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PATHOGENESE ET CLASSIFICATION
Anatomie et histologie du sein
Le sein est un organe constitué principalement d’un tissu graisseux rattaché à la paroi thoracique par les muscles pectoraux. Entourée par un tissu adipeux, la glande mammaire est une structure tubulo-alvéolaire formée par 15 à 25 lobes irréguliers irradiants à partir du mamelon. Ces lobes sont séparés par une couche de tissu conjonctif. Ils se divisent en plusieurs lobules terminés par des canaux galactophores ou lactifères qui se rejoignent au niveau du mamelon et forment une dilatation appelée sinus lactifère. Ainsi, ils drainent chaque lobe par l’intermédiaire d’un orifice présent à la surface du mamelon (8).
L’aspect conique du sein est maintenu grâce à la présence du tissu adipeux. L’aréole de la peau entourant le mamelon est pigmenté et renferme des glandes sébacées ou Glandes de Morgani. Ces dernières s’hypertrophient pendant la grossesse et prennent alors le nom de tubercule de Montgomery (9).
Au plan histologique, deux couches de cellules bordent les canaux et lobules:
— une couche de cellules luminales, de forme cubique Elles proviennent de cellules progénitrices et expriment des récepteurs aux hormones ovariennes : oestrogène et progestérones, en plus de facteurs de transcription (10).
— une couche de cellules myoépithéliales, située entre les cellules luminales et la lame basale. Ces dernières cellules expriment des cytokératines et des marqueurs musculaires comme l’actine (11).
Sous l’influence des hormones féminines, les seins subissent un développement extensif corrélé à l’âge. A l’âge de vingt ans, les glandes mammaires atteignent leur maturité en termes de développement. Elles commencent à s’atrophier à partir de quarante ans. Durant le cycle menstruel, certains changements structuraux se produisent en réponse aux fluctuations des niveaux d’hormones ovariennes. Pendant la grossesse et l’allaitement, certaines modifications se produisent du point de vue fonctionnel et volumique. La production de lait est surtout induite et maintenue par la prolactine. Les composants glandulaires sont progressivement remplacés par du tissu adipeux et conjonctif, avec la ménopause, (12, 13).
Histoire naturelle du cancer du sein
Il s’agit d’un processus multifactoriel au cours duquel, une succession d’altérations génétiques induirait progressivement la transformation des cellules normales en cellules cancéreuses. Ces altérations peuvent aboutir à l’inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs et ∕ou à l’activation d’oncogènes. Selon Hanahan et Weinberg, huit modifications de la physiologie cellulaire seraient essentielles à la transformation des cellules normales (14):
– une indépendance vis-à-vis des signaux de croissance ;
– une perte de la sensibilité vis-à-vis des signaux antiprolifératifs ;
– une résistance à l’apoptose ;
– un potentiel réplicatif illimité ;
– une aptitude à envahir les tissus et à métastaser ;
– une néo angiogenèse ;
– une reprogrammation tumorale du métabolisme énergétique
– un échappement à la surveillance immunitaire
L’histoire naturelle du cancer du sein peut être divisée en trois phases: (i) une phase initiale précédée de l’état précancéreux, (ii) une phase d’invasion locale avec un envahissement locorégional par les cellules cancéreuses et (iii) une phase de métastase ou de cancer généralisé, caractérisée par une dissémination des cellules malignes puis la formation de foyers tumoraux secondaires.
Phase initiale
Elle débute par des lésions génétiques au niveau d’une ou de plusieurs cellules. Ce sont des lésions de l’ADN non réparées, liées à la transformation d’un proto-oncogène en oncogène ou à l’altération de la fonction d’un gène dit suppresseur de tumeur ou encore à l’inactivation d’un gène impliqué dans la réparation de l’ADN. L’agent initiateur ou cancérogène peut être chimique physique ou virale (Figure 2).
Il y’a d’abord l’apparition de lésions précancéreuses ou dysplasies, reconnaissables à l’examen microscopique. Les cellules précancéreuses constituant ces lésions peuvent dans un délai variable se transformer en cellules cancéreuses suite à une accumulation d’anomalies génétiques (14).
Au niveau des épithéliums séparés du tissu conjonctif mammaire par une membrane basale, il est possible de décrire un stade de cancer in situ avec une prolifération de cellules épithéliales cancéreuses qui n’envahissent pas le tissu conjonctif. Ce carcinome in situ peut demeurer non invasif pendant de nombreuses années, mais dans la très grande majorité des cas il évolue spontanément vers un carcinome invasif (Figure 3) (15).
Phase d’invasion locale
Encore appelée phase de promotion, elle démarre par le franchissement de la membrane basale à la suite d’une prolifération intra-épithéliale. En effet, sous l’influence d’agents dits « promoteurs », les cellules cancéreuses donnent naissance à un clone cellulaire issu de la prolifération de cellules chez lesquelles la voie de signalisation intercellulaire a été altérée. Il existe de nombreux promoteurs parmi lesquels on retrouve l’alcool, des corps étrangers comme l’amiante, des agents infectieux et certaines hormones.
Capables de dégrader par protéolyse enzymatique les constituants de la membrane basale et de la matrice extracellulaire, les cellules cancéreuses envahissent de proche en proche les structures environnantes. A ce stade, on parle de carcinome ‟micro-invasif″. La tumeur s’étend progressivement dans le sein envahissant ses différents constituants et les tissus normaux sont au fur et à mesure remplacés par des cellules tumorales qui utilisent préférentiellement les capillaires lymphatiques et sanguins, pour se propager (18).
Ce sont des cellules capables de se multiplier de façon autonome, insensibles à une inhibition exercée par les cellules voisines par contact direct ou par l’intermédiaire de cytokines (18). Elles acquièrent de nouvelles propriétés telles qu’une autosuffisance en signaux de croissance associée à un potentiel réplicatif illimité, d’échappement à l’apoptose et une possibilité d’invasion tissulaire et de métastases.
Phase de généralisation ou de métastase
Durant cette troisième phase, certains agents mutagènes endogènes ou exogènes, et des événements épigénétiques favoriseraient l’agrandissement des lésions précancéreuses à type de polype, de dyskératose ou papillome (16).
Les cellules cancéreuses se détachent de la tumeur d’origine et entrent dans le courant sanguin ou le système lymphatique pour rejoindre d’autres parties du corps et y former de nouvelles tumeurs. Cette dissémination est à l’origine des métastases avec la production dans d’autres organes de nouvelles tumeurs. Lorsque ces localisations secondaires sont retrouvées au niveau des noeuds lymphatiques, on parle de dissémination ganglionnaire. Lorsqu’elles se développent dans des parties du corps comme le foie, les poumons, les os ou encore le cerveau, elles prennent l’appellation de cancers métastatiques (19).
Plusieurs facteurs seraient impliqués dans cette dissémination. Il s‘agit de facteurs liés soit au patient lui-même de par son statut immunologique, son état nutritionnel et ses facteurs génétiques; soit à la tumeur notamment avec l’agressivité des cellules tumorales qui produisent diverses substances pro-tumorales.
C’est pendant cette phase qu’on note l’extension ganglionnaire dans le cancer du sein. Le drainage des noeuds lymphatiques mammaires se fait principalement vers les ganglions axillaires. Ainsi les cellules cancéreuses, via les vaisseaux lymphatiques les envahissent. La progression tumorale se fait ensuite vers le relais sus-claviculaire (Figure 3) Durant cette phase, les cellules cancéreuses envahissent le reste de l’organisme, on parle alors d’extension métastatique. Le site de métastase préférentiel est l’os. On retrouve ensuite par ordre de fréquence : les poumons, le foie, le système nerveux centrale et la peau.
IMMUNOLOGIE DU CANCER DU SEIN
Les interactions entre les cellules cancéreuses mammaires et le système immunitaire sont complexes. La présence d’un infiltrat de diverses cellules intra-tumorales et le lien existant entre son évolution et le développement du cancer en sont des stigmates.
Antigénicité du cancer mammaire
Les cellules tumorales possèdent divers antigènes. Ainsi, leur constitution antigénique peut être différente de celle des cellules normales. Ces antigènes sont associés ou spécifiques de tumeurs. Un antigène associé à un cancer est aussi exprimé par les cellules du soi, il est codé par des gènes non mutés. Il s’agit de protéines faiblement produite normalement mais surexprimée par les cellules cancéreuses. C’est le cas de la protéine HER2 et du Mucin-1 (MUC1) dans le cancer du sein (25). Les antigènes spécifiques de tumeurs sont uniquement exprimés par les cellules cancéreuses. Ils proviennent de gènes mutés. Ces antigènes sont capables de déclencher une réponse immunitaire anti tumorale. Dans le cas du cancer mammaire, aucun antigène spécifique n’est encore décrit.
Mécanismes de réponse anti tumorale
Ils reposent principalement sur la destruction des cellules tumorales par cytotoxicité. Il existe également une production d’anticorps qui entre autre potentialisent la cytotoxicité. Les principales cellules cytotoxiques intervenant sont les cellules NK et les lymphocytes T CD8 (Figure 4). Pour parvenir à la destruction des cellules tumorales, elles interagissent avec d’autres cellules : monocytes-macrophages, polynucléaires neutrophiles, cellules dendritiques, lymphocytes TCD4 et lymphocytes B. Des facteurs solubles : les cytokines, sont également importantes dans la réponse anti tumorale.
Rôle des monocytes-macrophages
Les monocytes-macrophages interviennent dans le processus inflammatoire. La présence des macrophages dits associés aux tumeurs ou TAM dans l’environnement tumoral a été largement rapportée et représente l’une des caractéristique de l’inflammation associé au cancer (26). Ces cellules agissent en coopérant avec les lymphocytes acteurs de l’immunité adaptative.
Les TAM proviennent de monocytes attirés sélectivement dans le microenvironnement tumoral par des facteurs chimiotactiques d’origine tumorale tel que le CCL2 (28). Leur différenciation en macrophages se fait grâce à des facteurs de croissance tumorale tels que le V-EGF. Dans certaines conditions, ces macrophages peuvent favoriser la croissance des cellules tumorales. En effet, plusieurs substances produites par les TAM comme l’EGF, le FGF et d’autres cytokines stimulent directement la croissance des cellules tumorales et induisent l’angiogenèse.
Rôle des polynucléaires neutrophiles
Les neutrophiles ont été décrits comme infiltrant les tumeurs et sont appelés neutrophiles associés aux tumeurs (TAN). Ils jouent un rôle dans le blocage de la croissance mais également dans la progression tumorale (29).
Ils interviennent dans la destruction des cellules tumorales à travers la libération des dérivés oxygénés et d’élastase. Ces TAN bloquent ainsi les métastases et potentialisent les réponses anti tumorales des lymphocytes T après inhibition des cytokines immuno suppressives. Cependant, ces cellules peuvent favoriser l’instabilité génétique à travers la libération des ROS, promouvoir la libération des cellules tumorales par l’élastase et amplifier l’angiogenèse par la libération de substances telles que la VEGF.
Action des cellules NK
Les cellules NK sont particulièrement efficaces dans la lyse des cellules cancéreuses n’exprimant plus les molécules du CMH de classe I. En effet, l’absence de CMH-I entraine une amplification du signal activant la cytotoxicité des cellules NK. Le rôle des NK peut donc apparaitre complémentaire à celui des lymphocytes TCD8+ nécessitant l’expression du CMH de classe I par la cellule cible (30).
Rôle des cellules dendritiques
Les cellules dendritiques (DC) matures sont nécessaires à l’induction d’une réponse immunitaire efficace. Ces DC matures sont caractérisées par l’expression de molécules de surface cellulaire telles que CD40, B7, HLADR. Elles coopèrent avec des cellules comme les NK dans l’immunité anti-tumorale .En effet, l’activation des cellules NK facilite l’entrée en jeu des DC et améliore leur maturation au contact des antigènes tumoraux. En outre, l’IFN-γ produite par les DC pourrait tuer directement les cellules tumorales et potentialiser l’activation des NK et des macrophages (27).
Rôle des cytokines
L’IL-2 a été l’une des premières cytokines à être caractérisée au niveau moléculaire (31). Elle intervient dans le maintien de l’homéostasie immunitaire et va exercer ses effets sur de nombreux types cellulaires dont les lymphocytes T et B. Une des fonctions majeures de cette cytokine est de promouvoir la prolifération des cellules T (32). Aussi, elle aurait un rôle dans l’induction de la réponse cytotoxique des cellules Th1 dans les cancers, en favorisant la synthèse de granzymes et de la perforine, mais aussi en promouvant la réponse Th2 (33, 34). Elle a également été identifiée comme jouant un rôle durant le développement thymique pour prévenir l’auto-immunité en favorisant le développement de cellules T régulatrices qui auront des effets anti-inflammatoires après activation (33, 35).
Le TNF-α joue un rôle essentiel surtout au cours de la phase initiale du cancer du sein (36, 37). Lors de la réponse anti-tumorale, il est produit surtout par des macrophages et entraine de nombreux effets biologiques dans le microenvironnement tumoral (36, 38).
L’IL-6 est aussi une cytokine pro-inflammatoire capable de modifier la morphologie des cellules cancéreuses, de moduler leur migration et la transition épithéliale-mésenchymateuse (39, 40).
L’IL-10 est également sécrétée par les cellules tumorales (41). Chez les patientes atteintes de cancer du sein, les taux d’IL-10 sériques sont dus à l’action des macrophages intra tumoraux qualifiés de suppresseurs (42).
Activation lymphocytaire T
Pour exercer correctement leurs fonctions effectrices, les lymphocytes T CD4 et T CD8 doivent préalablement être activés.
En effet, ces cellules T initialement naïves doivent reconnaitre des antigènes présentés à la surface des CPA. Cette rencontre avec l’antigène a lieu dans les organes lymphoïdes périphériques, ce qui conduit à leur activation, leur prolifération et leur différentiation en cellules effectrices et mémoires. Certaines des cellules effectrices seront à nouveau activées par les mêmes antigènes dans les tissus périphériques et organes lymphoïdes au moment de leur recirculation (52).
Cette activation des lymphocytes T nécessite la stimulation du complexe TCR/CD3 et l’intervention de molécules co-réceptrices comme CD28 qui se lient à des ligands comme CD80 ou CD86 (signal de co-stimulation) présents à la surface des CPA (53) La stimulation du TCR et de ces corécepteurs conduit au déclenchement de différentes voies de signalisations intracellulaires faisant intervenir enzymes et facteurs de transcription comme ceux des voies Ras/Rac-MAP kinases, PI-3 kinase, AP-1 et NFκB. L’action de ces derniers aboutit à des changements biochimiques importants avec comme conséquence une augmentation du calcium intracellulaire, une augmentation de la synthèse de protéine telles que les cytokines et d’autres protéines qui seront exprimées à la surface du lymphocyte activé (52). Parmi ces protéines, il y’a celles qualifiées de marqueurs d’activation lymphocytaires.
Ainsi, l’activation des lymphocytes T est caractérisée par l’expression à leur surface cellulaire de marqueurs d’activation comme : CD69 (très précoce), CD71 (précoce), CD25 (tardif), HLADR (très tardif).(54). Il existe une expression très faible de CD69 à l’état basal, elle commence à augmenter au bout des 2 à 3h suivant l’activation. Cependant, cette expression de CD69 diminue au-delà des 24h (53, 55).
Notion d’ « immunoediting »
Il est démontré que le système immunitaire participe au contrôle de la croissance tumorale. En revanche, il peut dans certaines situations favoriser la progression de la tumeur. Cette situation a été décrite dans des cas d’inflammation chronique induisant la sélection de variantes faiblement immunogènes et la suppression de l’immunité effectrice contre la tumeur.
L’ensemble, ces actions de protection de l’hôte et de promotion de la tumeur, est désigné sous le terme d’immunoediting du cancer. Il s’agit d’un concept nouveau, décrit dans l’immunologie des cancers et qui se déroule en trois phases successives: une phase d’élimination, une phase dite d’équilibre et une phase d’échappement (Figure 6) (56, 57).
– Phase d’élimination
Elle est observée en début de cancérisation et correspond à l’identification puis à la destruction de cellules transformées par une inflammation limitée, une réponse effectrice inhibitrice de la tumeur.
Cette première phase est caractérisée par la présence d’un infiltrat de cellules effectrices du système immunitaire inné et adaptatif, ainsi que la production de cytokines inhibitrices de tumeurs telles que l’IFN-γ, la perforine et les granzymes (Figure 6) (59).
– phase d’équilibre
Certaines variantes des cellules tumorales n’étant pas entièrement détruites au cours de la phase d’élimination, elles peuvent persister et entrer dans une phase d’équilibre au cours de laquelle le système immunitaire limite la croissance des cellules tumorales sans entrainer sa disparition (Figure 6).
– phase d’échappement:
Elle est caractérisée par une inflammation chronique au niveau du site tumoral. Cette phase est soutenue principalement par des cellules immunosuppressives et des facteurs solubles pro-tumoraux (57). Les cellules tumorales ayant réussi à échapper au système immunitaire par différents mécanismes, vont alors proliférer de manière incontrôlée pour donner une tumeur cliniquement observable.
Echappement tumorale: rôle de la Gal-3
Mécanismes d’échappement
Les cellules tumorales mammaires mettent en place plusieurs mécanismes pour échapper aux cellules du système immunitaire. Ces mécanismes d’évasion permettant ainsi le développement et l’apparition de nouvelles tumeurs.
– Baisse de la reconnaissance par les cellules immunitaires: elle repose sur l’expression à la surface des cellules tumorales de molécules faiblement antigéniques et de très faibles quantités de ligands des récepteurs des cellules immunitaires (60).
– Diminution de l’apoptose des cellules cancéreuses : elle passe par plusieurs processus dont l’induction d’une libération d’hormones comme l’oestrogène, par un inhibiteur de la protéinase-9 qui protège les cellules tumorales mammaires contre l’immunité cellulaire. La protéinase-9 est un inhibiteur intracellulaire du granzyme B utilisée par les lymphocytes NK et les CTL pour induire l’apoptose (61). Une expression faible de la molécule apoptotique Bax a été aussi décrite dans les cellules tumorales. Cette protéine est fortement exprimée dans l’épithélium mammaire normal. L’induction de l’expression de Bax restaure la sensibilité des cellules tumorales du sein aux effets de l’interaction Fas/FasL, qui induit l’apoptose (62). En outre, les cellules tumorales peuvent devenir résistantes à la cytotoxicité à médiation cellulaire en surexprimant des molécules anti-apoptotiques ou en inhibant des molécules pro-apoptotiques. Des substances comme la Gal-3 ont été aussi incriminées dans cette résistance (63).
– Lyse et inactivation des cellules immunocompétentes : Les cellules tumorales du sein peuvent également jouer un rôle plus actif et plus direct à travers l’expression de ligands inhibiteurs des cellules immunitaires tels que PD-L1, HLA-E ou HLA-G (64).
– Induction d’une réponse T suppressive : Les cellules régulatrices TCD4 peuvent supprimer de manière significative les réponses immunitaires au niveau des sites tumoraux conduisant à la tolérance des cellules tumorales (65) (66). La plupart des cellules Treg CD4+CD25+ suppriment les réponses immunitaires à travers un mécanisme de contact ou grâce aux facteurs solubles comme l’IL-10 et le TGF-β. De plus, ces cellules Treg peuvent supprimer les réponses immunitaires en induisant l’apoptose des cellules effectrices, par un contact direct. Ces réponses immunosuppressives sont induites par les cellules cancéreuses (67-69).
– Développement d’une membrane basale au tour de la tumeur mammaire: il s’agit d’une membrane basale épaisse empêchant l’accès des cellules et molécules du système immunitaire.
– Les cellules cancéreuses peuvent aussi échapper à la réponse immunitaire par la libération de substances immunosuppressives, c’est le cas de l’IL-6 considérée comme un facteur de croissance tumoral. L’intervention de la Gal-3 dans cet échappement a été aussi rapportée. Dans le cancer du col et du sein, la Gal-3 entrainerait un blocage de l’IL-5 ce qui conduit à une inhibition de la différenciation des lymphocytes B (70).
La galectine-3 et son action pro-tumorale
Caractéristiques
La Gal-3 appartient à une famille de lectines animales liant spécifiquement des béta-galactosides même en l’absence de cations divalents .Elle est reconnue comme un facteur d’épissage des pré-ARN messager. Sa localisation pouvant être nucléaire, cytoplasmique, membranaire et extracellulaire influe sur ses fonctions (71).
Il s’agit d’une protéine ubiquitaire, codée par le chromosome 14. Elle est caractérisée par la présence dans sa séquence d’acides aminés d’un domaine de reconnaissance des hydrates de carbones et par sa structure chimérique (72, 73).
Il s’agit d’une protéine de la famille des lectines, capable de se lier spécifiquement avec les galactosides via son domaine de reconnaissance des hydrates de carbones (CRD). Elle est naturellement secrétée par les macrophages activés et possède de nombreuses fonctions cellulaires. Présente dans le noyau, dans le cytoplasme et à la surface des cellules, elle peut diffuser très facilement dans les matrices extracellulaires et participer à de nombreux processus biologiques (adhésion, activation cellulaires…).
Action pro-tumorale
La Gal-3 serait fortement impliquée dans la survenue des métastases. Ses actions pro-tumorales ont été largement rapportées et certaines sont illustrées au niveau de la figure 7 (74).
Son rôle a été démontré dans le cancer, l’inflammation et la fibrose et ses actions biologiques sont variables suivant sa localisation. En effet, sa fraction membranaire interviendrait dans le développement normal des cellules et tissus d’adultes (75) tandis que la Gal-3 intra-cytoplasmique demeure un inhibiteur de l’apoptose de cellules cancéreuses (Figure 7A).
DIAGNOSTIC ET TRAITEMENT DU CANCER DU SEIN
Diagnostic
Le diagnostic du cancer du sein se fait d’abord par palpation du sein. La confirmation sera alors faite par mammographie des deux seins et des ganglions permettant ainsi de voir l’aspect de la tumeur. L’échographie du sein est recommandée chez les femmes jeunes dont les seins sont plus denses. L’examen anatomopathologique après biopsie permet d’établir le diagnostic de cancer du sein. Si la nature de la tumeur est confirmée, un bilan d’extension devra être réalisé pour rechercher d’éventuelles métastases.
Traitement
Traiter un cancer du sein consiste le plus souvent à faire appel à de multiples méthodes, complémentaires, afin de garantir une guérison ou permettre le contrôle de la tumeur. Le choix des thérapeutiques dépend du type de cancer, en particulier au niveau moléculaire, de ses caractéristiques, de son degré d’invasion ou de métastases, et de l’état général du patient. Il existe différentes méthodes de traitement comme la chirurgie, la chimiothérapie, la radiothérapie et l’hormonothérapie.
La chimiothérapie fait appel à différentes classes médicamenteuses et ces substances agissent essentiellement sur la division cellulaire (Tableau III). La chimiothérapie est dite adjuvante lorsque qu’est effectuée après la chirurgie. Cette démarche permettrait de réduire les rechutes. On parle de chimiothérapie néo-adjuvante lorsqu’elle est administrée avant la chirurgie. Dans ce cas, elle réduit la taille de la tumeur pour permettre une chirurgie conservatrice (81).
C’est un traitement général qui agit sur l’ensemble du corps et il n’est pas proposé à toutes les patientes atteintes de cancer du sein. Les médicaments de chimiothérapie sont administrés le plus souvent en perfusion IV ou par voie orale, sous forme de comprimés. Ils sont le plus souvent associés. Ces associations de médicaments anticancéreux s’utilisent dans des protocoles dits de chimiothérapie, qui varient en fonction du stade de la tumeur, de la présence ou non de récepteurs hormonaux sur les cellules tumorales mais aussi de la surface corporelle de chaque patiente. Le protocole le plus utilisé est appelé FAC associant le 5 fluoro-uracile (5-FU), le cyclophosphamide et la doxorubicine. Il est le plus souvent administré à raison d’une cure de chimiothérapie tous les 21 jours.
Hypothèse et objectif de l’étude
Principalement orientées vers la caractérisation de biomarqueurs, plusieurs études antérieures portant sur l’inflammation et la réponse immunitaire au niveau de l’environnement tumoral, ont démontré le rôle pro-tumoral de la Gal-3 et proposé l’étude de son profil évolutif dans le suivi des patientes. Il s’agit d’une substance produite par les cellules cancéreuses mais aussi par certaines cellules immunocompétentes. Ces taux élevés seraient surtout la conséquence d’une hyperactivité de la tumeur. Toutefois, la signification clinique ou pronostique de sa concentration plasmatique demeure imprécise dans le cancer du sein. Dans une étude récente, nous avions rapporté une augmentation des taux de Gal-3 dans le cancer du sein, avec une corrélation positive avec la taille tumorale et une corrélation négative avec les proportions de cellules T apoptotiques en dehors d’une chimiothérapie. Cette protéine favoriserait l’apoptose des lymphocytes T chez les patientes atteintes de cancer du sein avant l’initiation de leur chimiothérapie. L’hypothèse n’a pas été vérifiée dans nos populations. Ainsi l’une des questions de base est la Gal-3 influe t’elle sur l’activation des lymphocytes T dans le cancer du sein sous chimiothérapie au cours du suivi?
C’est dans ce contexte que nous avons proposé ce type d’étude dont l’objectif principal était de d’évaluer la valeur pronostique d’une relation entre les taux de Gal-3 et les pourcentages de lymphocytes T exprimant CD69 dans le cancer du sein sous chimiothérapie. De manière spécifique cela revient à :
– Déterminer les pourcentages de lymphocytes T exprimant CD69 chez les patientes et les contrôles ;
– Rechercher une relation entre l’expression de CD69 dans les différentes sous-populations de lymphocytes T (CD8 et CD4) ;
– Evaluer la nature de la relation entre l’activation lymphocytaire T et les taux de Gal-3 au cours du suivi.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPELS SUR LE CANCER DU SEIN
I.1 Définition
I.2 Epidémiologie
II. PATHOGENESE ET CLASSIFICATION
II.1 Anatomie et histologie du sein
II.2 Histoire naturelle du cancer du sein
II.2.1 Phase initiale
II.2.2 Phase d’invasion locale
II 2.3. Phase de généralisation ou de métastase
II.3. Classification
II.3.1 Classification histologique
II.3.2 Classification TNM
II.3.3 Classification moléculaire
III. IMMUNOLOGIE DU CANCER DU SEIN
III.1 Antigénicité du cancer mammaire
III.2 Mécanismes de réponse anti tumorale
III.2.1Rôle des monocytes-macrophages
II.2.2 Rôle des polynucléaires neutrophiles
III.2.3 Action des cellules NK
III.2.4Rôle des cellules dendritiques
III.2.5 Rôle des cytokines
III.2.6 Rôle des lymphocytes T CD8 +
III.3 Activation lymphocytaire T
III.4 Notion d’ « immunoediting »
III.5 Echappement tumorale: rôle de la Gal-3
III.5.1 Mécanismes d’échappement
III.5.2 La galectine-3 et son action pro-tumorale
III.5.2.1 Caractéristiques
III.5.2.2 Action pro-tumorale
IV. DIAGNOSTIC ET TRAITEMENT DU CANCER DU SEIN
IV.1 Diagnostic
IV.2 Traitement
V. Hypothèse et objectif de l’étude
DEUXIEME PARTIE : ETUDE EXPERIMENTALE
I. Cadre et population d’étude
I .1 Cadre de l’étude
II.2 Population de l’étude
II. Matériel et méthodes
II.1 Matériel et consommables
II.2 Dosage des taux plasmatiques de galectine-3
II.2.1 Principe
II.2.2 Mode opératoire
II.3 Mesure des niveaux d’activation lymphocytaire
II.3.1 Séparation et marquage des cellules mononuclées du sang périphérique
II.3.1.1 Isolement des PBMC
II.3.1.2 Marquage des cellules mononuclées du sang périphérique
II.3.2 Technique de cytométrie en flux
II. 3.3 Acquisition et analyse des données Facs
II.4 Analyse statistique des données
III. Résultats
III.1 Caractéristiques de la population d’étude
III.2 Analyse des proportions de lymphocytes T exprimant CD69
III.2.1 Comparaison entre patientes et contrôles
III.2.2 Evolution de l’expression des marqueurs d’activation au cours du suivi 40
III.2.3 Relations entre les populations de lymphocytes T exprimant CD69.
III.2.4 Analyse de la relation entre l’expression de CD69 par les lymphocytes T et les taux plasmatiques de Gal-3
IV. Discussion
IV.1 Aspects méthodologiques
IV.2 Données clinico-biologiques et immunologiques
CONCLUSION ET PERSPECTIVES
REFERENCES
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