IBTS-77-RP-1000
Effets du stress à court terme : une réponse adaptative bénéfique
L’activation aiguë des systèmes de stress mène à un ensemble de changements comportementaux et physiques défini comme le syndrome de stress (Chrousos & Gold, 1992). Ces changements sont adaptatifs et normalement limités dans le temps car ils ont pour but d’optimiser les chances de survie d’un individu en mobilisant ses forces physiques et mentales. Ils sont modulés par les médiateurs du stress que sont des neuropeptides et hormones régulateurs de l’homéostasie sécrétés par l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (que l’on appellera axe corticotrope) et le système nerveux sympathique associé aux glandes médullosurrénales : la corticolibérine (CRF), l’hormone adrénocorticotrope (ACTH), les glucocorticoïdes et les catécholamines. Les principales adaptations comportementales incluent un état d’éveil, d’alerte, de vigilance et des capacités cognitives accrues combinés à une attention focalisée, une analgésie augmentée et une inhibition de comportements liés aux fonctions végétatives concurrentes comme l’alimentation et la reproduction. Ces adaptations sont permises par une facilitation ou une inhibition au niveau central de voies nerveuses modulant ces fonctions.
En parallèle, des adaptations physiques permettent de promouvoir en périphérie une redirection adaptative de l’énergie. L’oxygène et les nutriments sont sélectivement dirigés vers le système nerveux central et les sites de l’organisme impliqués dans la réponse de stress comme le cœur ou les muscles, où le besoin est transitoirement augmenté. Cette redirection de l’énergie se fait grâce à la modification du tonus cardiovasculaire menant à l’augmentation du rythme cardiaque et de la pression artérielle, ainsi qu’à l’augmentation du rythme respiratoire.
L’augmentation du métabolisme intermédiaire (glycolyse, néoglucogenèse, lipolyse) permet de promouvoir la disponibilité des substrats vitaux. En corollaire, les fonctions consommant de l’énergie comme la digestion, la croissance, l’immunité sont temporairement supprimées permettant une utilisation optimale de l’énergie.
Le succès de ces adaptations tient non seulement à la rapidité de mise en place de celles-ci mais également à la capacité de l’organisme à contenir la réponse de stress en quantité et dans le temps. Ainsi, tous les éléments de la réponse de stress sont contre-régulés et les fonctions de détoxification au niveau cellulaire sont activées pour éliminer de l’organisme les métabolites produits durant la réponse adaptative.
Modulation des systèmes de stress en cas de stress chronique
L’exposition à un stress chronique entraîne une altération des structures et des fonctions des régions du cerveau impliquées dans le contrôle de l’axe corticotrope et du système nerveux autonome. Le stress chronique induit des modifications structurelles au niveau de l’hippocampe et du cortex préfrontal (Magarinos & McEwen, 1995; Radley et al., 2008). Au niveau du PVN, une augmentation de l’expression de CRF et d’AVP et une diminution de l’expression des GR sont mises en évidence (Herman et al., 1995; Makino et al., 1995) ainsi qu’une altération de nombreux autres récepteurs (Cullinan, 2000; Ziegler et al., 2005). Des changements neurochimiques sont également démontrés dans de nombreuses voies de signalisation projetant vers le PVN, notamment une augmentation des niveaux de neurotransmetteurs GABA dans l’hypothalamus et le noyau du lit de la strie terminale (Bowers et al., 1998). Ces changements sont à l’origine des effets délétères du stress chronique.
Pour connaître les mécanismes impliqués dans la réponse adaptative du stress, de nombreux modèles de stress ont été étudiés. En effet, un des objectifs de l’étude du stress est de connaître les mécanismes sous-jacents à l’activation des différents systèmes impliqués et les effets du stress sur ces mécanismes dans différentes situations métaboliques ou conditions environnementales. Connaître précisément ces mécanismes et leur modulation permet de mettre en place des programmes de lutte contre l’impact négatif qu’a actuellement le stress sur notre société.
Produits anti-stress issus de l’alimentation
La barrière hémato-encéphalique est sélectivement perméable à une large variété de substances biologiquement actives. Les acides aminés peuvent pénétrer dans le cerveau grâce à différents transporteurs (Pardridge, 1986) et de nombreux facteurs nutritionnels sont impliqués dans le processus de régulation et d’adaptation au stress par l’organisme (Freedman et al., 1986; Wurtman, 1987; Lieberman, 2003). La tyrosine et la phénylalanine sont des précurseurs des catécholamines et le tryptophane est précurseur de la sérotonine. Il peut donc exister un lien direct entre les apports nutritionnels et la biosynthèse de ces neuromédiateurs. En outre, les systèmes sérotoninergiques, GABAergiques, opioïdergiques et catécholaminergiques centraux sont des cibles privilégiées des médicaments anti-stress (Van de Kar & Blair, 1999; Kent et al., 2002; Carrasco & Van de Kar, 2003) et des peptides issus du catabolisme digestif des protéines ou directement présents dans les protéines natives des aliments peuvent avoir une action agoniste ou antagoniste sur des récepteurs au sein de ces systèmes et induire ainsi des effets anti-stress. Par exemple, certains peptides issus du lait ont une activité opioïdergique (Teschemacher et al., 1997) ou des peptides de poissons peuvent moduler l’activité centrale du GABA (Bernet et al., 2000) induisant alors une diminution du stress.
Les différents modèles de stress développés depuis Selye ont permis de mettre en évidence les effets du stress sur de nombreux paramètres physiologiques et comportementaux. En particulier, il a été expérimentalement mis en évidence que le stress influence le comportement alimentaire.
Contrôle de la prise alimentaire à court terme : rôle du noyau du faisceau solitaire
Le NTS reçoit la majeure partie des informations sensorielles issues du système cardio-vasculaire, de l’appareil respiratoire et du tractus digestif. Ces informations sont véhiculées par les nerfs crâniens et en particulier par le nerf vague. Le NTS, grâce a de fortes connexions avec l’area postrema et le noyau moteur dorsal du nerf vague, constitue alors un centre privilégié de contrôle du repas à court terme (Schwartz, 2006).
Le NTS intègre les signaux pré et post-absorptifs transmis par le nerf vague ou par voie humorale. Il est activé suite aux différents types de stimuli conduisant au rassasiement durant un repas, incluant l’augmentation du volume gastrique (Powley & Phillips, 2004). Le NTS et le nerf vague contiennent des récepteurs pour un grand nombre d’hormones secrété durant la digestion (Schwartz, 2006). Par exemple, la cholécystokinine (CCK) et le « glucagon like peptide-1 » (GLP-1), hormones anorexigènes produites par l’intestin durant le repas, constituent des signaux de rassasiement intégrés par le NTS. La CCK et le GLP-1 inhibent la vidange gastrique et la CCK active également le NTS par voie humorale ou via le nerf vague (Huda et al., 2006).
Le NTS comportent 3 principales populations de neurones impliqués dans le contrôle du comportement alimentaire : des neurones sécrétant comme neurotransmetteurs des catécholamines, le GLP-1 ou la POMC. Les neurones noradrénergiques sont activés suite aux stimulations mécaniques qui surviennent durant un repas et participent aux conséquences anorexigènes de celles-ci (Willing & Berthoud, 1997; Rinaman, 2003). Les neurones adrénergiques participeraient à la médiation de l’effet anorexigène de la CCK (Grill & Smith,
1988; Rinaman, 2003). Les neurones GLP-1 sont impliqués dans les mécanismes d’aversion gustative conditionnée (Rinaman, 1999b; Kinzig et al., 2002) mais également dans la satiété et le rassasiement grâce à leurs projections vers le PVN de l’hypothalamus (Larsen et al., 1997; Vrang et al., 2003). Enfin, les neurones POMC du NTS sont très différents de ceux de l’ARC car ils ne co-localisent pas avec des neurones sécrétant le peptide apparenté à agouti (AgRP), un peptide antagoniste de l’α-MSH dont la POMC est précurseur. De plus, les régulateurs des neurones POMC de l’ARC et du NTS sont différents. Au sein du NTS, la CCK active fortement les neurones POMC et la leptine a un pouvoir anorexigène synergique (Cone, 2005).
Stress et prise alimentaire chez l’homme
Les effets du stress sur la prise alimentaire chez l’homme sont caractérisés par une grande variabilité interindividuelle (Greeno & Wing, 1994; Torres & Nowson, 2007). Ainsi, certaines personnes mangent plus lorsqu’elles sont stressées, d’autres au contraire ne peuvent rien consommer et une troisième catégorie semble ne pas modifier ses habitudes alimentaires.
Lors d’une étude au cours de laquelle des étudiants américains devaient répondre à des questionnaires concernant leurs habitudes alimentaires et le stress, 46 % des femmes et 17 % des hommes ont rapporté augmenter leur consommation alimentaire lors de périodes de stress, 37 % des femmes et 54 % des hommes ont rapporté la diminuer et 17 % des femmes et 29 % des hommes ont rapporté ne pas changer leur habitudes alimentaires (Zellner et al., 2006). La restriction alimentaire est plus importante chez les femmes et joue un rôle important dans la modulation de la prise alimentaire par le stress. En effet, 71 % des individus rapportant une augmentation de la prise alimentaire dans des situations stressantes sont restreints alors que seuls 35 % le sont chez les personnes rapportant diminuer leur prise alimentaire. De plus 73 % des étudiants rapportant une augmentation de la prise alimentaire dans des situations stressantes ont indiqué qu’ils mangeaient en priorité des aliments qu’ils évitaient le reste du temps, comme par exemple les aliments gras et sucrés ou salés (comme le chocolat et les chips) (Zellner et al., 2006). Une étude similaire a abouti approximativement aux mêmes résultats avec 41,7 % des participants affirmant manger plus et 38,8 % affirmant manger moins lors de périodes stressantes, avec pour tous, une préférence pour les aliments types « snack » (Oliver & Wardle,1999).
Ces résultats ont été confirmés dans le cas d’études prospectives en conditions de vie réelle et d’études en laboratoire. En effet, lors d’une étude prospective suivant des individus sur leur lieu de travail, lors des périodes stressantes où le travail est intense, la consommation d’aliments riches en énergie, gras et/ou sucrés, est augmentée et une augmentation plus importante est observée chez les personnes en restriction alimentaire (Wardle et al., 2000). En laboratoire, des stresseurs aigus tels que la préparation d’un exposé oral (Oliver et al., 2000) et l’impossibilité de résoudre des anagrammes ou des jeux mathématiques insolubles (Zellner et al., 2006; Habhab et al., 2009) induisent une augmentation de la consommation d’aliments gras et sucrés bien que des aliments considérés meilleurs pour la santé soient également disponibles. Cette augmentation est particulièrement remarquable chez les individus vulnérables comme les personnes présentant une désinhibition alimentaire15 (Olivier et al., 2003; Rutters et al., 2009a) et les personnes en restriction alimentaire (Habhab et al., 2009). Le lien entre le stress et la restriction et/ou la désinhibition alimentaire peut s’expliquer par une hyperactivité de l’axe corticotrope mis en évidence par un taux basal élevé de cortisol chez ces individus (Rutters et al., 2009b).
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Table des matières
INTRODUCTION GENERALE
I. INTRODUCTION BIBLIOGRAPHIQUE
A. LE STRESS
1. Définition du stress
1.1. L’histoire du concept de stress
1.2. Les notions à ne pas confondre avec le stress
1.2.1. Les stresseurs
1.2.2. L’anxiété et la peur
1.2.3. La dépression.
2. Le rôle du stress, ses effets aigus et chroniques
2.1. Effets du stress à court terme : une réponse adaptative bénéfique
2.2. Effets de l’hyperactivation des systèmes de stress : les maladies de l’adaptation
3. Les mécanismes du stress
3.1. Principaux acteurs du stress
3.2. Axe corticotrope
3.2.1. Activation de l’axe corticotrope
3.2.2. Organisation fonctionnelle de l’activation de l’axe corticotrope
3.2.2.1. Stimulation du PVN de l’hypothalamus
3.2.2.2. De l’hypothalamus à l’hypophyse
3.2.2.3. De l’hypophyse à la corticosurrénale
3.2.3. Effets des différents acteurs de l’axe corticotrope
3.2.3.1. Le CRF
3.2.3.2. Les glucocorticoïdes
3.3. Axe sympathique
3.3.1. Activation du système LC/NA.
3.3.2. Stimulation du système nerveux sympathique
3.3.3. Libération de catécholamines par les médullosurrénales
3.3.4. Terminaison de la réponse de l’axe sympathique
3.3.5. Effets périphériques et centraux des catécholamines
3.4. Modulation des systèmes de stress en cas de stress chronique
B. ETUDIER LE STRESS
1. Catégorisation des modèles expérimentaux de stress
1.1. Modèles de stress chez l’homme.
1.2. Modèles de stress chez le rongeur
1.2.1. Stresseurs physiques
1.2.2. Stresseurs mixtes, psychologiques et physiques
1.2.3. Stresseurs psychologiques
1.2.4. Stresseurs sociaux
1.2.5. Intensité du stresseur
1.3. Modèles de stress chez les animaux d’élevage, exemple de la poule
2. Application du stresseur dans le temps
2.1. Application aiguë ou chronique
2.2. L’habituation au stress
2.3. Le phénomène de facilitation
3. Les marqueurs de stress
3.1. Principaux marqueurs de stress
3.2. Particularités de la poule, notion du picage
4. Les agents anti-stress
4.1. Médicaments anti-stress
4.2. Produits anti-stress issus de l’alimentation
C. STRESS ET COMPORTEMENT ALIMENTAIRE
1. Notions de contrôle du comportement alimentaire
1.1. Contrôle de la prise alimentaire à court terme : rôle du noyau du faisceau solitaire
1.2. Contrôle à moyen/long terme du comportement alimentaire : rôle de l’ARC
1.3. Au-delà du contrôle homéostatique de la prise alimentaire
2. Relations entre stress et prise alimentaire
2.1. Stress et prise alimentaire chez l’homme
2.2. Stress et prise alimentaire chez le rongeur
2.2.1. Effets du stress sur la prise alimentaire d’aliments standards
2.2.1.1. Effet de l’intensité et du type de stresseur
2.2.1.2. Effet du rythme circadien
2.2.2. Effet du type de régimes sur la modulation de la prise alimentaire induite par le stress
2.2.2.1. Modulation de la réponse de stress par le régime
2.2.2.2. Effets du stress sur la consommation d’aliments palatables
2.3. Stress et poids corporel
2.3.1. Chez l’homme
2.3.2. Chez le rongeur
3. Mécanismes impliquées dans le contrôle de la prise alimentaire et du poids par le stress
3.1. Augmentation de la prise alimentaire suite à l’exposition à un stresseur de faible intensité
3.2. Diminution de la prise alimentaire induite par le stress
3.2.1. Le CRF
3.2.1.1. Le CRF : un neuropeptide anorexigène
3.2.1.2. Voies d’action de l’effet anorexigène du CRF
3.2.2. La noradrénaline centrale
3.2.3. Augmentation du glucose plasmatique
3.2.4. Interactions du système de stress avec des peptides impliqués dans le contrôle de la prise alimentaire
3.2.5. Particularités du stress par injection de LPS
3.3. Diminution de la réponse de stress par l’ingestion d’aliments palatables
3.4. Rôles des glucocorticoïdes dans la stimulation de la prise alimentaire induite par le stress
3.4.1. Existence de 2 voies de contrôle de la prise alimentaire par les glucocorticoïdes
3.4.2. Mécanismes homéostatiques de contrôle de la prise alimentaire par les glucocorticoïdes
3.4.3. Mécanismes non homéostatiques impliqués dans le contrôle de la prise alimentaire par les
glucocorticoïdes
3.5. Stress et modulation du poids
3.5.1. Le stress induit à court terme une diminution du gain de poids
3.5.2. Stress chronique et élévation persistante de glucocorticoïdes
3.5.3. Implications dans l’obésité chez l’homme
II. TRAVAUX PERSONNELS
OBJECTIFS DES TRAVAUX PERSONNELS
A. ETUDE DE L’INHIBITION DE LA PRISE ALIMENTAIRE INDUITE PAR LE STRESS CHEZ LE RAT
1. Introduction
2. Matériels et méthodes
2.1. Animaux et régimes
2.2. Modèles de stress
2.2.1. Le stress de nage forcée
2.2.2. Le stress de contention
2.2.3. Le stress de défaite sociale
2.2.3.1. Entraînement et sélection des rats résidents
2.2.3.2. Le stress de défaite sociale
2.2.4. Le stress chronique variable
2.3. Protocoles expérimentaux
2.3.1. Etude des stress aigus de nage forcée et de contention
2.3.1.1. Validation des modèles de stress et effet du stress aigu sur la prise alimentaire et les neuropeptides impliqués dans le contrôle de la prise alimentaire et/ou la réponse de stress
2.3.1.2. Effet du stress aigu sur les profils de prise alimentaire et la séquence comportementale de satiété1
2.3.2. Etude du stress aigu de défaite sociale
2.3.2. Etude du stress chronique variable
2.4. Variables étudiées
2.4.1. Niveau d’anxiété, test de l’open field
2.4.2. Variables plasmatiques
2.4.3. Paramètres hypothalamiques
2.4.4. Profils de prise alimentaire
2.4.5. Séquence comportementale de satiété
2.4.6. Poids et composition corporelle
2.5. Analyses statistiques
3. Résultats
3.1. Etude des stress aigus de nage forcée et de contention
3.1.1. Validation des modèles de stress de nage forcée et de contention
3.1.2. Mesures de la prise alimentaire et gain de poids
3.1.3. Paramètres impliqués dans le contrôle de la prise alimentaire et/ou la réponse de stress
3.1.4. Mesures des profils de prise alimentaire et analyses du comportement
3.2. Etude du stress aigu de défaite sociale
3.2.1. Validation du modèle de stress de défaite sociale
3.2.2. Mesures de la prise alimentaire et gain de poids
3.2.3. Paramètres impliqués dans le contrôle de la prise alimentaire et/ou la réponse de stress
3.3. Etude du stress chronique variable
3.3.1. Validation du modèle de stress chronique variable
3.3.2. Mesures de la prise alimentaire et gain de poids
3.3.3. Paramètres impliqués dans le contrôle de la prise alimentaire et/ou la réponse de stress
4. Discussion
4.1. Validation des modèles de stress
4.2. L’inhibition de la prise alimentaire induite par un stress aigu semble due à une augmentation du rassasiement
4.3. L’inhibition de la prise alimentaire induite par le stress chronique, relation avec la diminution du gain de poids
B. APPLICATION DES MODELES DE STRESS A L’ETUDE DE L’EFFET ANTI-STRESS D’UN EXTRAIT DE LEVURE
1. Introduction
2. Matériels et méthodes
2.1. Animaux et régimes
2.2. Produits anti-stress
2.2.1. Exl2006
2.2.1. Diazépam
2.3. Protocoles expérimentaux
2.3.1. Effet anti-stress de l’exl2006 sur l’inhibition de la prise alimentaire induite par un stress aigu
2.3.2. Effet anti-stress de l’exl2006 sur l’augmentation de la concentration plasmatique de corticostérone induite par un stress aigu de contention et effet du lot de production de l’exl2006
2.3.3. Effet anti-stress de l’exl2006 lors du modèle de SCV
2.4. Analyses statistiques
3. Résultats
3.1. Pertinence de l’inhibition de la prise alimentaire induite par un stress aigu comme marqueur de stress pour l’étude d’un produit anti-stress chez le rat
3.2. Effet de l’exl2006 sur l’inhibition de la prise alimentaire induite par un stress aigu de nage forcée, de contention ou de défaite sociale
3.3. Effet anti-stress de l’exl2006 sur l’augmentation de la concentration plasmatique de corticostérone induite par un stress aigu de contention et effet du lot de production de l’exl2006
3.4. Effet anti-stress de l’exl2006 lors du modèle de stress chronique variable
4. Discussion
CONCLUSION GENERALE ET PERSPECTIVES
BIBLIOGRAPHIE
ANNEXES
ANNEXE 1 : HISTORIQUE DU CONCEPT DE STRESS
ANNEXE 2 : ARTICLE 1 “INHIBITION OF FOOD INTAKE INDUCED BY ACUTE STRESS IN RATS IS DUE TO SATIATION EFFECTS”
ANNEXE 3 : ARTICLE 2 “CHRONIC VARIABLE STRESS INDUCES A DIMINUTION OF FOOD INTAKE AND BODY WEIGHT GAIN IN RATS”
ANNEXE 4 : PROCESS DE FABRICATION DES LEVURES PAR LES BIOTECHNOLOGIES
ANNEXE 5 : TABLEAU RECAPITULATIF DES ETUDES REALISEES TESTANT L’EFFET ANTI-STRESS D’EXTRAITS DE LEVURE LORS DE MODELES DE STRESS AIGU
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