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Stress oxydatif et régulateurs cellulaires
Dans les conditions physiologiques, un équilibre existe entre la génération d’espèces réactives de l’oxygène (ERO) et les systèmes de défense antioxydants (voir figure 1). Cependant, de nombreuses causes peuvent rompre cet équilibre et être à l’origine d’une augmentation du taux d’ERO dans la cellule. Ce processus est appelé « stress oxydatif » ou encore « stress oxydant ». Les ERO sont de puissants oxydants qui vont induire dans la cellule des dommages au niveau des macromolécules, être responsables de la peroxydation lipidique, de l’apparition d’une porosité membranaire et de la cytolyse cellulaire, ainsi que d’une diminution du métabolisme protéique et de l’oxydation des nucléotides.
La persistance du stress oxydant peut être liée à l’apparition de maladies de vieillissement telles que les maladies neurodégénératives et certains cancers. Selon le niveau des dommages générés, la cellule peut s’engager soit vers un processus de réparation soit vers la mort cellulaire. Nous présenterons successivement l’oxygène et ses dérivés réactifs puis leurs effets physiopathologiques. Nous étudierons les régulateurs cellulaires du stress oxydatif et une attention particulière sera portée à une enzyme majeure du maintien de l’homéostasie cellulaire : la superoxyde dismutase (SOD).
L’oxygène et les radicaux libres
Les organismes eucaryotes sont, pour la plupart, aérobies : ils produisent leur énergie grâce à la phosphorylation oxydative dont le siège est la mitochondrie. Leur survie dépend de la présence d’oxygène. Ceci les expose nécessairement à de fortes concentrations d’oxygène et donc à la production d’espèces réactives de l’oxygène telles que le peroxyde d’hydrogène (H2O2), l’anion superoxyde (O2-), le radical hydroxyl (OH.), le peroxynitrite (ONOO-), l’oxyde nitrique (NO. )..: 3 à 10% de l’oxygène moléculaire se transforme en ERO. Ils sont majoritairement produits dans la mitochondrie, lieu de la respiration cellulaire.
L’oxygène
L’oxygène est le 16e élément de la classification périodique. Dans son état fondamental, l’3O2 à l’état triplet est paramagnétique. Il ne peut donc pas réagir avec des espèces diamagnétiques sans que soit levée l’interdiction de spin. En revanche, il est admis que ses dérivés qui le peuvent. In vivo, cette barrière est levée grâce à des enzymes telles que les oxydases ou les oxygénases. Toxique à des concentrations de 40% (Joenje 1989), l’3O2 n’est cependant pas délétère aux concentrations physiologiques. Sa toxicité est liée à sa capacité à générer, après réduction, des espèces radicalaires ainsi que des espèces actives ne possédant pas d’électron non apparié mais au fort pouvoir oxydant .
Des espèces réactives de l’oxygène peuvent se former à partir d’hétéroatomes comme l’azote ou de chaines carbonées pour former respectivement le monoxyde d’azote (NO. ), le peroxynitrite (ONOO- ), les radicaux peroxydes (ROO• ), ou les radicaux alkoxyles (RO• )). Les produits issus directement de la réduction de l’oxygène, ou secondairement après réaction de ces premières molécules radicalaires de l’oxygène sur des macromolécules biologiques, sont appelés radicaux libres. Cependant la réduction de l’oxygène peut conduire à la formation de molécules non radicalaires à très haut pouvoir oxydant qui seront ensuite à l’origine de radicaux libres.
L’anion superoxyde : O2-
L’anion superoxyde, O2- , est la principale espèce radicalaire de l’oxygène. Il a été mis en évidence en 1969 par Fridovich et Mc Cord (Joe M. McCord and Fridovich 1969).Dans les milieux biologiques, lors de la formation de l’O2- , l’oxygène passe d’un état fondamental triplet à un état doublet. Cette réaction est à la fois endothermique et monoélectronique. In vivo, elle est donc thermodynamiquement impossible et ne peut se faire que grâce à l’intervention d’enzymes, les oxydases.
Lieu de production de l’anion superoxyde
L’anion superoxyde O2- est produit majoritairement par les enzymes de la chaîne respiratoire mitochondriale et du réticulum endoplasmique (détoxification de xénobiotiques par le cytochrome P450), et de façon plus marginale, par de nombreuses autres enzymes, comme la xanthine oxydase, l’indoléamine dioxygénase, la tryptophane dioxygénase et l’aldéhyde oxydase (Halliwell 2006), NADPH oxydases (Maghazl et al Free rad Biol med 2012, 53, 1903-1918).
Dans la mitochondrie, il est un sous-produit de la phosphorylation oxidative (Cadenas and Davies 2000a). La chaîne respiratoire mitochondriale est composée d’une série de catalyseurs rédox localisés dans la membrane interne de la mitochondrie. Leurs potentiels rédox va de -320 mV à +380 mV. Cependant au cours des différentes réactions d’oxydo-réduction, qui ont lieu au niveau des crêtes mitochondriales, 2 à 5% d’électrons s’échappent à différents niveaux de la chaine respiratoire conduisant à la formation d’ERO et d’anion superoxyde.
L’O2- est polarisé, ce qui lui interdit le passage de la bicouche lipidique des membranes. Il emprunte donc les canaux anioniques (Gus’kova et al. 1984) (Hawkins et al. 2007) (Han et al. 2003) pour rejoindre les espaces inter-membranaires (St-Pierre et al. 2002a), où il est dégradé par les enzymes du stress oxydant (superoxyde dismutases en particulier). Nous ajouterons que les ERO ont aussi un effet sur la morphologie des mitochondries. Ces dernières se fragmentent sous l’effet des ERO suite à une hyperglycémie et donc un stress oxydant prolongé. L’inhibition de la fragmentation mitochondriale semble par ailleurs être une cible à privilégier pour contrer les effets néfastes de l’hyperglycémie (Yu, Robotham, and Yoon 2006). Enfin, l’anion superoxyde peut être le produit de l’auto-oxydation de divers composés biologiques (neuromédiateurs, thiols ou co-enzymes réduits) (Halliwell and Gutteridge 2015). La production d’anion superoxyde est finement régulée par la cellule. Au niveau de la chaîne respiratoire mitochondriale elle est contrôlée par la pression partielle en dioxygène ainsi que par l’état d’oxydation des protéines impliquées dans la respiration. Le monoxyde d’azote, et par conséquent les NO synthases mitochondriales et cytosoliques, participent aussi à cette régulation, en augmentant la production d’O2- (Poderoso et al. 1996; Poderoso et al. 1999; Brown 1999; Boveris et al. 2000; Davidson and Yellon 2005). D’une manière plus générale, tous les éléments pouvant agir sur les enzymes de la chaîne respiratoire mitochondriale participent à la régulation de la production des anions superoxydes.
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Table des matières
INTRODUCTION
I. Figures
II. Tableaux
III. Photographies
IV. Stress oxydatif et régulateurs cellulaires
V. L’oxygène et les radicaux libres
V.1 L’oxygène
V.2 L’anion superoxyde : O2-
V.2.1 Lieu de production de l’anion superoxyde
V.2.2 Les propriétés de l’anion superoxyde
V.3 Le peroxyde d’hydrogène (H2O2)
V.3.1 Formation du peroxyde d’hydrogène
V.3.2 Actions du peroxyde d’hydrogène, toxicité et détoxification
V.4 Le radical hydroxyle (OH.)
V.4.1 Formation du radical hydroxyle
V.4.2 Mode d’action du radical hydroxyle
V.5 Les dérivés azotés de l’oxygène
VI. Rôles physiologiques du stress oxydant
VI.1 Rôles physiologiques
VI.2 Causes du stress oxydant
VI.2.1 Causes physiopathologiques
VI.3 Les effets du stress oxydant sur les macromolécules biologiques
VI.3.1 Peroxydation lipidique
VI.3.2 Oxydation des protéines
VI.3.3 Oxydation de la molécule d’ADN
VI.3.4 Conséquences physiopathologiques des dommages sur les cibles biologiques
VII. Les régulateurs cellulaires du stress oxydant
VII.1 Systèmes enzymatiques
VII.1.1 Les glutathion peroxydases (GPX)
VII.1.2 La catalase
VII.1.3 Les thiorédoxines
VII.2 Le système antioxydant non enzymatique
VII.2.1 La vitamine E
VII.2.2 La vitamine C
VIII. Molécules antioxydantes exogènes
VIII.1 Tanins et flavonoïdes
VIII.2 β-carotène
IX. Les superoxydes dismutases
IX.1 Introduction
X. La SOD 1 ou CuZnSOD
X.1 Généralités
X.2 Localisation cellulaire
X.3 Structure générale
X.3.1 Structure du site actif
X.3.2 Mécanisme réactionnel
X.4 La SOD 2 ou MnSOD
X.5 La SOD 3 ou FeSOD
XI. SOD1 et pathologie
XI.1 Cancer et SOD 1
XI.1.1 La SOD 1 : une cible pour le traitement du cancer
XI.1.2 Genèse du cancer
XI.1.3 Résistance au Cisplatine
XI.2 Sur-expression de la SOD 1
XI.3 SOD et maladie d’Alzheimer
XI.4 SOD et syndrome de Down
XI.5 SOD et Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA)
XII. Pourquoi développer des inhibiteurs de la SOD ?
XIII. Les inhibiteurs de la SOD
XIII.1 Les inhibiteurs synthétiques
XIII.1.1 Inhibiteur synthétique sélectif
XIII.1.2 Inhibiteurs synthétiques non sélectifs
XIII.2 Les inhibiteurs naturels
XIII.2.1 Les furocoumarines
XIII.2.2 Acide aristolochique
XIII.2.3 Flavonoïdes
XIII.2.4 Azoture, Cyanure, H2O2
XIV. Conclusion
CONCLUSION
