de DEPT. Les multiplicités indiquées correspondent, dans le cas général, aux couplages géminés entre le carbone et les protons. Dans le cas des composés fluorés, une constante supplémentaire entre les carbones et le fluor 19F intervient, il est visualisé sur les spectres 13C découplés sous la forme d’un doublet, dont la constante de couplage sera également donnée. Sauf indications contraires, les spectres sont réalisés dans le chloroforme deutéré (CDCl3).
Les spectres de masse (MS) en impact électronique (IE) ont été enregistrés sur un appareil tandem CPV-masse. La chromatographie en phase vapeur est un appareil Hewlett-Packard 5890A muni d’une colonne capillaire d’une longueur de 12 m. Le détecteur de masse est un Hewlett-Packard 5971 à impact électronique (70 eV). L’intensité relative des principaux signaux et du pic moléculaire, dans le cas ou celui-ci est visible, sera indiquée entre parenthèse en prenant pour base le fragment le plus important.
Les spectres de masse en ionisation chimique (IC) ont été réalisés au Centre de Spectrochimie Organique de l’école Normale Supérieure Ulm de Paris.
Les spectres de masse haute résolution (SMHR) ont été effectués alternativement par le service de Centre de Spectrochimie Organique de l’école Normale Supérieure Ulm de Paris et par le Laboratoire de Spectométrie de Masse de l’Institut de Chimie des Substances Naturelles de Gif-sur-Yvette.
Les analyses élémentaires des composés ont été réalisées au Service de Microanalyse de l’Institut des Substances Naturelles. Seules ont été réalisées les mesures concernant le carbone, l’hydrogène et l’azote.
Les points de fusion ont été mesurés sur banc Koffler et sont donnés non-corrigés.
Phénylbut-3-ényl)-((R)-N-phényléthyl)amino]acétate d’éthyle (394)
A une solution de l’amine secondaire 393 (500 mg, 2.0 mmol, 1.0 équiv) dans le DMF (15 mL), sont ajoutés, à 0 °C, le K2CO3 (1.02 g, 7.4 mmol, 3.7 équiv), puis le 2-bromoéthanoate d’éthyle (265 µL, 2.4 mmol, 1.2 équiv). Après 18 h d’agitation à température ambiante, le milieu est hydrolysé par addition de 100 mL d’un mélange NH4Cl/NH3 (50/50) et extrait par Et2O (3 × 100 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgSO4 et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/Et2O : 90/10) pour donner l’amine tertiaire 394 (440 mg, 1.31 mmol, 66%) sous forme d’une huile jaune pâle.
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Table des matières
CHAPITRE 1 : Synthèse de Pipéridines par Agrandissement de Cycle à partir de Pyrrolidines
I. Formation de Pipéridines via un Aziridinium ou une Aziridine Intermediaire.
I.1. Passage par un aziridinium
I.1.1. Formation de pipéridines à partir de pyrrolidines méthanes substitués
I.1.1.1. Synthèse de 3-chloropipéridines
I.1.1.1.1. Réarrangement de chlorométhylpyrrolidines
I.1.1.1.2. Réarrangement de prolinols
I.1.1.2. Synthèse de 3-bromo et de 3-iodopipéridines
I.1.1.3. Synthèse de 3-fluoropipéridines
I.1.1.4. Synthèse de pipéridines par réduction de l’aziridinium
I.1.1.5. Synthèse de 3-alkylpipéridines
I.1.1.6. Synthèse de 3-aminopipéridines
I.1.1.7. Synthèse de 3-hydroxypipéridines
I.1.1.7.1. Agrandissement de cycle sous contrôle cinétique
I.1.1.7.2. Agrandissement de cycle en présence de l’anhydride trifluoroacétique (contrôle thermodynamique)
I.1.1.8. Synthèse de pipéridines soufrées
I.2. Agrandissement de cycle par ouverture d’une aziridine
I.2.1. Ouverture en milieu acide
I.2.2. Ouverture en présence d’un acide de Lewis
I.3. Agrandissement de cycle via un ylure d’ammonium bicyclique
II. Formation de Pipéridine par Ouverture du cycle Pyrrolidine et Recyclisation
II.1. Réarrangement de Stevens
II.2. Formation de pipéridine par transamidification intramoléculaire
II.3. Formation de pipéridine par coupure réductrice induite par SmI2
II.4. Réarrangement en milieu basique d’hydroxyiosindol-3-ones
III. Formation de Pipéridine par Réaction Pallado-catalysée
IV. Formation de Pipéridine par Ouverture d’un Cyclopropane
IV.1. Ouverture d’un cyclopropane bicyclique
IV.2. Formation du cyclopropane in situ
IV.2.1. Formation et ouverture de cyclopropane par voie anionique
IV.2.2. Formation et ouverture de cyclopropane par voie radicalaire
CHAPITRE 2 : Synthèse formelle du composé Ro 67-8867
I. Ro 67-8867 – Introduction
II. Synthèse du Composé Ro 67-8867 dans la Littérature
II.1. Synthèse racémique et dédoublement par cristallisation
II.2. Synthèse asymétrique en utilisant une dédoublement cinétique dynamique
III. Resultats – Synthèse du composé Ro 67-8867
III.1. Formation de dérivés de proline par cyclisation d’énolate de zinc
III.2. Cyclisation de l’énolate de zinc sur l’intermédiaire insaturé substitué par un phényle
III.2.1. Approche rétrosynthétique
III.2.2. Synthèse de la pyrrolidine 396 – Cyclisation de l’énolate de zinc
III.2.3. Agrandissement de cycle
IV. Partie Expérimentale – Ro 67-8867
IV.1. Généralités
IV.1.1. Synthèse des produits
IV.1.2. Purification des produits synthétisés
IV.1.3. Caractérisation des produits synthétisés
IV.1.4. Nomenclature
IV.2. Description des produits synthétisés
CHAPITRE 3 : Synthèse de la (–)-swainsonine
I. (–)-Swainsonine – Introduction
II. Principales Synthèses de la (−)-Swainsonine Décrites dans la Littérature.
II.1. Synthèses utilisant un produit de départ issu du fond chiral naturel
II.1.1. Synthèses à partir de carbohydrates
II.1.1.1. Premières synthèses décrite de la (–)-swainsonine
II.1.1.1.1. Synthèse de Richardson et al.
II.1.1.1.2. Synthèse de Suami et al.
II.1.1.1.3. Synthèse de Fleet et al.
II.1.1.2. Synthèses de la (–)-swainsonine les plus efficaces
II.1.1.2.1. Synthèse de Cha et al
II.1.1.2.2. Synthèse de Pearson et al
II.1.2. Utilisation d’autres produits de départ chiraux
II.2. Synthèses utilisant une réaction énantiosélective pour introduire la chiralité
II.2.1. Introduction de l’asymétrie par époxydation de Sharpless
II.2.1.1. Synthèse de Sharpless et al
II.2.1.2. Synthèse de Riera et al.
II.2.2. Induction de l’asymétrie par dihydroxylation de Sharpless
II.2.2.1. Synthèse de Reiser et al
II.2.2.2. Synthèse de Pyne et al
II.2.3. Utilisation de la réduction asymétrique de Noyori – Synthèse de O’Doherty et al
II.2.4. Introduction de la chiralité par désymétrisation d’un composé méso
II.2.4.1. Synthèse de Blechert et al.
II.2.4.2. Synthèse de Mariano et al.
III. Résultats – Synthèse de la (–)-Swainsonine
III.1. Synthèse de la (–)-Swainsonine via une métathèse cyclisante,
III.1.1. Rétrosynthèse
III.1.2. Synthèse de la (–)-swainsonine
III.1.2.1. Synthèse du prolinol 520 – Addition diastéréosélective d’un organomagnésien sur un prolinal
III.1.2.2. Métathèse par fermeture de cycle et dihydroxylation – Synthèse du prolinol
III.1.2.3. Synthèse de la pipéridine 182 – Agrandissement de cycle
III.1.2.3.1. Tentative d’agrandissement de cycle (contrôle thermodynamique)
III.1.2.3.2. Etude de l’agrandissement de cycle sur un modèle de prolinol substitué par un méthyle
III.1.2.3.3. Agrandissement de cycle sous contrôle cinétique
III.1.2.4. Synthèse du squelette indolizidine
III.2. Deuxième synthèse – Agrandissement de cycle et métathèse cyclisante
III.2.1. Rétrosynthèse
III.2.2. Synthèse
III.2.2.1. Agrandissement de cycle – alcool substitué par une double liaison
III.2.2.2. Agrandissement de cycle appliqué au prolinol N-allylé 572
III.2.2.3. Métathèse cyclisante
IV. Partie Expérimentale – Swainsonine
CHAPITRE 4 : Agrandissement de cycle induit par le DAST
I. Introduction
II. Réactions du DAST avec un alcool
II.1. Réaction de fluorodéshydroxylation
II.2. Réaction de déshydratation
II.3. Réarrangements induits par le DAST
II.3.1. Réarrangements des alcools insaturés
II.3.1.1. Réarrangements via un intermédiaire carbocation allylique
II.3.1.2. Réarrangements via un intermédiaire cyclopropyle
II.3.2. Réarrangements faisant intervenir un hétéroatome
II.3.2.1. Réarrangements via un oxonium
II.3.2.2. Réarrangements impliquant un azide
II.3.2.3. Réarrangements d’amino-alcools via un aziridinium
II.3.2.3.1. Réarrangements d’amino-alcools linéaires
II.3.2.3.2. Agrandissements et contractions de cycle d’amino-alcools cycliques
II.3.3. Participation d’un soufre
II.3.4. Participation du carbonyle d’un ester ou d’un amide
III. Résultats – Réarrangement induit par le DAST
III.1. Synthèse des amino-alcools
III.1.1. Synthèse des prolinols
III.1.1.1. Synthèse de prolinols N-substitués
III.1.1.2. Synthèse de prolinols substitués en C3 et en C4
III.1.1.3. Synthèse de prolinols possédant un centre quaternaire en C2
III.1.2. Synthèse de pipéridines méthanols
III.1.3. Synthèse de la 3-hydroxypipéridine 711
III.2. Synthèse de 3-Fluoropipéridines par agrandissement de cycle
III.2.1. Mise au point de la procédure opératoire sur le prolinol 35
III.2.2. Réarrangement de prolinols possédant un hydroxyle protégé en C3 ou C4
III.2.3. Influence de la substitution en C2
III.2.3.1. Réarrangement des prolinols possédant un centre quaternaire en C2
III.2.3.2. Enantiospécificité du réarrangement appliqués à des prolinols possédant un centre quaternaire en C2
III.2.3.3. Rationalisation des sélectivités observées
III.2.4. Influence du groupe protecteur sur l’amine
III.2.5. Cas des prolinols possédant un alcool secondaire
III.2.6. Agrandissement induit par le Deoxofluor®
III.2.7. Considérations mécanistiques
III.2.7.1. Formation de l’aziridinium intermédiaire
III.2.7.2. Contrôle cinétique/contrôle thermodynamique
III.3. Généralisation du réarrangement à d’autres amino-alcools
III.3.1. Synthèse de fluoroazépanes par agrandissement de cycle
III.3.2. Etude du réarrangement sur des composés linéaires
III.3.2.1. Dérivés de la phénylglycine et de la phénylalanine
III.3.2.2. Amino-alcool avec un centre quaternaire en α de l’atome d’azote
III.4. Conclusion
IV. Partie expérimentale
IV.1. Synthèses de amino-alcools
IV.2. Synthèse des composés fluorés
Conclusion Générale
Listes des références bibliographiques
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