Structure, synthèse et réactivité des pyrazoles

Structure, synthèse et réactivité des pyrazoles 

Les pyrazoles sont des hétérocycles aromatiques à 5 chaînons possédant deux atomes d’azotes en position relative 1,2. Ils appartiennent à la famille des azoles (i.e. cycles à 5 chaînons azotés contenant au moins un autre atome d’azote, d’oxygène ou de souffre).

Les pyrazoles sont présents dans un grand nombre de produits non naturels biologiquement actifs, avec des applications en chimie médicinale ou dans le domaine phytosanitaire. Le célécoxib (anti-inflammatoire, antalgique), le sildénafil (vasodilatateur), le fipronil (insecticide) ou encore le bixafen (fongicide) sont quelques exemples représentatifs .

En revanche, le motif pyrazole est rarement trouvé dans les produits d’origine naturelle, et seules 18 molécules ont été rapportées à ce jour (Figure 2). Celles-ci peuvent présenter des activités biologiques extrêmement variées, comme la withasomnine qui est un dépresseur du système nerveux central, la nostocine A qui est un antitumoral, ou encore les fluviols A à E qui sont des antibiotiques.

Les pyrazoles sont également d’excellents ligands des métaux de transition, et leur utilisation dans le domaine des matériaux a aussi été largement décrite. De par cette très large palette de propriétés, la structure, la synthèse et la réactivité des pyrazoles ont fait le sujet de nombreuses études. Par souci de concision, seul un très bref résumé de ces diffèrents aspects sera présenté dans ce manuscrit. De nombreuses et excellentes revues sont parues dans la bibliographie et, sauf indication contraire, toutes les informations présentées dans cette partie sont issues de ces revues.

Nomenclature, structure et propriétés physico-chimiques

Nomenclature 

De façon trompeuse, le terme « pyrazole » peut désigner trois classes de composés: les 1H-pyrazoles, mais également leurs isomères non-aromatiques, les 3H pyrazoles et les 4H-pyrazoles (Figure 3). Seuls les 1H-pyrazoles seront discutés dans ce manuscrit, et le terme « pyrazole » sera par la suite entièrement réservé à cet isomère. De même, les formes insaturées des pyrazoles, les Δ1 -, Δ2 – et Δ3 -pyrazolines, ne seront abordées que dans le cadre de la synthèse des 1H-pyrazoles.

Structure

Une des caractéristiques structurales les plus importantes des pyrazoles est l’existence d’un équilibre tautomérique entre les formes L1-1 et L1-2 (Schéma 1). Cette tautomérie annulaire a principalement été observée pour R1 = H (prototropie), mais également pour R1 = C(O)R (acylotropie) et R1 = métal (métallotropie). En solution, les aspects cinétiques et thermodynamiques de cet équilibre peuvent être fortement influencés par des effets de solvant et par la nature des substituants portés par le cycle. Par exemple, la cinétique d’équilibre prototropique et acylotropique est considérablement ralentie dans des solvants polaires aprotiques, comme le DMSO.

Propriétés physico-chimiques 

Le 1H-pyrazole fondamental est un hétérocycle légèrement 𝞹-excédentaire dont l’énergie de résonance, calculée à partir de l’enthalpie de combustion, est de 123 kJ/mol, ce qui le place entre le benzène (150 kJ/mol) et le thiophène (100 129 kJ/mol).6 Il est faiblement basique avec un pKa de 2.52 pour sa forme protonée, et faiblement acide avec un pKa de 14.21.

Principales méthodes de synthèse

Il existe de très nombreuses méthodes de synthèse permettant d’accéder aux pyrazoles L1-1, les deux plus importantes en termes de généralité étant la réaction entre des hydrazines L1-3 et des composés α,β-difonctionnalisés tels que L1-4 ou L1-5 (Schéma 2, voie a), ainsi que les réactions de cycloaddition 1,3-dipolaires entre des composés diazo L1-7 ou nitrilimines L1-8 et des alcynes ou des alcènes L1-6 (Schéma 2, voie b). Des azométhines imines L1-9 peuvent également être utilisées en tant que 1,3-dipôles dans cette dernière méthode de synthèse, mais ces azométhines imines mènent généralement aux analogues saturés des pyrazoles, et elles ne seront donc pas présentées ici.

Cycloadditions 1,3-dipolaires

Depuis leur popularisation par Huisgen et al., les réactions de cycloaddition 1,3-dipolaires de composés diazo ou de nitrilimines avec des alcynes ou des alcènes se sont imposées comme étant une méthode de choix pour synthétiser des noyaux pyrazoles. Bien que ces réactions puissent mener à des mélanges de régioisomères lorsqu’un dipolarophile non symétrique est utilisé, elles présentent l’avantage d’être extrêmement bien comprises d’un point de vue théorique.

Ainsi, les composés diazo L1-7 réagissent avec les alcènes L1-6 et les alcynes L1-6′ pour donner respectivement des Δ 1 -pyrazolines L1-20 et des 3H-pyrazoles L1-21 (Schéma 5, éq 1 et 2). Une tautomérisation en Δ 2 -pyrazolines L1-22 ou en 1H-pyrazoles L1-1 peut ensuite avoir lieu. De nombreux réactifs d’oxydation, tels que la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4- benzoquinone (DDQ), le chloranile, KMnO4, ou encore Pd/C, peuvent être utilisés pour réaliser l’aromatisation des Δ 2 -pyrazolines en 1H-pyrazoles.

L’orientation dipôle-dipolarophile est principalement gouvernée par des effets électroniques et peut être prédite en appliquant les principes de la Théorie des Orbitales Frontières. Le composé diazo réagit généralement par son orbitale HOMO (Highest Occupied Molecular Orbital), tandis que le dipolarophile réagit par son orbitale LUMO (Lowest Unoccupied Molecular Orbital). Signalons que les énamines et ynamines, de par leur LUMO haute en énergie, ne sont généralement pas réactives dans ces réactions de cycloadditions [3+2].

Les nitrilimines L1-8 ont été largement utilisées en tant que 1,3-dipôles afin d’accéder aux pyrazoles. Ces nitrilimines sont aisément accessibles par déshydrohalogénation d’halogénures d’hydrazoyle L1-23, ou par cycloréversion de tétrazoles L1-24, d’oxathiadiazolinones L1-25 ou d’oxadiazolinones L1-26. Les nitrilimines L1-8 ainsi générées réagissent avec des alcènes L1-6 ou des alcynes L1 6′ pour donner respectivement des 2 -pyrazolines L1-22 et des 1H-pyrazoles L1-1 (Schéma 6).

Réactivité avec des électrophiles

En position azotée

N-Alkylation, N-Arylation et N-Acylation

Les pyrazoles L1-28 non substitués en position N1 peuvent être N1-alkylés par une large gamme de réactifs, notamment les phosphates de trialkyles, les sulfates de dialkyles, le diazométhane, les halogénures d’alkyles ou de benzyles, les dérivés -halogénocarbonyles, les accepteurs de Michael activés ou les époxydes, aboutissant ainsi aux pyrazoles L1-29 à L1-33. L’orientation du groupe entrant sur le noyau pyrazole est fortement dépendante des conditions opératoires, de la nature de l’agent alkylant, ainsi que de la position et de la nature des substituants présents sur le pyrazole. Les pyrazoles N1-acylés L1-34 sont également obtenus à partir de leurs homologues N1 non substitués par traitement avec les chlorures d’acyle ou les anhydrides d’acide. Contrairement aux N-alkylations dont la régiochimie est difficilement prédictible, les N-acylations mènent généralement au composé le moins encombré N1,C3-disubstitué.

Les N-arylations de type SNAr ne prennent place que sur une position N1 non substituée (par opposition à une position N1 substituée ou une position N2), et seuls les halogénures d’aryle fortement désactivés (e.g. fluoronitroaryles) peuvent être utilisés comme partenaires réactionnels. Ainsi, les N-arylations de pyrazoles sont généralement effectuées par des couplages croisés de type Buchwald-Hartwig catalysés au cuivre ou au palladium. Il s’agit également d’une méthode générale pour synthétiser les N-vinyl et les N-alcynylpyrazoles L1-36. (Schéma 10).

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Table des matières

Introduction Générale
Chapitre 1: Synthèse de Phosphonylpyrazoles par Couplage Croisé PalladoCatalysé
1. Structure, synthèse et réactivité des pyrazoles
1.1. Nomenclature, structure et propriétés physico-chimiques
1.1.1. Nomenclature
1.1.2. Structure
1.1.3. Propriétés Physico-Chimiques
1.2. Principales méthodes de synthèses
1.2.1. Réaction entre des hydrazines et des composés ,-difonctionnalisés
1.2.2. Cycloadditions 1,3-dipolaires
1.3. Réactivité des pyrazoles
1.3.1. Généralités
1.3.2. Réactivité vis-à-vis des électrophiles
1.3.2.1. En position azotée
1.3.2.1.1. N-Alkylation, N-Arylation et N-Acylation
1.3.2.1.2. N-Oxidation
1.3.2.2. En position carbonée
1.3.2.2.1. Nitration, sulfonation, acylation
1.3.2.2.2. Halogénation
1.3.3. Réactivité vis-à-vis des nucléophiles
1.3.4. Réactions de métallation en position carbonée
2. Formation de liaisons C(sp2)-P par couplage croisé métallo-catalysé
2.1. Catalyse au nickel
2.2. Catalyse au palladium
2.2.1. Synthèse de phosphonates
2.2.2. Synthèse de phosphonites, d’oxydes de phosphine secondaires et de phosphines
2.2.3. Phosphonylation par activation de liaisons C-H
2.3. Catalyse au cuivre
3. Contexte de l’étude et objectifs
3.1. Composés organophosphorés: Activités biologiques, modes d’actions et relations bioisostériques
3.2. Le cas particulier des phosphonylpyrazoles
3.2.1. Cycloaddition [3+2]
3.2.1.1. Dipolarophile phosphonylé
3.2.1.2. Dipôle 1,3 Phosphonylé
3.2.2. Cyclisations de précurseurs phosphonylés
3.2.3. Phosphonylation du noyau pyrazole
3.3. Objectifs des travaux
4. Résultats et discussion
4.1. Phosphonylation pallado-catalysé d’halogénopyrazoles
4.1.1. Utilisation de 3-, 4-, et 5-halogénopyrazoles non fonctionnalisés
4.1.1.1. Synthèse des substrats requis pour l’étude
4.1.1.1.1. Synthèse de 3-, 4-, et 5-halogénopyrazoles non fonctionnalisés
4.1.1.1.2. Synthèse de H-phosphinates et d’oxydes de phosphine secondaires
4.1.1.2. Optimisation du couplage
4.1.1.3. Champ d’application et limitations du couplage
4.1.2. Phosphonylation pallado-catalysé de 3-, 4-, et 5-halogénopyrazoles fonctionnalisés par un groupement électroattracteur.
4.1.2.1. Synthèse des substrats requis pour l’étude
4.1.2.2. Réaction de couplage: résultats préliminaires
4.1.2.3. Optimisation du couplage
4.1.2.4. Relations entre rendements de phosphonylation et propriétés stéréoélectroniques des substrats
4.1.3. Post-fonctionnalisation de phosphonylpyrazoles
4.1.4. Bilan et Perspectives
4.2. Synthèse et fonctionnalisation de phosphonylpyrazoles par activation pallado-catalysée de liaisons C-H
4.2.1. Rappels bibliographiques: fonctionnalisation pallado-catalysée C-H de pyrazoles
4.2.2. Phosphonylation par activation de liaisons C-H du noyau pyrazole
4.2.2.1. Résultats préliminaires
4.2.2.2. Utilisation d’acides carboxyliques
4.2.2.2. Utilisation d’amides
4.2.2.2. Utilisation d’éthers d’oxime
4.2.3. Arylation par activation de liaisons C-H du noyau phosphonylpyrazole
4.2.3.1. Résultats préliminaires
4.2.3.2. Tentatives d’optimisation
4.2.4. Bilan
5. Conclusion
Partie Expérimentale: Chapitre 1
Chapitre 2: Synthèse de Fluoropyridazines par Réactions de Cycloadditions [2+1]/[3+2] Séquentielles
1. Activité biologique, structure, synthèse et réactivité des pyridazines
1.1. Activité biologique
1.2. Structure et propriétés physico-chimiques
1.3. Principales méthodes de synthèses
1.3.1. Condensation d’hydrazine sur des composés de type 1,4-dicarbonylés
1.3.2. Condensation d’hydrazones ou d’hydrazides possédant un groupe méthylène activé sur des composés de type 1,2-dicarbonylés
1.3.3. Réaction de Diels-Alder des 1,2,4,5-tétrazines
1.3.4. Réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire
1.4. Réactivité des pyridazines
1.4.1. Aperçu général de la réactivité
1.4.2. Réactivité vis-à-vis des électrophiles
1.4.2.1. En position azotée
1.4.2.2. En position carboné
1.4.3. Réactivité vis-à-vis des nucléophiles
1.4.3.1. Alkylation et arylation directes par des composés organométalliques
1.4.3.2. Réaction de type SEAr
1.4.4. Réaction de métallation
2. Structure, synthèse et réactivité des 3,3-difluorocyclopropènes
2.1. Structure des 3,3-difluorocyclopropènes
2.2. Synthèse des 3-3-difluorocyclopropènes
2.2.1. Par cycloaddition [2+1] du difluorocarbène
2.2.2. Par déshalogénonation ou déshydrohalogénation de 3,3-difluorocyclopropanes
2.2.3. Par échange d’halogène à partir de 3,3-dihalogénocyclopropènes
2.2.4. Méthodes diverses
2.3 Réactivité des 3,3-difluorocyclopropènes
2.3.1. Réactivité vis-à-vis des électrophiles
2.3.2. Réactivité vis-à-vis des nucléophiles.
2.3.2.1. Réactions d’addition-élimination sur la double liaison C1=C2
2.3.2.2. Réactions d’addition 1,4 sur la double liaison C1=C2
2.3.2.3. Réactions de migration exocyclique de la double liaison C1=C2 initiées par un nucléophile
2.3.2.4. Réaction de déprotonation de la double liaison suivie de la réaction avec un électrophile.
2.3.3. Réactivité vis-à-vis des radicaux
2.3.4. Réactions d’oxydo-réduction
2.3.5. Réactions Péricycliques
2.3.5.1. Réactions de cycloadditions [2+1], [2+2] et [3+2]
2.3.5.2. Réactions de cycloadditions [4+2]
2.4. Bilan
3. Contexte et objectifs de l’étude
4. Résultats et discussion
4.1. Résultats préliminaires
4.2. Synthèse de 5-fluoropyridazine par séquence de cycloadditions [2+1]/[3+2] à partir d’alcynes terminaux
4.2.1. Synthèse des substrats requis pour l’étude
4.2.2. Champ d’application et limites
4.2.2.1. Utilisation d’alcynes terminaux substitués par des groupements aryles et alkyles
4.2.2.2. Utilisation d’alcynes terminaux substitués par des hétérocycles
4.2.2.3 Montée en échelle
4.2.2.4 Utilisation de divers dipôles 1,3
4.2.2.4.1. Utilisation de composés diazo
4.2.2.4.2. Utilisation d’ylures d’azométhine
4.2.2.4.3. Utilisation de nitrilimines
4.2.2.4.4. Utilisation d’oxydes de nitrile
4.2.3. Bilan
4.3. Synthèse de 5-fluoropyridazines par cycloadditions [3+2] de 3,3-difluorocyclopropènes disubstitués
4.3.1. Synthèse de 3,3-difluorocyclopropènes substitués par des hétérocycles
4.3.1.2. Synthèse des substrats requis pour l’étude
4.3.1.2.1. Synthèse de 1-iodo-3,3-difluorocyclopropènes
4.3.1.2.2. Synthèse d’hétérocycles tributylstannylés
4.3.1.3. Optimisation du couplage
4.3.1.4. Champ d’application du couplage
4.3.2. Champ d’application de la réaction de cycloaddition [3+2]
4.3.3. Bilan
4.4. Post-fonctionnalisation de 5-fluoropyridazines
4.4.1. Post-fonctionnalisation en position C3
4.4.2. Post-fonctionnalisation en position C4
4.4.3. Post-fonctionnalisation en position C5
4.4.4. Bilan
4.5. Conclusion et perspectives
Partie Expérimentale: Chapitre 2
Conclusion Générale

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