Rôles des polynucléaires neutrophiles et des cellules Natural killer 

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EPIDEMIOLOGIE DU PALUDISME

Les facteurs environnementaux, l’intensité de la transmission, la virulence du parasite et les différents traits génétiques de l’hôte confèrent une complexité au paludisme [1]. Les études épidémiologiques montrent que, la sensibilité au paludisme est très variable entre les individus d’une population. Ainsi, charge parasitaire, incidence et gravité de la maladie [8]; ampleur et type de réponses immunitaires dirigées contre les antigènes du parasite diffèrent selon les individus [9].
Les manifestations cliniques du paludisme sont liées à l’âge des individus en zone endémique. Les enfants de moins de cinq ans souffrent du paludisme cérébral alors que les adultes souffrent du paludisme simple. Le risque de décès est aussi plus élevé chez les enfants que chez les adultes vivant en zone endémique [10].

Paludisme dans le monde

Selon les estimations mondiales en 2016, 212 millions de cas de personnes étaient malades de paludisme et parmi elles, 429 000 personnes sont décédées de la maladie. La plupart des cas (90 %) ont été enregistrés dans la région Afrique de l’OMS, loin devant la région Asie du Sud-Est (7 %) et la région Méditerranée orientale (2 %) de l’OMS [2].
En Afrique subsaharienne, le nombre de patients atteints d’infections palustres aurait diminué de 131 millions en 2010 à 114 millions en 2015 [2].
La majorité d’épisodes cliniques à Plasmodium falciparum se produit en Afrique tropicale et en Asie du Sud-est avec respectivement 70% et 25% d’épisodes cliniques [11] (figure 1).
Le paludisme est responsable en Afrique de 1500 décès par jour, la plupart des décès concernent les enfants de moins de cinq ans. La distribution du paludisme dans les régions endémiques du monde est définie en fonction du degré d’endémicité. Le paludisme est considéré comme endémique dans les zones où il y a une transmission constante au cours d’années successives. Le paludisme est dit hypoendémique dans les zones où la prévalence de l’infection est inférieure à 10%, et mésoendémique dans les zones où la prévalence de l’infection se situe entre 11% et 50%. Dans les régions où la prévalence de l’infection est supérieure à 50%, les zones sont définies comme holoendémiques et hyperendémique.

Paludisme au Sénégal

Au Sénégal le niveau de transmission diminue en passant du sud au Nord du pays. La transmission est hypo ou mésoendémique au Nord et au Centre et hyper ou holoendémique au Sud du pays. Les programmes de lutte contre le paludisme reposant surtout sur l’utilisation de moustiquaires imprégnés d’insecticide, le diagnostic rapide et les traitements précoces combinés, ont permis une baisse importante de l’incidence de l’affection au Sénégal [13].
Mis en place dès 1995, le Programme National de Lutte contre le Paludisme a mis en oeuvre des plans stratégiques. Ces derniers ont permis de réduire de façon significative la morbidité et la mortalité liées au paludisme. Le taux de morbidité proportionnelle est passé de 35,72% en 2001 à 3,07% en 2009. Pendant la même période, la mortalité proportionnelle est passée de 29,72% à 4,41 %.
Le plan stratégique 2011-2015 de lutte contre le paludisme dans le pays est résolument orienté vers le contrôle du paludisme en vue de sa pré-élimination. Selon le bulletin épidémiologique annuel du paludisme, publié en Février 2015, la morbidité proportionnelle palustre est restée basse avoisinant les 5% depuis 2008. La mortalité proportionnelle a connu les mêmes variations passant de 7,18% en 2008 à 4,41% en 2009 et de 7,50% en 2013 à 3,50% en 2014 (Figure 2) [14].
En 2013, le Sénégal a enregistré 345889 cas de paludisme dont 814 décès [15].
La notion de faciès épidémiologique permet de traduire la dynamique de la transmission en fonction des variations du biotope. Elle est définie comme un ensemble de zones dans lesquelles l’infection palustre présente les mêmes caractéristiques de transmission [16]. Bien que le paludisme soit endémique dans tout le pays, le niveau de transmission augmente en passant du Nord au Sud [17].
Il existe deux faciès épidémiologiques au Sénégal :
 Le faciès tropical au Sud où 30 à 35% de l’ensemble de la pathologie fébrile est due au paludisme. Ce taux peut passer de 10% en saison sèche à 80 % en saison pluvieuse. Dans ces régions, il existe une prémunition solide au-delà de l’âge de 10 ans. Ce faciès est retrouvé dans les régions de Ziguinchor (hors de la mangrove), de Kolda, de Tambacounda et les parties méridionales des régions de Fatick et Kaolack où l’essentiel de la transmission s’effectue de juillet à décembre [18].
 Le faciès sahélien est retrouvé surtout dans les régions du centre (Kaolack, Fatick, Diourbel, Dakar et Thiès) et au Nord du pays, dans le Ferlo et la vallée du fleuve Sénégal (Louga, Saint Louis et Matam) où l’essentiel de la transmission s’effectue entre Août et Octobre [18]. Dans cette zone, au fur et à mesure que l’on remonte vers le Nord, la prémunition diminue et le caractère instable du paludisme s’accentue.
On y observe des épisodes épidémiques au cours des années de forte pluviométrie et les tranches d’âge touchées sont plus larges [17].

BIOLOGIE DU PARASITE

Agent pathogène

Les parasites hématozoaires responsables du paludisme appartiennent à l’embranchement des Sporozoaires ou Apicomplexa, à la classe des Sporozoae, à l’ordre des Eucoccidiida , à la Famille des Plasmodiidae et au Genre Plasmodium [19].
Cent quarante-six espèces du genre de Plasmodium ont été répertoriées. Ils sont capables d’infecter divers hôtes : homme, singe, oiseaux et rongeurs. Chez l’homme seules quatre espèces sont communément reconnues comme étant responsables du paludisme : P. falciparum, P. vivax, P. malariae, P. ovale ; auxquelles s’ajoute maintenant P. knowlesi. C’est une espèce zoonotique du singe macaque responsable d’un nombre important d’infection humaine en Asie du Sud-Est [7].

Vecteurs

Au niveau taxonomique, les vecteurs de Plasmodium sont des insectes diptères appartenant à la famille des Culicidae et à la sous-famille des Anophelinae. On dénombre environ 500 espèces d’anophèles dans le monde, parmi lesquelles une cinquantaine est capable de transmettre le paludisme à l’homme [20] .
En Afrique, une douzaine d’espèces est impliquée dans la transmission. Ces vecteurs du paludisme en Afrique tropicale sont répartis en divers grands groupes :
 le groupe gambiae avec sept espèces dont deux seulement sont vectrices : An. gambiae s.s. et An. arabiensis,
 le groupe funestus qui renferme neuf espèces dont deux vectrices : An. funestus s.s. et An. rivulorum assurent la transmission du paludisme,
 le groupe nili contenant quatre espèces dont trois vectrices : An. nili s.s. An. carnevalei et An. Ovengensis [21].
Seuls les deux premiers groupes de vecteurs sont impliqués dans la transmission palustre en Afrique. Chacune de ces espèces a des préférences pour des biotopes particuliers. Ces espèces présentent une grande capacité vectorielle, expliquant la forte endémicité palustre en Afrique [22]. Seule l’anophèle femelle est hématophage. Elle a une activité nocturne son vol est silencieux et sa piqûre décrite comme indolore par opposition aux piqûres beaucoup plus prurigineuses des autres genres de moustiques [23].

Cycle de vie de Plasmodium

Tous les parasites du paludisme ont besoin de deux hôtes dans leur cycle de vie : l’hôte définitif où a lieu le développement sexuel (anophèle femelle) et l’hôte intermédiaire (l’homme par exemple) où se produit le développement asexuel (Figure 3). Le Plasmodium, parasite haploïde adopte trois stratégies au cours de son cycle de vie pour proliférer. La première stratégie est sa capacité de croissance et de réplication intensive, réalisée grâce à trois stades différents.
Le premier stade est l’oocyste qui se produit chez le moustique dans un processus appelé sporogonie.
Le deuxième stade est la schizogonie pré-érythrocytaire (ou exo-érythrocytaire ou hépatique) et le troisième stade est la schizogonie érythrocytaire qui se produit tous les deux chez l’hôte intermédiaire.
La deuxième stratégie adoptée par le parasite est la dispersion et l’invasion des cellules hôtes. Cette stratégie inclut : les stades mérozoïte, sporozoïte et ookinète du parasite.
La troisième stratégie est la reproduction sexuée impliquant la formation des gamétocytes chez l’hôte vertébré, elle est complétée lors de la formation de l’ookinète chez l’anophèle femelle après un repas sanguin.
Les trois stratégies du parasite sont indiquées dans le cycle de vie ci-dessous chez le moustique et chez l’hôte humain (Figure 3).

Cycle sexué chez le moustique : sporogonie

Un repas sanguin sur un hôte humain infecté est nécessaire à l’Anophèle femelle pour ingérer le parasite sous forme de gamétocytes mâles et femelles. Le moustique se révèle alors infecté et le cycle sexué de reproduction du parasite peut commencer.
Les gamétocytes se transforment en gamètes qui, après fécondation, aboutissent à la formation d’oocystes, et cela moins de 24h après le repas sanguin. Chaque oocyste formé se divise et se multiplie afin de libérer, 4 à 15 jours après le repas sanguin, plusieurs milliers de sporozoïtes qui iront coloniser les glandes salivaires. C’est à partir de ce moment que le moustique est infectieux pour l’homme. En effet, tout nouveau repas sanguin sera accompagné d’une libération des sporozoïtes chez l’hôte humain via les sécrétions salivaires.

Cycle asexué chez l’homme : schizogonie

Après une piqûre infectante, les sporozoïtes injectés dans les capillaires cutanés atteignent le foie. Seuls ceux ayant réussi à pénétrer dans les hépatocytes pourront continuer leur développement. C’est la phase de réplication intra-hépatique (figure 3). Elle est totalement asymptomatique et dure six à quinze jours. Elle se termine par l’éclatement des hépatocytes infectés qui permet la libération d’un grand nombre de mérozoïtes dans la circulation sanguine. A la différence des autres espèces, P. falciparum présente une particularité importante lors de cette phase. Elle ne donne pas les formes de persistance hépatique appelées hypnozoïtes. Pour les autres espèces plasmodiales comme P vivax et P ovale, cette caractéristique explique les rechutes. Libérés dans le sang, les mérozoïtes envahissent des GR, pour initier le cycle de réplication intra- érythrocytaire (figure 3). C’est un processus cyclique, allant de l’invasion d’un GR à son éclatement, permettant ainsi la libération d’une trentaine de nouveaux mérozoïtes qui pourront coloniser d’autres GR.
Cette phase du cycle dure 48h pour P. falciparum et le parasite initialement présent sous la forme d’un mérozoïte libre passe après invasion par différentes stades : anneau, trophozoïte, schizonte et rosace. Ces formes asexuées du cycle érythrocytaire sont donc responsables de la morbidité et mortalité.
La rosace est le stade de maturation ultime qui correspond à un schizonte sur le point d’éclater pour libérer de nouveaux mérozoïtes. L’éclatement des GR, provoquant l’anémie, est à l’origine des nombreux symptômes cliniques du paludisme. Pour alimenter le cycle hôte-vecteur, certains anneaux vont se différencier en gamétocytes mâles et femelles. Ces formes non pathogènes pour l’homme pourront circuler dans le sang pendant plusieurs semaines après la fin de l’infection. Elles pourront être ingérées par un vecteur compétent lors d’un repas sanguin, infectant alors l’Anophèle et permettant ainsi la propagation de la maladie.

Accès palustre simple

La primo invasion apparaît chez un sujet non immun et le temps d’incubation est de 7 à 21 jours et parfois plusieurs mois. Elle est cliniquement muette. Lors de la phase d’état, la fièvre est la manifestation classique. Elle est observée au cours de l’étape sanguin du cycle parasitaire. Avec l’éclatement des schizontes intra-érythrocytaires, il y a une libération des mérozoïtes, d’un pigment plasmodiale appelé hémozoïne et de différentes endotoxines aux propriétés pyrogènes comme la PfGPI. Ces substances sont à l’origine d’une inflammation et d’une fièvre [26]. La crise débute brutalement par des frissons intenses et des tremblements. La fièvre atteint 40 à 41°C dans le paludisme à P. falciparum et persiste généralement pendant 2 à 4h. Elle est suivie d’une hypersudation.
Ces accès de frissons et de fièvre intermittents sont observés et ils peuvent devenir périodiques survenant toutes les 48h pour les infections dues à P. falciparum, P. vivax et P. ovale (fièvre tierce), tandis que pour celles causées par P. malariae l’intervalle entre les crises de 72h (fièvre quarte). En dehors de la fièvre, on peut observer des céphalées, des douleurs articulaires, des myalgies, une anémie et même un ictère, accompagné souvent de nausées et de vomissements.
Un accès dû à P. falciparum peut à tout moment se transformer en une forme grave surtout chez les enfants et les personnes non immunes [27].

Formes graves du paludisme

Les formes graves du paludisme grave résultent probablement d’une combinaison de facteurs spécifiques du parasite: adhérence, séquestration dans le système vasculaire et libération de molécules bioactives ; mais aussi de la réponse inflammatoire de l’hôte avec notamment la production de cytokines, chémokines et d’infiltrats cellulaires [1].
Deux formes majeures caractérisent le paludisme sévère : l’anémie sévère et le paludisme cérébral ou neuropaludisme.
La pathogénie du paludisme cérébral est attribuée à la cytoadhérence des érythrocytes infectés aux cellules endothéliales des micro-vaisseaux du cerveau entrainant l’obstruction puis la rupture vasculaire. Un des mécanismes de la pathogenèse du paludisme grave est l’acidose métabolique qui entraîne la détresse respiratoire. Différentes études ont montré que l’acidose métabolique est un bon facteur prédictif de la mortalité due au paludisme sévère [28]. La pathogénie de l’acidose métabolique est mal connue.
Les cytokines pro-inflammatoires jouent un rôle central dans les manifestations cliniques du paludisme cérébral. L’IL-10 aurait un rôle protecteur dans le paludisme cérébral [29]. Par contre, une cytokine comme le TNF-α est plutôt associée à une susceptibilité au neuropaludisme [30]. Le rôle d’IFN-γ est ambigu. Cette cytokine est associée à la fois à la pathogenèse et à la protection contre le paludisme chez l’homme [31].
Un autre mécanisme impliqué dans la pathogenèse du paludisme cérébral est l’induction du monoxyde d’azote (NO), qui serait responsable d’une hypotension intracrânienne liée à une dilatation excessive des vaisseaux sanguins (vasodilatation) mais aussi à une neurotransmission aberrante [32].

Pathogénèse du Plasmodium

Chez l’homme, le parasite a besoin de proliférer et de survivre sans être détruit par la réponse immunitaire de l’hôte. Il utilise ainsi différents mécanismes lui permettant de contourner le système immunitaire de l’hôte et cela aboutit à l’apparition des signes cliniques de la maladie.
Les mécanismes les mieux connues incluent notamment la cytoadhérence ou la séquestration, la formation de rosettes et la variation antigénique.

Hypothèse de la séquestration

La séquestration consiste au mécanisme par lequel les globules rouges infectés se lient à l’endothélium des veinules post-capillaires de tissus profonds comme le cerveau, le foie, le rein…. La surface du globule rouge infecté est recouverte d’excroissances appelées Knobs qui sont le point de contact avec les cellules hôtes. Une protéine du parasite, PfEMP1 assure sa liaison avec divers récepteurs [33]. Elle est codée par la famille des gènes variables var, comprenant environ 60 loci polymorphes du génome de P. falciparum [34].
Cette séquestration du globule rouge infecté dans la micro vascularisation des organes vitaux est caractéristique du paludisme à P. falciparum. Lorsqu’elle a lieu dans le cerveau, elle entraine un coma souvent mortel [35]. L’adhérence des GRp dans le cerveau impliquerait des récepteurs de l’hôte tels que le CD36 et l’ICAM1 (Figure 4)

Phénomène du « rosetting »

Les globules rouges infectés peuvent se lier à des globules non infectés pour former des rosettes. Si la liaison se fait entre globules rouges infectés, on parle d’agglutination. Agglutination et rosettes sont associées au paludisme sévère et à l’anémie [36]. Le récepteur du complément (CR1) a été identifié comme un important récepteur de PfEMP1 dans la formation des rosettes [37].

Variation antigénique

La variation antigénique a été découverte chez P. knowlesi [38]. PfEMP1 est impliquée dans la variation antigénique du paludisme à P. falciparum. Avec environ 60 gènes var codant pour PfEMP1 et un seul gène var dominant exprimé au stade adulte du parasite, PfEMP1 a atteint une forme de variabilité qui permet au parasite de contourner le système immunitaire de l’hôte. De plus, les fréquentes recombinaisons et remaniements génétiques au cours des processus de fusion et de division dans le moustique et les érythrocytes humains peuvent entraîner une grande diversité génétique et antigénique du parasite [39].
L’affinité d’un PfEMP1 à certains récepteurs de l’hôte pourrait déterminer la virulence du parasite [40]. Cette hypothèse est appuyée dans le cas du paludisme placentaire par le biais de DBL-γ et β (Duffy Binding-Like) qui assurent l’adhésion du parasite au tissu placentaire à travers le CSA ou les immunoglobulines non-immunes. Un autre exemple appuyant la même hypothèse est l’existence chez le parasite 3D7 des domaines CIDRα (Cysteine-rich Inter-domain regions) qui ont une affinité pour les récepteurs CD36 [41].
Ce qui revient à dire que certains parasites peuvent être plus virulents que d’autres et des souches de parasites tels que 3D7 qui ont plus de gènes var conservés dans leur centromère pourraient être plus virulents [39].

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Table des matières

PREMIERE PARTIE
1. DEFINITION ET HISTORIQUE DU PALUDISME
1.1. Définition
1.2. Historique
2. EPIDEMIOLOGIE DU PALUDISME
2.1. Paludisme dans le monde
2.2. Paludisme au Sénégal
3. BIOLOGIE DU PARASITE
3.1. Agent pathogène
3.2. Vecteurs
3.3. Cycle de vie de Plasmodium
3.3.1. Cycle sexué chez le moustique : sporogonie
3.3.2. Cycle asexué chez l’homme : schizogonie
4. PATHOLOGIE DE L’INFECTION PALUSTRE
4.1. Caractéristiques cliniques
4.1.1. Accès palustre simple
4.1.2. Formes graves du paludisme
4.2. Pathogénèse du Plasmodium
4.2.1. Hypothèse de la séquestration
4.2.2. Phénomène du « rosetting »
4.2.3. Variation antigénique
5. REPONSE IMMUNE
5.1. Notion de prémunition
5.1.1. Mécanismes effecteurs de protection contre le paludisme
5.1.2. Immunité contre les stades pré-érythrocytaires
5.1.3. Immunité contre les stades érythrocytaires
5.2. Rôles des cellules immunitaires
5.2.1. Rôle des lymphocytes
5.2.2. Rôle des monocytes / macrophages
5.2.3. Rôles des polynucléaires neutrophiles et des cellules Natural killer
5.2.4. Effets immunoprotecteurs des cytokines
5.3. Rôles des anticorps
5.3.1. Fonctions anti-parasites des anticorps
5.3.1.1. Actions directes des anticorps sur le parasite
5.3.1.2. Coopération avec les cellules immunitaires
5.3.2. Inhibition de mécanisme de pathogenèse
5.3.2.1. Inhibition de la cytoadhérence et du « rosetting »
5.3.2.2. Fonction antitoxique des anticorps
5.4. Antigènes de surface de P. falciparum
5.4.1. Antigène de surface du mérozoïte 1 (MSP1)
5.4.2. Apical membrane Antigen-1 (AMA1)
5.4.3. RESA
5.5. Hypothèse et objectifs de l’étude
DEUXIEME PARTIE : ETUDE EXPERIMENTALE
1. SITES ET CADRE D’ETUDES
1.1. Sites de recrutement
1.1.1. Louga
1.1.2. Tambacounda
1.1.3. Diamniadio
1.1.4. Saint-Louis
1.2. Cadre de l’étude
2. MATERIELS ET METHODES
2.1. Matériels
2.1.1. Matériels de laboratoire
2.1.2. Tampons et réactifs chimiques
2.1.3. Sérums témoins
2.1.4. Echantillons étudiés
2.1.5. Antigènes étudiés
2.2. Méthodologie
2.2.1. Détermination des densités parasitaires
2.2.2. Conservation et transport des échantillons
2.2.3. Détermination des taux d’anticorps
2.2.3.1. Principe
2.2.3.2. Mode opératoire
2.2.4. Analyses statistiques
3. RESULTATS
3.1. Caractéristiques de la population d’étude
3.1.1. Caractéristiques épidémiologiques
3.1.2. Caractéristiques clinico-biologiques
3.2. Analyse des réponses anticorps contre les antigènes étudiés
3.2.1. Comparaison des prévalences et niveaux d’IgG dans la population d’étude
3.2.2. Corrélations entre les niveaux d’IgG contre les différents antigènes dans la population globale
3.2.3. Comparaison des niveaux de réponses en anticorps entre les localités
3.2.4. Comparaison des niveaux de réponses en IgG à Tamba suivant l’âge
4. DISCUSSION
CONCLUSION ET PERSPECTIVES
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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