Schéma immunosuppresseur utilisé pour le protocole Madeleine

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Histocompatibilité et transplantation

L’histocompatibilité est définie comme la mesure du comportement de deux tissus non apparentés entre eux quand ils sont confrontés. La mise en évidence de l’histocompatibilité ou incompatibilité entre donneur et receveur permet une réduction du risque de réactions immunitaires délétères pour le greffon, pouvant conduire à son rejet. Les antigènes des systèmes ABO et HLA ont été identifiés comme les antigènes majeurs de la transplantation, présents dans la plupart des tissus de l’organisme. Deux types de tests d’histocompatibilité peuvent être réalisés en fonction du délai disponible : le « cross-match » par microlymphocytotoxicité (CDC) entre donneur et receveur est réalisable rapidement ; le typage HLA du donneur est plus long à mettre en oeuvre. Le cross-match permet la détection rapide d’anticorps cytotoxiques préexistants circulants [8]. Un cross-match CDC positif est une contre-indication à la transplantation, car il est fortement corrélé avec le développement d’un rejet hyper-aigu. Le typage HLA identifie les antigènes responsables d’une incompatibilité entre les tissus du donneur et du receveur. En pratique, pour le donneur un typage HLA minimum est réalisé (HLA-A, -B, -DQ, -DR), pour rechercher un receveur HLA-identique pour ces antigènes, tout au moins aux locus DR et DQ. De nombreux patients ont pu développer des réactions immunitaires dirigées contre des antigènes HLA, en particulier suite à des transfusions répétées, des grossesses multiples même non menées à terme ou des rejets d’une greffe antérieure. La présence de ces anticorps anti-HLA constitue un risque accru de rejet humoral de greffe mais n’est pas une contre-indication à la transplantation pourvu que le cross-match CDC soit négatif [42]. En période post-transplantation, le suivi régulier du taux et de la spécificité de ces anticorps anti-HLA est un marqueur intéressant de l’immunisation du receveur vis-à-vis des antigènes du donneur, en relation avec les épisodes de rejet [65, 40]. Un sujet ayant des taux d’anticorps anti-HLA > 80 % est dit « hyperimmunisé ». Une histocompatibilité maximale (aucun antigène HLA A, -B, -DR, -DQ différent entre donneur et receveur, soit aucun mismatch) est recherchée afin de diminuer les risques de réactions allogéniques, et constitue un des critères d’attribution des organes. Malgré ces précautions d’histocompatibilité, des réactions immunitaires dirigées contre les allo-antigènes du donneur sont activées chez le receveur, selon des mécanismes que nous allons décrire ci-après.

La réponse allo-immune lors de la greffe

L’introduction d’un organe étranger dans un organisme, en l’occurrence un rein, provoque une réaction violente du système immunitaire vis à vis de cette allogreffe qui conduit au rejet de l’organe. Les stratégies thérapeutiques qui accompagnent une greffe rénale sont destinées à minimiser ou à enrayer cette réaction.

La cascade des événements lors de la réponse allo-immune

Reconnaissance des antigènes du greffon

L’ischémie et la reperfusion du rein génèrent des dérivés de l’oxygène (O2ˉ, H2O2, OHˉ) appelés Reactive Oxygen Species (ROS) qui réalisent une véritable attaque oxydative. Cette attaque aboutit à la nécrose, l’apoptose cellulaire et l’activation des cellules dendritiques qui vont reconnaitre les antigènes étrangers sur les cellules du greffon (molécules HLA et molécules du système ABO) : c’est la reconnaissance directe. Progressivement les cellules dendritiques du donneur disparaissent et sont remplacées par celles du receveur : c’est la reconnaissance indirecte. Quel que soit l’origine des cellules dendritiques, une fois matures et après avoir reconnu et internalisé les antigènes du greffon, elles migrent vers les organes lymphoïdes secondaires pour les présenter aux lymphocytes T et B du receveur.

Activation des lymphocytes T CD4 (TH)

Une activation efficace des LT aboutit à leur prolifération et à leur différenciation en cellules effectrices avec sécrétion de cytokines : elle nécessite trosi types de signaux (Fig. 1).
– Signal 1 : Représenté par l’interaction du TCR avec un complexe CMH/peptide exprimé par une CPA, le corécepteur CD4 ou CD8 à ce signal ; il est traduit à l’intérieur de la cellule grâce au complexe CD3 / TCR à la surface du lymphocyte.
– Signal 2 : est un signal de costimulation qui fait intervenir des interactions entre des molécules membranaires complémentaires, situées sur le lymphocyte T (CD28) et la CPA (cellule présentatrice d’antigène). L’action coordonnée des signaux 1 et 2 permet la synthèse de protéines d’activation lymphocytaire, comme l’interleukine 2 (IL-2) et la chaîne α du récepteur de l’IL-2 (IL-2Rα). Ces deux signaux permettent au lymphocyte T CD4 de passer de la phase G0 à la phase G1 du cycle cellulaire.
– Signal 3 : il correspond à l’interaction entre l’IL-2 et son récepteur exprimé à la surface du LT, résultant en une activation par phosphorylation de la protéine mTOR/RAPTOR. Il aboutit à la mitose de la cellule activée et à la synthèse d’ADN et à la différenciation du LT en Th1 et Th2 (appelé également 4ème signal). La plupart des agents IS utilisés en TR visent à interférer avec l’un de ces trois signaux.

Activation des lymphocytes T CD8

Le lymphocyte TCD8 (CTL) reconnaît également les antigènes du greffon ; il se multiplie et se différencie en CTL fonctionnels cytotoxiques.

Activation des lymphocytes B

Le lymphocyte B dans le ganglion reconnaît les antigènes étrangers du greffon, et se transforme en plasmocyte sécréteur d’immunoglobulines.

Infiltration lymphocytaire et agression du parenchyme

Les lymphocytes activés migrent par voies sanguine et lymphatique des ganglions vers le greffon. Au niveau du greffon, les lymphocytes entrainent une agression du parenchyme rénal par une cytotoxicité des lymphocytes T CD8 attaquant la cellule cible ; une réaction d’hypersensibilité retardée induite par les cytokines secrétées par certains lymphocytes TCD4 et par les macrophages ; une action des anticorps sur l’endothélium vasculaire du greffon ; une cytotoxicité anticorps dépendante captant les complexes IgG-cellule cible et un afflux des cellules inflammatoires.

Les différents types de rejets

Il existe trois types de rejets d’allogreffes, classés selon leurs mécanismes et selon leurs délais d’apparition après la transplantation: rejet hyperaigu (médié par les anticorps (Ac)), rejet aigu (réactions cellulaires et humorales) et rejet chronique (mécanismes immunologiques et non-immunologiques).

Rejet hyperaigu

Ce rejet est lié à la présence d’anticorps anti-HLA du donneur présents chez le receveur soit naturellement soit après immunisation anti-HLA (par la grossesse, les transfusions sanguines ou une précédente transplantation). Ce rejet survient dans les minutes ou les heures suivant la réalisation des anastomoses vasculaires et le déclampage. D’un point de vue clinique, le greffon devient rapidement cyanotique, violacé, oedématié sans reprise de diurèse. Sur le plan histologique, il se caractérise par une thrombose intravasculaire massive des capillaires et des artérioles intra-rénales. Une nécrose cellulaire majeure survient du fait de l’ischémie avec infarctus rénal complet en quelques heures [59]. Sur le plan immunologique, le rejet hyperaigu est lié à la présence d’anticorps cytotoxiques anti-donneur (DSA) au moment de la transplantation [67, 89]. Ces rejets hyperaigus ont aujourd’hui quasiment disparus du fait de l’évaluation immunologique du donneur et du receveur en particulier par la recherche régulière et systématique d’anticorps anti-HLA et par la réalisation du cross-match avant la transplantation.

Rejet aigu

Le rejet aigu intervient dans les premières semaines de la greffe mais peut survenir plus tardivement. Il existe deux types de rejet aigu. Le plus classique, le rejet aigu cellulaire est induit pas les lymphocytes T alors que le rejet aigu humoral est médié par les lymphocytes B, les immunoglobulines IgG et le complément [89]. Le rejet aigu cellulaire est le plus fréquent des rejets aigus : il est médié par les lymphocytes T CD4 et est caractérisé par l’infiltration intrarénale de leucocytes et monocytes au sein des tubules ou des glomérules. Le diagnostic est histologique sur la ponction biopsie du greffon. Les lésions histologiques doivent répondre à la classification de BANFF qui associe des lésions morphologiques (infiltrat inflammatoire dans capillaires péri-tubulaire, thrombose des capillaires glomérulaires), des critères immuno-histologiques (marquages pour le fragment C4d positif) et des critères sérologiques (anticorps circulants anti-donneur) [87].

Rejet chronique

Le terme de rejet chronique est aujourd’hui remplacé par celui de néphropathie chronique d’allogreffe. Celle-ci est définie par une perte de fonction du greffon progressive aboutissant à une dégradation du débit de filtration glomérulaire et une protéinurie. Le diagnostic est histologique sur pièce de ponction biopsie de greffon qui montre un épaississement de l’intima des capillaires avec prolifération de cellules myofibromateuses dérivant de la différenciation des cellules endothéliales (transition épithélio-mésenchymateuse) sous l’effet de lésions d’ischémie reperfusion et du rejet chronique. Il existe aussi des lésions d’atrophie tubulaire associées à une fibrose interstitielle, appelées lésions de FIAT avec infiltrat inflammatoire de lymphocytes et de plasmocytes [87,69]. La néphropathie chronique d’allogreffe implique essentiellement des facteurs immunologiques et parfois non immunologiques. Parmi les facteurs immunologiques, les épisodes de rejets aigus principalement lorsqu’ils surviennent tardivement (après 3 mois) sont prédictifs du développement ultérieure d’une néphropathie d’allogreffe.
Une immunosuppression optimale permettrait de diminuer le risque de néphropathie d’allogreffe. Les inhibiteurs des calcineurines (ciclosporine et tacrolimus) sont aussi responsables d’une néphrotoxicité qu’il est difficile de différencier de la néphropathie chronique d’allogreffe d’un point de vue histologique [103,71]. Parmi les facteurs non immunologiques, le retard de reprise de la fonction du greffon [35,86], l’âge du donneur [105], l’hyperfiltration et la néphrotoxicité des immunosuppresseurs jouent un rôle majeur sur la survenue d’une CAN.

Immunosuppression

Traitement d’induction en transplantation rénale

La thérapie d’induction fait référence à l’administration durant la période post-greffe initiale de préparations biologiques (le plus souvent des anticorps) ciblant les lymphocytes T, dans le but de prévenir la survenue d’un rejet aigu précoce. Le risque de rejet aigu culmine au cours des trois premiers mois après la transplantation, le pic se situe durant le premier mois, lorsque l’inflammation causée par l’ischémie-reperfusion du greffon augmente son immunogénicité. Par conséquent, l’immunosuppression la plus intense doit être administrée au cours de cette période. L’usage du traitement d’induction fait partie de la plupart des protocoles standard actuels d’immunosuppression en greffe rénale. Les principaux objectifs en sont, d’une part, de réduire les doses et ainsi de limiter les effets secondaires des autres immunosuppresseurs comme les inhibiteurs des calcineurines ou les stéroïdes et, d’autre part, d’éviter les épisodes de rejet aigu précoce [39].

Utilisation des corticostéroïdes en transplantation rénale

Mécanisme d’action

Les corticostéroïdes ont été introduits en tant que traitement immunosuppresseur dans les années 60. Ils ont un effet anti-inflammatoire non spécifique. Ils inhibent la transcription des gènes de cytokines sécrétées par les lymphocytes T et les macrophages en bloquant l’activation des facteurs nucléaire-κB (NF-κB). Ainsi, ils interrompent l’activation des cellules T et l’atteinte tissulaire médiée par les macrophages [83,24]. Ils ont de nombreux effets secondaires comme l’hypertension, la dyslipidémie et le diabète sucré.

Utilisation clinique

Les corticoïdes peuvent être utilisés dans le traitement d’attaque après transplantation selon des modalités posologiques variables selon les schémas d’immunosuppression. Il n’est pas possible de proposer un protocole standard d’utilisation de ceux-ci. De plus, leur non-utilisation d’emblée (avoidance), ou leur arrêt à distance de la transplantation reste une des grandes controverses dans le domaine de la transplantation. Un éditorial fait d’ailleurs état des tribulations de l’arrêt des stéroïdes après transplantation [61] ! Il semble raisonnable de proposer un arrêt des stéroïdes et/ ou l’absence complet d’utilisation de ceux-ci dans des populations à faible risque de rejet en encadrant cette manoeuvre par des techniques (biopsie de dépistage et/ou test immunologiques) susceptibles de dépister précocement une complication. Les corticoïdes sont également utilisés pour le traitement curatif des épisodes de rejet aigu prouvé. Dans ce cas, les protocoles associent le plus souvent de fortes doses par voie intraveineuse pendant quelques jours, suivis d’une augmentation transitoire de la posologie orale des corticoïdes.

Inhibiteurs des bases puriques

Azathioprine

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action de l’azathioprine est complexe ; il inhibe la synthèse de novo des purines et perturbe l’interconversion de ces bases, bloquant la synthèse d’ADN et le passage en phase S. Ce sont les différents métabolites de l’azathioprine, en particulier l’acide thioinosinique et les nucléotides dérivés de la 6-thioguanine, qui vont être actifs. L’acide thioinosinique inhibe par un pseudo-feedback la phosphoribosyl-pyrophosphate amidotransférase (PRPP) et d’autres enzymes de l’interconversion des bases puriques. La 6-thioguanine et d’autres dérivés sont des pseudo-nucléotides intégrés à l’ADN, ils sont cytotoxiques et entraînent des cassures chromosomiques ainsi que des anomalies des acides nucléiques (Figure 2)

Utilisation clinique

L’azathioprine est utilisé comme traitement adjuvant pour la prévention des rejets aigus. À la dose de 2 mg/kg/j à 3 mg/kg/j, il est administré en une prise quotidienne. Son intérêt clinique est difficile à préciser. Une méta-analyse n’a pas mis en évidence d’amélioration des pertes de greffon et de l’incidence de rejet aigu en cas d’utilisation d’azathioprine [47].
Cependant, le suivi des données du registre de transplantation rénale laisse supposer une efficacité à long terme d’un traitement double par azathioprine et ciclosporine. De plus, une étude laisse planer un doute sur la supériorité du mycophénolate mofétil, pourtant très utilisé à présent en transplantation rénale [79]. La toxicité de l’azathioprine est hépatique et médullaire. L’azathioprine est responsable d’hépatites cholestatiques réversibles, de pélioses, de maladies veino-occlusives ou d’hyperplasie nodulaire régénérative. Le rôle favorisant d’une co-infection virale B ou C est probable [77]. La myélotoxicité porte surtout sur la lignée granuleuse, mais est aussi responsable d’anémies normocytaire ou macrocytaire et de thrombopénies. Une diminution des globules blancs nécessite la diminution, voire l’arrêt du traitement. La mesure de l’activité de la TPMT peut servir au suivi pharmacodynamique de l’azathioprine [30,91].

Inhibiteurs de l’inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH)

Mécanisme d’action

Le mycophénolate mofétil est une prodrogue de l’acide mycophénolique (MPA), un inhibiteur de l’IMPDH. Une revue récente a fait le point sur ses mécanismes d’action [1]. L’acide mycophénolique est un produit de fermentation du Penicillium brevicompactum. Son action principale est l’inhibition de l’isoforme de type II de l’IMPDH exprimé dans les lymphocytes T et B activés. Son action est donc liée au fait que les lymphocytes sont tributaires de la voie de synthèse de novo des bases guanidiques et que l’expression de l’IMPDH de type II est majeure dans les cellules du système immunitaire. Les monocytes sont aussi affectés par le MPA.

Utilisation clinique

La dose utilisée habituellement est de 2 g/j. Trois études multicentriques, contrôlées, randomisées en double aveugle, regroupant 1493 patients receveurs d’allogreffe rénale, ont testé l’efficacité du mycophénolate mofétil [34]. Celles-ci ont toutes montré que l’utilisation du mycophénolate mofétil en comparaison avec un placebo ou l’azathioprine permet de diminuer de façon significative les épisodes de rejet aigu. En ce qui concerne les effets indésirables, outre ceux observés habituellement avec les traitements immunosuppresseurs, le mycophénolate mofétil se caractérise principalement par des troubles digestifs à type de douleurs et/ou de troubles du transit, généralement réversibles à l’arrêt ou à la diminution des doses [54]. De plus, une toxicité hématologique (leucopénie) est également fréquente. Le mycophénolate de sodium est une autre prodrogue de l’acide mycophénolique. Sa présentation galénique sous forme de comprimés gastroprotégés à libération lente avait laissé espérer une amélioration des effets indésirables digestifs. Les études randomisées n’ont pas confirmé cette amélioration, même si des cas d’amélioration en cas de conversion ont été rapportés [13,82].

Inhibiteurs de la synthèse des bases pyrimidiques : léflunomide

Un autre traitement utilisé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, le léflunomide, a pu être utilisé dans certains cas pour la prévention des rejets aigus après transplantation rénale. Compte tenu de l’absence d’indication précise, nous ne ferons qu’évoquer les connaissances actuelles. Le léflunomide, un malononitrilamide, inhibe l’activité de l’enzyme dihydroorotate déshydrogénase (DHOH), enzyme clé de la synthèse des bases pyrimidiques. En plus de son action de prévention du rejet aigu, le léflunomide présenterait également une efficacité antivirale contre le cytomégalovirus ou le virus BK [20].

Inhibiteurs des calcineurines : Ciclosporine et Tacrolimus

Les inhibiteurs de la calcineurine bloquent la transduction intranucléaire du premier signal. Ils restent la pierre angulaire des traitements immunosuppresseurs utilisés actuellement. La ciclosporine, isolée à partir de Tolypocladium inflatum Gams et dont Borel mit en évidence les propriétés immunosuppressives en 1976, est utilisée depuis le début des années 1980 en transplantation. Le tacrolimus est un antibiotique de la famille des macrolides. Malgré une structure différente, il a un mode d’action similaire à celui de la ciclosporine.

Mécanismes d’action

La stimulation des lymphocytes T, consécutive à la présentation d’un antigène par les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité, entraîne une cascade de réactions intracytoplasmiques qui aboutissent à l’augmentation intracellulaire de calcium. Ceci induit l’activation, par la calmoduline, d’une protéine intracellulaire, la calcineurine. Cette sérine/thréonine phosphatase a pour substrat le composant cytoplasmique du facteur de transcription NFAT. La déphosphorylation de celui-ci facilite sa translocation nucléaire, où il va induire la synthèse de cytokines, en particulier d’IL-2, responsable du signal de prolifération lymphocytaire. La ciclosporine et le tacrolimus sont classés comme inhibiteurs de la calcineurine (Fig. 3) [21]. Leur action passe par leur fixation sur leurs cibles protéiques spécifiques de la famille des immunophilines, respectivement la cyclophiline et la FK binding protein 12. Ces protéines sont des enzymes, ou rotamases, impliquées dans l’assemblage des protéines (cette propriété n’est pas impliquée directement dans le mécanisme d’action). Les complexes ainsi formés se lient à la calcineurine et bloquent son action par phénomène allostérique. En bloquant la translocation de NFAT dans le noyau, les inhibiteurs de la calcineurine inhibent la synthèse d’IL-2 et de produits d’activation précoce (c-myc, l’IL-3, l’IL-4, le GM-CSF, le TNF-a et INF-c).

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Table des matières

Introduction
Première partie
1-Historique de la transplantation rénale
2. Immunologie de la transplantation rénale
2.1 Histocompatibilité et transplantation
2.2. La réponse allo-immune lors de la greffe
2.2.1 La cascade des événements lors de la réponse allo-immune
2-3-1 Rejet hyperaigu
2-3-2 Rejet aigu
2-3-3 Rejet chronique
3. Immunosuppression
3.1Traitement d’induction en transplantation rénale
3.1.1 Les différentes molécules
3.1.2 Utilisation clinique
3.2Utilisation des corticostéroïdes en transplantation rénale
3.2.1 Mécanisme d’action
3.2.2 Utilisation clinique
3.3Inhibiteurs des bases puriques
3.3.1 Azathioprine
3.3.1.1 Mécanisme d’action
3-3-1-2 Utilisation clinique
3.3.2 Inhibiteurs de l’inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH)
3.4Inhibiteurs de la synthèse des bases pyrimidiques : léflunomide
3.5Inhibiteurs des calcineurines : Ciclosporine et Tacrolimus
3.5.1Mécanismes d’action
3.5.2Utilisation clinique
3.5.3Suivi thérapeutique pharmacologique des anticalcineurines
3.6 Inhibiteurs des m-TOR : Evérolimus et Sirolimus
3.6.1 Mécanismes d’action
3.6.2 Utilisation clinique
3.6.3 Suivi thérapeutique pharmacologique des inhibiteurs des m-TOR
3.7 Autres immunosuppresseurs
3.7.1 Immunoglobulines polyvalentes intraveineuses
3.7.2 Anticorps monoclonaux anti-CD20 : Rituximab
3.7.3 LEA29Y (Belatacept®)
3.8 Association Evérolimus et Tacrolimus
3.9 Proposition de protocoles
3.9.1 Traitement de la période initiale
3.9.2 Traitement de maintenance
3.10 Protocole Madeleine
Deuxième partie
I- Matériels et méthodes
1. Cadre de l’étude
2. Population et type d’étude
2.2. Population d’étude
3. Schéma immunosuppresseur utilisé pour le protocole Madeleine
4. Matériels
5. Paramètres étudiés
6. Analyses statistiques
III Résultats
1 Résultats descriptifs
1.1 Type d’induction
1.2 Sur le plan démographique
1.2.1 Age
1.2.2. Genre
1.3. La néphropathie initiale
1.4. Sur le plan clinique
1.4.2. Le type de greffe
1.4.3. Le type de donneur
1.4.4. Première greffe ou retransplantation
1.5. Sur le plan paraclinique
1.5.1. Hémoglobine
1.5.2. Plaquettes
1.5.3. Leucocytes
1.5.4. Lymphocytes totaux
1.5.5. Signes d’anémie hémolytique
1.5.6. Créatininémie et calcul du DFG
1.5.7. Taux résiduels de tacrolimus et évérolimus
1.5.8 Paramètres virologiques
1.5.9 Protéinurie à M3
1.5.10. Paramètres histologiques : Biopsie rénale systématique à M3 avec classification des lésions selon BANFF 2013
1.6. Sur le plan thérapeutique : Besoin de transfusion sanguine et de dialyse en postgreffe
1.7. La recherche des complications
1.8. Les causes d’arrêt de l’évérolimus
2. Résultats analytiques
IV-Discussion
1.Caractéristiques démographiques
2. Néphropathie initiale
3. Caractéristiques hématologiques
3.1 Hémoglobine
3.2 Plaquettes
3.3. Leucocytes et lymphocytes
4. Complications virales
5. Complications immunologiques
6. Fonction rénale du greffon
7. Taux résiduels de Tacrolimus et d’Evérolimus
Conclusion et recommandations
Références bibliographiques

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