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Partenaires électrophiles oxygénés dans les couplages croisés
Les dérivés halogénés sont considérés comme des partenaires électrophiles de choix dans les couplages croisés métallo-catalysés en raison de la grande réactivité des liaisons C–X vis-à-vis d’un métal de transition, caractéristique découlant directement de la forte polarisabilité de l’atome d’halogène X.
Cependant, de nombreux inconvénients sont associés à l’utilisation de dérivés halogénés. En effet, ces composés sont généralement toxiques et génèrent, après couplage, des sels métalliques halogénés de haut poids moléculaire dangereux pour l’environnement, dont le traitement et l’élimination s’avèrent difficile. De plus, les halogénures aromatiques et vinyliques ne sont pas disponibles à partir de ressources naturelles, et leur synthèse implique généralement l’utilisation de composés toxiques dans des conditions réactionnelles dures.13 C’est pourquoi, des efforts conséquents ont été réalisés ces dernières années pour trouver des électrophiles alternatifs aux dérivés halogénés dans les couplages croisés métallo-catalysés.
Les électrophiles oxygénés sont particulièrement attractifs en raison de leur faible toxicité et de leur grande accessibilité. En effet, ces composés peuvent être rapidement synthétisés à partir de phénols ou de composés carbonylés, ressources naturellement abondantes et peu onéreuses. Les composés énoliques/phénoliques sont généralement protégés par différentes fonctions afin d’accroître le pouvoir nucléofuge du groupement oxygéné dans les réactions de couplage croisé. Ainsi, les phénols permettent un accès rapide à une large gamme d’électrophiles oxygénés incluant, entre autres, les phosphonates, les sulfonates, les esters et les éthers d’aryles (Schéma 5). De même, divers électrophiles dérivés d’énols sont facilement accessibles par déprotonation de dérivés carbonylés, puis piégeage de l’énolate formé par un électrophile.
Mécanisme général
Il est communément admis que le mécanisme des couplages croisés métallo-catalysés de dérivés électrophiles oxygénés est identique à celui impliquant des partenaires halogénés. Dans le cas d’une catalyse au nickel, la réaction de couplage repose sur un cycle catalytique Ni(0)/Ni(II) qui comporte classiquement trois étapes élémentaires : addition oxydante (augmentation de l’état d’oxydation du métal de 0 à +II), échange de ligands (ou transmétallation) et élimination réductrice (diminution de l’état d’oxydation du métal de +II à 0). Le cycle catalytique débute par l’addition oxydante de l’espèce catalytique active Ni(0)Ln 1.B5 dans la liaison C-O du partenaire oxygéné pour générer le complexe 1.B6. Cette étape d’insertion du nickel dans la liaison C-O correspond à proprement parler à « l’activation de la liaison C-O » par le nickel. Le complexe 1.B6 subit ensuite une transmétallation de la part du composé organométallique (R-M) pour conduire à l’espèce 1.B7. Une élimination réductrice permet finalement de régénérer le complexe 1.B5 et de former le produit attendu 1.
(Schéma 8a). Cependant, très peu de preuves expérimentales ou théoriques ont été reportées pour valider chacune des étapes de ce mécanisme, en particulier pour le processus d’addition oxydante. Récemment, le groupe d’Itami a isolé et caractérisé pour la première fois un complexe de Ni(II) de type Ar-Ni(II)-OC(O)R, obtenu par addition oxydante de Ni(0) dans la liaison CAr-O d’un ester aromatique.
Un second mécanisme peut être envisagé avec l’utilisation de partenaires organométalliques très réactifs, notamment des réactifs de Grignard RMgX, impliquant la formation d’une espèce anionique 1.B9, générée par attaque nucléophile de l’organométallique sur le complexe initial 1.B5. Le complexe ate de Ni(0) 1.B9 serait ainsi plus réactif que 1.B5 vis-à-vis de l’électrophile oxygéné, en raison de l’accroissement de la densité électronique autour du nickel. Le mécanisme exact de la formation de 1.B7 à partir de 1.B9 n’est pas clairement établi, mais serait différent d’une addition oxydante classique du métal dans la liaison C-O (Schéma 8b).33 Signalons également que, dans les deux cas, l’espèce catalytique active 1.B5 pourrait être générée par réduction in situ d’un complexe de Ni(II) avec l’organométallique servant de partenaire nucléophile.
Activation de liaisons C(sp2)-O d’esters et carbamates
En 1989, Kocienski et Dixon ont reporté le premier exemple de couplage croisé de vinylcarbamates catalysé au nickel. Les auteurs ont réalisé le couplage de 1.B10 avec des réactifs de Grignard aliphatiques en présence de Ni(acac)2 ou NiCl2(dppe) dans des conditions toutefois dures (reflux du benzène). Les oléfines 1.B11 et 1.B12 ont été obtenues avec une rétention complète de la stéréochimie de la double liaison à partir de MeMgBr et BuMgBr, respectivement (Schéma 10).35 Le groupe de Férézou a montré par la suite que des réactifs de Grignard acétyléniques étaient également des partenaires nucléophiles adaptés pour réaliser le couplage avec le vinylcarbamate 1.B10, en présence de NiCl2(PPh3)2. Notons que, dans ce cas, les énynes 1.B13 ont été obtenues avec une inversion partielle de la stéréochimie du produit de départ 1.B10 (Schéma 11, éq 1).36 Ardisson et son équipe ont étendu le champ d’application des réactifs de Grignard à des vinylmagnésiens en employant le vinylcarbamate protégé 1.B14 comme partenaire oxygéné, en présence de Ni(acac)2 dans des conditions douces (Et2O, 0 °C) (Schéma 11, éq 2).37
Couplage de Suzuki-Miyaura
Dans les couplages de Suzuki-Miyaura, les dérivés organoborés possèdent une nucléophilie plus faible que les réactifs de Grignard, permettant d’éviter l’attaque directe du composé organométallique sur un groupement carbonyle. En 2008, les groupes de Shi et de Garg ont ainsi décrit simultanément le couplage croisé d’esters d’aryles avec des acides boroniques 1.B22 (Schéma 14, éq 1)39 et des boroxines 1.B25 (Schéma 14, éq 2).40 Les deux équipes ont utilisé le complexe commercial NiCl2(PCy3)3 comme catalyseur et K3PO4 comme base. Peu de temps après, Molander et Beaumard ont reporté l’hétéroarylation de pivalates d’aryles en utilisant des trifluoroborates de potassium comme partenaires nucléophiles et un système catalytique .
Le couplage croisé de Suzuki-Miyaura catalysé au nickel a également pu être appliqué à des carbamates d’(hétéro)aryles en utilisant différents partenaires nucléophiles aromatiques de type acide boronique42 ou boroxine.43 Ces différents protocoles sont très intéressants d’un point de vue synthétique dans la mesure où le groupement carbamate peut servir de groupement directeur pour fonctionnaliser des composés aromatiques par métallation ortho-dirigée (MoD),44 tout en restant inerte dans des conditions usuelles de couplage croisé pallado-catalysé. Snieckus et son équipe ont ainsi utilisé les propriétés remarquables du groupement carbamate pour fonctionnaliser de façon orthogonale la pyridine 1.B27. Celle-ci a été transformée dans un premier temps en 1.B28 selon une séquence MoD/borylation/couplage de Suzuki-Miyaura pallado-catalysé, puis l’arylcarbamate 1.B28 obtenu a été engagé dans un couplage de Suzuki-Miyaura catalysé au nickel pour fournir la pyridine 1.B29 (Schéma 15).43a,45
Dans le but de développer une méthode flexible pour synthétiser des oléfines polysubstituées à partir de composés carbonylés, Shi et son équipe ont mis au point des conditions générales permettant de coupler des arylboroxines avec des acétates de vinyle 1.B30 (Schéma 16, éq 1)46 et des carbamates de vinyle 1.B32 (Schéma 16, éq 2).43b De même que pour le couplage de carbamates/esters d’aryles, le complexe NiCl2(PCy3)2 s’est révélé comme le catalyseur optimal, et une grande variété de dérivés vinyliques cycliques ou acycliques ont été fonctionnalisés en présence d’une quantité stœchiométrique (ou d’un faible excès) du partenaire organoboré.
Activation de liaisons C(sp2)-O d’éthers
Dans le cas des couplages croisés catalysés au nickel faisant intervenir des éthers aromatiques ou vinyliques, les dérivés d’éthers de méthyle (C(sp2)-OMe) sont les plus largement utilisés. Notons que d’autres types d’éthers ont été employés comme partenaires électrophiles tels que des éthers silylés, trifluorométhylés ou des éthers d’alkyle (alkyle différent de méthyle). Ceux-ci représentent généralement des exemples isolés et sont utilisés pour dresser un comparatif avec leurs homologues méthylés.
Couplage de Kumada
En 1979, Wenkert et son équipe ont reporté le premier exemple de couplage croisé catalysé au nickel de réactifs de Grignard avec des vinyléthers méthyliques et des méthoxyarènes, en présence de NiCl2(PPh3)2 comme catalyseur. Les éthers d’énols cycliques ou acycliques ont montré une grande réactivité vis-à-vis du bromure de méthylmagnésium et du bromure de phénylmagnésium. En revanche, seul le réactif de Grignard aromatique s’est révélé efficace pour réaliser le couplage avec les aryléthers. Signalons également que la réaction réalisée à partir d’aryléthers benzéniques a conduit à des rendements faibles en produits arylés 1.B37e et 1.B37f, tandis que le 2-méthoxynaphtalène a été converti en 1.B37d avec un bon rendement de 77% (Schéma 18).48
Couplage de Suzuki-Miyaura
En 2007, le groupe de Chatani a exploré le couplage croisé d’éthers aromatiques avec des organoboroniques, dans la mesure où ces partenaires nucléophiles sont moins réactifs que les réactifs de Grignard et devraient permettre une plus grande chimiosélectivité.58 Dans un premier temps, un système catalytique Ni(cod)2/PCy3 a été utilisé pour réaliser le couplage de différents éthers aromatiques 1.B65 présentant des fonctionnalités électrophiles, tels que des cétones ou des esters, avec des esters boroniques (Schéma 26).59 Le champ d’application est cependant limité à des systèmes polyaromatiques (naphtalènes et anthracènes), et le couplage nécessite l’utilisation d’un sel de fluorure en large excès (4,5 équiv) pour activer l’ester boronique. De plus, de façon analogue aux travaux effectués sur le couplage de Kumada, le choix du ligand s’est avéré crucial pour promouvoir le couplage. L’emploi de phosphines monodentates autres que PCy3, de phosphines bidentates ou du ligand NHC IPr.HCl a conduit à des rendements nuls ou faibles en produit de couplage.
Le système catalytique Ni(cod)2/PCy3 a également été utilisé pour réaliser le couplage d’éthers d’énols méthyliques 1.B67, composés présentant une réactivité supérieure à leurs homologues aromatiques, avec des esters boroniques. Le champ d’application de la réaction inclut une variété correcte d’éthers d’énols (aryles para-substitués, alkyle, indole N-méthylé) et divers boronates de néopentyle aromatiques (Schéma 27).60 Signalons que le traitement de mélanges E/Z = 1:1 d’éthers 1.B67 a conduit à la formation majoritaire (ou exclusive) de l’isomère (E) des oléfines 1.B68. Néanmoins, les auteurs ont montré que la stéréochimie du substrat de départ était initialement conservée lors du couplage, et que le produit d’arrivée de configuration (Z) s’isomérisait progressivement en (E) à haute température en présence du complexe de Ni. Récemment, un criblage intensif de ligands NHC a été réalisé afin d’élargir le champ d’application du couplage de Suzuki-Miyaura catalysé au nickel à des éthers de méthyle benzéniques. Le ligand NHC N-substitué par des groupements cyclohexyle (ICy) a permis de fonctionnaliser des dérivés d’anisole 1.B69 avec de très bons rendements en utilisant des esters boroniques aromatiques comme partenaires nucléophiles (Schéma 28).61 Le remplacement des groupes cyclohexyle par des groupes cyclopentyle ou cycloheptyle a conduit à une perte totale de la réactivité, témoignant du caractère crucial de la structure du ligand sur l’efficacité du système catalytique.
Signalons que, jusqu’à maintenant, seule une classe spécifique d’esters boroniques (boronates de néopentyle aromatiques) a été utilisée dans des couplages de Suzuki-Miyaura catalysés au nickel à partir d’éthers vinyliques ou aromatiques. Il serait ainsi intéressant de développer des méthodes utilisant des boronates d’alkyle, en particulier des alkyles β-hydrogénés, ou des acides boroniques comme partenaires nucléophiles.
Activation de liaisons C(sp2)-O de phénols
L’utilisation de phénols comme partenaires électrophiles dans les couplages croisés métallo-catalysés serait la solution optimale pour satisfaire les exigences de la chimie durable. En effet, la transformation directe de phénols, composés naturellement abondants, permet de réaliser des économies d’étapes de synthèse, des économies d’atomes, et de s’affranchir de la production de déchets organiques.
En 2010, Shi et son équipe ont reporté le couplage de Kumada entre des 2-naphtols substitués 1.B80 et des réactifs de Grignard aromatiques, en présence de NiF2 comme précatalyseur et PCy3 comme ligand (Schéma 32).64 L’utilisation de MeMgBr permet dans un premier temps de réduire NiF2 en Ni(0) et de générer par ailleurs l’espèce réactive ArOMgBr 1.B81. L’ion métallique, complexé par l’atome d’oxygène, agirait ensuite comme un groupement électro-attracteur et faciliterait l’insertion du Ni dans la liaison CAr-O. Signalons que cette méthode est compatible avec différents groupements fonctionnels (alcènes, alcools silylés, N-hétéroaryles), mais elle a été appliquée uniquement à des composés polyaromatiques.
Divers 2-naphtols substitués 1.B83 ont également été impliqués dans un couplage de Suzuki-Miyaura avec des arylboroxines 1.B84 comme partenaires nucléophiles, en présence du système catalytique Ni(cod)2/PCy3 (Schéma 33).65 Le naphtolate de sodium, généré par l’action de NaH sur le naphtol correspondant 1.B83, réagit avec le dérivé du bore 1.B84 pour générer l’arylborate tétracoordiné correspondant 1.B86. Dans ce complexe, les liaisons CAr-O et CAr-B sont mutuellement activées ce qui facilite, d’une part, l’addition oxydante du Ni dans la liaison CAr-O et favorise, d’autre part, la migration intramoléculaire du groupement aryle lié à l’atome de bore lors de l’étape de transmétallation. Cette méthode est intéressante puisque les deux partenaires de couplage sont présents sur le même complexe arylborate 1.B86, généré in situ, ce qui évite l’utilisation d’une espèce supplémentaire pour « activer » le substrat de départ.
Signalons enfin que le couplage de Suzuki-Miyaura catalysé au nickel a pu être élargi à des phénols électro-enrichis ou électro-déficients ainsi qu’à des hydroxypyridines 1.B87 (Schéma 34).66 Les auteurs ont utilisé pour cela un complexe de Ni(II) sans ligand additionnel, en présence d’une tris(amino)phosphine (PyBroP) permettant l’activation de la liaison CAr-O grâce à la formation in situ du phénolate de phosphonium 1.B90. Le traitement des intermédiaires 1.B90 avec des acides boroniques aromatiques 1.B88 a permis d’accéder à des biaryles 1.B89 avec de très bons rendements.
Synthèse d’éthers vinyliques par réaction de Wittig
Les éthers d’énols méthyliques 1.A1 comportant un groupement aryle ou hétéroaryle en position β sont aisément accessibles selon deux méthodes principales :
– à partir des aldéhydes 1.D par formation de l’énolate, suivie de son piégeage par un électrophile carboné (Schéma 37, voie A).
– à partir des aldéhydes 1.E par homologation d’un carbone selon une réaction de Wittig (Schéma 37, voie B).
Dans la mesure où une grande variété d’aldéhydes de type 1.E sont disponibles commercialement, peu coûteux et relativement stables, nous avons décidé de préparer les éthers d’énols méthyliques, requis pour l’étude méthodologique, par une réaction de Wittig. Pour cela, le sel de phosphonium 1.1 a été traité par un excès de LiHMDS dans le THF à 0 °C, puis l’ylure de phosphore 1.2 obtenu a été mis en présence de l’aldéhyde commercial à transformer pour conduire aux éthers d’énols méthyliques correspondants 1.A1, obtenus sous la forme d’un mélange d’isomères (E) et (Z) (Schéma 38).67 Tous les rendements indiqués sur ce schéma correspondent à des rendements isolés obtenus après purification par chromatographie sur gel de silice, et les rapports E/Z ont été déterminés par spectroscopie 1H RMN. Quelle que soit la nature de l’aldéhyde de départ, les produits 1.A1 ont été obtenus avec de bons ou très bons rendements supérieurs à 50%, excepté pour les composés 1.6 (31%) et 1.12 (15%). Le rendement faible obtenu pour 1.12, accompagné d’un rapport E/Z largement en faveur de l’isomère (Z) (E/Z = 25:75), n’est pas dû à un manque de réactivité du p-nitrobenzaldéhyde dans ces conditions réactionnelles, mais à un problème de purification en raison de la formation d’un sous-produit non identifié.
Synthèse d’éthers vinyliques de type 3-méthoxyacrylate
Les composés de type 3-méthoxyacrylates 1.A2 sont aisément accessibles par méthoxylation des alcynes terminaux correspondants 1.F, catalysée par la N-méthylmorpholine (NMM) (Schéma 39).68 L’addition 1,4 de la NMM sur l’alcyne 1.F conduit à l’intermédiaire 1.G, qui génère l’ester α,β-insaturé 1.H après protonation. L’ion méthanolate réalise ensuite une addition 1,4 sur le composé 1.H pour former l’intermédiaire 1.I, conduisant au produit attendu 1.A2 via une réaction de rétro-Michael et expulsion du groupement morpholinium.
Ainsi, le composé 1.20 a été mis en présence de N-méthylmorpholine (0,8 équiv) et de méthanol (4,2 équiv) dans le THF à température ambiante pendant 16 h, pour conduire au produit 1.21 avec un rendement de 74% (Schéma 40).
L’estérification de l’acide propiolique 1.22 a été réalisée en présence de l’acétate de tert-butyle et d’une quantité catalytique d’acide trifluorométhanesulfonique pour fournir le composé 1.23, qui a ensuite été transformé en 1.24 par traitement avec la NMM et le méthanol dans le THF. Signalons que dans ce cas, seul le stéréoisomère (E) a été obtenu avec un rendement global de 23% sur les deux étapes (Schéma 41).
Etudes préliminaires
La faisabilité du couplage croisé catalysé au nickel entre un éther d’énol méthylique et un réactif de Grignard a été évaluée à partir du composé styrénique 1.3 et du bromure de p-tolylmagnésium 1.25 (Tableau 3). Pour les premiers essais, des complexes de Ni(II) commerciaux ont été utilisés en se plaçant dans des conditions réactionnelles couramment employées dans la bibliographie : dans le toluène à 100 °C, en présence de 10 mol % de catalyseur (Tableau 3, entrées 1–3). Nous pouvons remarquer que l’utilisation de complexes de Ni(II) sans ligand additionnel a permis d’obtenir l’oléfine 1.26 avec des rendements supérieurs à 58%. Notons qu’une conversion complète du composé 1.3 et un rendement de 71% en 1.26 ont été obtenus à partir d’un catalyseur aussi simple que le Ni(OAc)2 (Tableau 3, entrée 3). La diminution de la charge catalytique en Ni(OAc)2 de 10 mol % à 2,5 mol % a conduit à un rendement correct en 1.26 de 54% pour une conversion de 82% (Tableau 3, entrée 4). Enfin, la conversion de 1.3 et le rendement en 1.26 ont chuté à 58% et 39%, respectivement, lorsque la température du milieu réactionnel a été abaissée à 40 °C (Tableau 3, entrée 5). Ce dernier essai prouve néanmoins la faisabilité du couplage dans des conditions douces (faible charge catalytique, basse température) en utilisant un complexe de Ni(II) stable, peu coûteux et facilement accessible. Signalons que le THF provient de la solution commerciale de l’arylmagnésien 1.25 (0,95 M dans le THF), ajoutée goutte à goutte à température ambiante sur une solution de 1.3 et du complexe de Ni(II) dans le toluène.
Nous pouvons d’ores et déjà remarquer que, indépendamment de la charge catalytique ou de la température, la configuration de la double liaison de 1.3 est partiellement conservée lors du couplage, avec néanmoins la formation préférentielle de l’isomère (E)-1.26. La nature du complexe métallique pourrait également influer sur la stéréochimie du produit de couplage puisque seul l’isomère (E)-1.26 a été obtenu en utilisant NiCl2(PCy3)2 à 100 °C, contrairement au mélange E/Z = 74:26 obtenu avec Ni(OAc)2 à 100 °C (Tableau 3, entrées 2 versus 3).
Utilisation de (O)PPh3 comme ligand
L’influence de différents paramètres sur le rendement en 1.26 a été étudiée (nombre d’équivalents de réactif de Grignard, nature du solvant et température) en utilisant 2,5 mol % de Ni(OAc)2 et 10 mol % de (O)PPh3 (Tableau 7).
La diminution de la quantité d’organomagnésien de 1,3 équiv à 1,1 équiv a conduit à une légère baisse du rendement en 1.26 avec des conversions incomplètes (Tableau 7, entrées 1–3). Lorsque la réaction a été réalisée dans le THF pur (c = 0,2 M) à 40 °C avec 1,5 équivalents de réactif de Grignard, une conversion incomplète de 1.3 a été observée (84%), témoignant de la faculté du toluène d’exacerber la réactivité de l’organomagnésien (Tableau 7, entrée 4). Remarquons également que la cinétique de la réaction est plus lente à température ambiante puisque l’éther d’énol 1.3 a été converti à hauteur de 93% et 77%, en utilisant respectivement 1,5 équiv et 1,1 équiv de réactif de Grignard (Tableau 7, entrées 5 et 6). Enfin, signalons qu’une addition lente de la solution de 1.25 a conduit à une conversion modérée de 58% après 24 h, mais n’a pas inhibée la formation du diène 1.28 (Tableau 7, entrée 7).
Champ d’application des éthers d’énols méthyliques
La réaction du bromure de p-tolylmagnésium 1.25 avec des α-méthoxystyrènes substitués en para par des groupements électro-donneurs (OMe, OBn et NMe2) a conduit aux produits 1.29, 1.30 et 1.31 avec des rendements respectifs de 71%, 51% et 70% (Tableau 8, entrées 1–3). Signalons que l’utilisation du composé 1.5, comportant des groupements méthoxy en position vinylique et aromatique, a conduit exclusivement à l’arylation de la position vinylique. Dans tous les cas, la conversion totale du produit de départ a été observée, et les produits d’homocouplage correspondants n’ont pas été détectés. Nous pouvons remarquer également que la stéréochimie de la double liaison est relativement bien conservée lors du couplage avec néanmoins une proportion d’isomère (E) supérieure pour le produit final par rapport au substrat de départ.
Cette méthode de couplage croisé n’est pas applicable à un bromure ou un chlorure d’aryle dans la mesure où les oléfines 1.8 et 1.9 ont conduit à des mélanges complexes de produits parmi lesquels les produits attendus 1.32 et 1.33 n’ont pas été détectés (Tableau 8, entrées 4 et 5). De plus, les conditions réactionnelles ne sont pas compatibles avec des α-méthoxystyrènes comportant un groupement électro-attracteur (CO2Et, CN et NO2) en position para sur le cycle aromatique (Tableau 8, entrées 6–8). Signalons que dans le cas des composés 1.10 et 1.11, des produits secondaires issus de l’addition de l’arylmagnésien 1.25 sur la fonction électrophile ont été isolés. En revanche, aucun produit n’a été observé à partir du substrat 1.12, substitué par un groupement nitro. Ce dernier résultat semblerait indiquer que la présence d’un groupement mésomère électro-attracteur en position para sur le cycle aromatique inhiberait complétement la réaction de couplage en bloquant potentiellement l’insertion du Ni dans la liaison C-OMe.
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Table des matières
Chapitre 1 : Couplage croisé par activation de liaisons C(sp2)-O catalysée par le nickel
1. Etude bibliographique
1.1. Généralités sur les couplages croisés métallo-catalysés
1.2. Partenaires électrophiles oxygénés dans les couplages croisés
1.3. Utilisation du nickel dans les couplages croisés métallo-catalysés
1.4. Formation de liaisons C(sp2)-C par activation de liaisons C(sp2)-O catalysée par le nickel
1.4.1. Activation de liaisons C(sp2)-O par le nickel
1.4.2. Mécanisme général
1.4.3. Activation de liaisons C(sp2)-O d’esters et carbamates
1.4.3.1. Couplage de Kumada
1.4.3.2. Couplage de Suzuki-Miyaura
1.4.3.3. Couplage de Negishi
1.4.4. Activation de liaisons C(sp2)-O d’éthers
1.4.4.1. Couplage de Kumada
1.4.4.2. Couplage de Suzuki-Miyaura
1.4.4.3. Autres couplages
1.4.5. Activation de liaisons C(sp2)-O de phénols
1.4.6. Bilan
2. Contexte et objectifs de l’étude
2.1. Contexte
2.2. Objectifs
3. Résultats et discussions
3.1. Synthèse des substrats requis pour l’étude
3.1.1. Synthèse d’éthers vinyliques par réaction de Wittig
3.1.2. Synthèse d’éthers vinyliques de type 3-méthoxyacrylate
3.2. Etudes préliminaires
3.3. Optimisation des conditions réactionnelles
3.3.1. Influence du ligand
3.3.2. Influence de différents paramètres
3.3.2.1. Utilisation de PPh3 comme ligand
3.3.2.2. Utilisation de (O)PPh3 comme ligand
3.4. Généralisation de la méthode
3.4.1. Champ d’application des éthers d’énols méthyliques
3.4.1.1. α-Méthoxystyrènes para-substitués
3.4.1.2. Dérivés hétéroaromatiques
3.4.1.3. Autres éthers d’énols méthyliques
3.4.2. Champ d’application des réactifs de Grignard
3.4.2.1. Réactifs de Grignard (hétéro)aromatiques
3.4.2.2. Réactifs de Grignard aliphatiques
3.4.2.3. Réactifs de Grignard vinyliques, allyliques et acétyléniques
3.4.3. Application de la méthode à un système 1,3-diénique
3.4.4. Bilan des produits synthétisés
3.5. Considérations mécanistiques
3.5.1. Propositions de mécanismes
3.5.1.1. Mécanisme principal
3.5.1.2. Mécanisme de la réaction d’homocouplage
3.5.2. Stéréosélectivité de la réaction de couplage
4. Conclusion
5. Perspectives
Chapitre 1 : Partie Expérimentale
1. General experimental
2. Synthesis of starting materials
2.1. Synthesis of alkenyl methyl ethers by Wittig reaction
2.2. Synthesis of 3-methoxyacrylates from alkynes
2.3. Preparation of the Grignard reagents
3. Nickel-catalyzed Kumada coupling of alkenyl methyl ethers
Chapitre 2 : Formation de liaisons CAr-S par fonctionnalisation de liaisons C-H
1. Etude bibliographique
1.1. Introduction
1.2. Formation de liaisons CAr-S par activation de liaisons C-H métallo-catalysée
1.2.1. Activation C-H catalysée par des complexes de palladium
1.2.1.1. Formation de liaisons CAr-S par réaction intramoléculaire
1.2.1.2. Formation de liaisons CAr-S par réaction intermoléculaire
1.2.2. Activation C-H catalysée par des complexes de cuivre
1.2.3. Activation C-H catalysée par des complexes de rhodium, ruthénium et nickel 170
1.3. Sulfénylation de liaisons C-H (hétéro)aromatiques par SEAr
1.3.1. A partir de thiols, disulfures et dérivés sulfonés
1.3.2. A partir de N-thioimides et autres dérivés électrophiles
2. Résultats et discussions
2.1. Formation de liaisons CAr-S par activation dirigée de liaisons C-H métallo-catalysée
2.1.1. Objectif
2.1.2. Sulfonation d’acétanilides par activation de liaisons C-H pallado-catalysée
2.1.3. Sulfénylation d’acétanilides par activation de liaisons C-H métallo-catalysée .
2.1.3.1. Sulfénylation C-H d’acétanilides à partir de thiols ou disulfures
2.1.3.2. Sulfénylation C-H d’acétanilides à partir de réactifs soufrés électrophiles
2.1.4. Bilan
2.2. Sulfénylation régiosélective de liaisons C-H (hétéro)aromatiques
2.2.1. Sulfénylation électrophile d’aromatiques sans métal
2.2.1.1. Objectif
2.2.1.2. Etudes préliminaires
2.2.1.3. Généralisation de la méthode
2.2.1.3.1. Champ d’application du partenaire aromatique
2.2.1.3.2. Champ d’application du partenaire soufré électrophile
2.2.1.4. Mécanisme de la réaction de sulfénylation d’aromatiques
2.2.1.5. Bilan
2.2.2. Sulfénylation d’indoles en position C2 sans métal
2.2.2.1. Rappels bibliographiques : synthèse de 3-thioindoles et 2-thioindoles
2.2.2.2. Objectif
2.2.2.3. Etudes préliminaires
2.2.2.4. Généralisation de la méthode
2.2.2.4.1. Champ d’application des indoles
2.2.2.4.2. Champ d’application du partenaire soufré électrophile
2.2.2.5. Mécanisme de la réaction de C2-sulfénylation d’indoles
2.2.3. Bilan
3. Conclusion
Chapitre 2 : Partie expérimentale
1. General experimental
2. Metal-free electrophilic sulfenylation of aromatics
2.1. Preparation of N-thiosuccinimides
2.2. Synthesis of thioethers
3. Metal-free C2-sulfenylation of indoles
3.1. Synthesis of starting materials
3.1.1. Preparation of N-thiosuccinimides
3.1.2. Preparation of indoles
3.2. Synthesis of thioindoles
Conclusion générale
Références bibliographiques
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