Synthèse et caractérisations d’amino-isoxazolines et de tétrazoles

Les Oxydes de nitriles :

Toutes les méthodes connues pour la synthèse des oxydes de nitriles commencent par un motif organique contenant déjà l’ordre de C-N-O nécessaire pour la conversion en structure de l’oxyde de nitrile ( R C N O ). On rapporte plusieurs méthodes produisant l’oxyde de nitrile in-situ comme la déshydrogénation oxydante des aldoximes17. La déshydratation des dérivés nitrés primaires de l’isocyanate arylique18ou d’autres réactifs19 , et la déshydrohalogénation des halogénures d’hydroxamoyle20. Les chlorures d’hydroxamoyle sont produits par chloration d’oxime en utilisant le N-chlorosuccinimide, le chlorure nitrosylique, l’hypochlorite de sodium ou l’hypochlorite tert-butylique21. Ainsi, Tokunaga et coll22 ont utilisé l’acétate d’argent pour la génération de l’oxyde de nitrile à partir des halogénures d’ hydroxamoyle. De leur côte, Loupy et al23ont développé une nouvelle méthode pour la génération des oxydes de nitrile par l’irradiation des chlorures d’hydroxamoyle en présence de dipolarophile.

Les oxydes de nitrile sont souvent instables à la température ambiante et doivent être formés in-situ en présence d’un dipolarophile. Plusieurs méthodes oxydantes de déshydrogénation d’aldoximes utilisent l’hypohalite en milieu alcalin24, le N-bromosuccinimide suivi d’un traitement par une base25 le chlorobenzotriazole26 ou l’acétate mercurique de chloramine-T27 (Schéma 7). La génération in-situ de l’oxyde de nitrile de l’aldoxime par le cyanure ferrique de potassium exige un milieu aqueux28, alors que le nitrate d’ammonium cérique peut être employé seulement pour les aldoximes aromatiques29. Radhakrishna30 a rapporté l’utilisation de composés iodés hypervalent comme oxydant pour la conversion in-situ des aldoximes en oxydes de nitrile.

Les réactions de cycloaddition :

La cycloaddition 1,3-dipolaire, aussi connue sous le nom de cycloaddition de Huisgen ou réaction de Huisgen41 est une réaction en chimie organique appartenant à la grande famille des cycloadditions péricycliques concertées. C’est une réaction entre un 1,3-dipôle et un dipolarophile, la plupart du temps un alcène substitué, pour former un cycle à cinq atomes. Rolf Huisgen fut le premier à effectuer des recherches sur cette réaction en variant les 1,3-dipôle et à considérer son importance dans la synthèse d’hétérocycles à cinq atomes. Le mécanisme des réactions 1,3 -dipolaire sera expliqué à l’aide des orbitales moléculaires frontières étant donné que ces réactions font appel aux influences orbitalaires. La cycloaddition 1,3-dipolaire est très versatile puisqu’elle permet la préparation d’hétérocycles comportant des centres stéréogéniques en procédant selon un processus concerté. À l’état de transition, l’oléfine et l’oxyde de nitrile (schéma 11) sont contenus dans un complexe à deux plans parallèles afin de favoriser le recouvrement des orbitales impliquées dans le processus 4s+ 2s.

Les tétrazoles sont des composés hétérocycliques ayant un à cinq chainons contenant un atome de carbone et quatre atomes d’azote. De tels systèmes hétérocycliques ne se trouvent pas dans la nature. Les composés tétrazoles sont largement utilisés comme explosifs42, régulateurs de croissance des végétaux43, des herbicides et fongicides44. En plus de cela, ils possèdent une activité antibiotiques45, anti-allergiques46, antagonistes47, antihypertenseur48, et des activités antivirales49. Divers procédés ont été rapportés pour la synthèse de 5-1H- tétrazole substitué, dont la plupart sont basés sur l’addition de l’azoture de sodium (NaN3) ou de l’azoture de triméthylsilyle (TMSN3) à un groupe nitrile50.

Formation d’isoxazoline par cycloaddition dipolaire : Les composés hétérocycliques à 5 membres peuvent être classés selon les hétéroatomes qu’ils comportent, l’emplacement de ces hétéroatomes ainsi que le nombre d’insaturations qu’ils contiennent. Un premier type de ces hétérocycles est l’isoxazole ; Celui-ci comporte un atome d’oxygène, un atome d’azote et deux insaturations à l’intérieur du cycle, ce qui lui confère un caractère aromatique. Un deuxième type d’hétérocycle est l’isoxazolidine ; qui consiste en un dérivé saturé de l’isoxazole. Le troisième type d’hétérocycle est la 2-isoxazoline ; Ce composé comporte un atome d’oxygène et un atome d’azote situés en positions l et 2 respectivement, ainsi qu’une double liaison entre les atomes 2 et 3 (schéma 15). Schéma 15 : Structure et nomenclature de certains hétérocycles à 5 membres. La 2-isoxazoline est la plus commune, la plus stable et son coût de fabrication demeure relativement faible, ce qui lui donne un net avantage comparativement aux deux autres isomères de position. De plus, la 2-isoxazoline possède différentes propriétés biologiques et représente un précurseur de synthèse polyvalent en synthèse organique.

En 2005, l’équipe de Simoni a synthétisé une série d’analogues de la Combrestatine A-4 (CA-4), un agent anti-mitotique62 (schéma 16). Schéma 16 : Analogues anti-cancer de la Combrestatine A-4. En 2007, Andrés et ses collaborateurs ont synthétisé une série de composés tricycliques comportant un cycle 2-Isoxazoline. Le dérivé (+)-R226161 (schéma 17) a été retenu pour ses propriétés inhibitrices de la recapture de la sérotonine63. En 2004, l’équipe de Quadrelli a mis au point une méthode de préparation de dérivés nucléosides fusionnés à un noyau 2-isoxazoline. Parmi les molécules obtenues, le composé 4 (schéma 17) a démontré une activité inhibitrice intéressante contre les types l et 2 du virus de l’herpès simplex64. On retrouve également des dérivés 2-isoxazolines dans le domaine de l’agriculture. Par exemple, le composé 5 (schéma 17), développé en 2005 par l’équipe de Hwang en Corée65, s’est avéré être un excellent herbicide contre les plantes parasitaires des cultures de riz.

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Table des matières

Introduction
Chapitre 1 : Rappel sur la préparation d’énamines, d’oxydes de nitrile et mise au point sur les isoxazolines et tétrazoles
1.Les énamines
2.Les Oxydes de nitriles
3.Les réactions de cycloaddition
3.1. Formation de tétrazole par cycloaddition dipolaire
3.1.1. Préparation de tétrazole à partir de nitriles
3.1.2. Préparation de tétrazole à partir d’oxime
3.2. Formation d’isoxazoline par cycloaddition dipolaire
Chapitre 2 : Synthèse et caractérisations d’amino-isoxazolines et de tétrazoles
1.Préparation d’énamine
2.Préparation de l’oxime
3.Préparation de chlorure d’hydroxamoyle
4.Préparation des isoxazolines
4.1. Réaction de cycloaddition en utilisant l’eau de Javel
4.2. Réaction de cycloaddition en utilisant le chlorure d’hydroxamoyle
5.Préparation de tétrazoles
Partie expérimentale
1.Préparation des oximes
2.Préparation de chlorure d’hydroxamoyle
3.Préparation de l’azoture de Galactose
3.1. Préparation du D-Galactose protégé
3.2. Tosylation du D-Galactose protégé
3.3. Préparation de l’azoture du D-Galactose
Préparation de l’énamine
Réaction de cycloaddition dipolaire -1,3- entre les oximes et butenylmorpholine
Réaction de cycloaddition entre chlorure l’hydroxamoyle et butenylmorpholine
Formation de tétrazole à partir d’azoture de galactose et p-chlorure d’aryloxime
Conclusion
Références