Rôles des facteurs VIII et IX dans la coagulation

L’hémophilie est une maladie hémorragique héréditaire liée au sexe (le gène de la maladie est situé sur le chromosome X) due à un déficit en facteur VIII (hémophilie A) ou en facteur IX (hémophilie B) prédisposant les patients aux risques de saignements [1,11]. La gravité de ces saignements est corrélée au taux de facteur plasmatique résiduel faisant distinguer trois formes clinico-biologiques, la forme sévère (taux < 1%), la forme modérée (taux entre 1 et 5%) et la forme mineure (taux entre 6 et 30%) [1]. Les épisodes hémorragiques sont volontiers spontanés chez les hémophiles sévères et touchent plus particulièrement les muscles (hématomes) et les articulations (hémarthroses) tandis que dans les formes modérées et mineures, ils sont provoqués par un traumatisme ou une intervention chirurgicale [12].

L’hémophilie est une maladie handicapante du fait des complications articulaires dégénératives liées aux saignements répétés dans les articulations cibles. Ces complications sont devenues de plus en plus rares chez les hémophiles depuis l’introduction du traitement prophylactique dont l’objectif est de maintenir un taux de facteur supérieur à 1% afin de prévenir les saignements spontanés [1]. Dans les pays en voie de développement, du fait que les concentrés de facteur de la coagulation (CFC) sont peu disponibles, le traitement prophylactique est rarement utilisé au profit du traitement substitutif à la demande [17,52, 63]. Ce traitement utilisant les CFC exposent les patients aux d’inhibiteurs anti-FVIII ou anti FIX qui exposent aux patients de nouvelles perspectives thérapeutiques tels les agents bypassants ou les anticorps monoclonaux [12,33].

Selon les recommandations de la FMH, le suivi des maladies hémorragiques héréditaires doit être organisé dans le cadre d’un centre de traitement où la prise en charge de toutes ces pathologies rares est effectuée depuis le diagnostic jusqu’au traitement. Le suivi d’un hémophile nécessite des consultations médicales régulières avec évaluation de l’état des articulations en utilisant des scores validés (HJHS), de la qualité de vie (score FISH) et par la recherche systémique des inhibiteurs anti FVIII ou anti FIX [1, 60,65].

En Afrique, très peu d’études ont évalué le suivi de cohorte importante de patients sur une longue période chez les hémophiles du fait de la rareté des cas, de la létalité mais aussi de la faible disponibilité du traitement [51,52,57]. Au Sénégal, les études antérieures chez les hémophiles montrent une amélioration significative au niveau de la prise en charge diagnostique, le dépistage des anomalies moléculaires de l’hémophilie et des conductrices, mais aussi au niveau du traitement avec l’initiation de la prophylaxie [6, 59, 67, 68]. Avec l’avènement des facteurs anti hémophiliques (FAH) à longue durée d’action et l’initiation du traitement prophylactique en 2016, la prise en charge des hémophiles au Sénégal a connu de grands progrès.

Généralités 

Définition 

L’hémophilie est une maladie hémorragique héréditaire à transmission récessive liée au sexe (le gène des facteurs est localisé sur le chromosome X) due à une anomalie moléculaire au niveau des gènes des facteurs VIII et IX. Elle est caractérisée par un déficit partiel ou total en facteur de la coagulation VIII (hémophilie A) ou IX (hémophilie B) [1]. Dans la majorité des cas, le profil hémorragique du patient hémophile est corrélé avec la sévérité de la maladie, c’est-à-dire le taux plasmatique en FVIII ou FIX (hémophilie majeure, modérée ou mineure) [1,2].

Epidémiologie

L’hémophilie touche un enfant sur 10 000 naissances quel que soit le pays ou l’ethnie. Avec une prévalence de 1 cas pour 5000 naissances pour l’hémophilie A et 1 cas pour 25000 naissances pour l’hémophilie B, On estime qu’il y a 794 000 hémophiles dans le monde (dont environ 270 000 sévères) [3,4]. Seulement 25% sont diagnostiqués (et traités lorsque cela est financièrement possible). L’hémophile non traité a une espérance de vie moyenne de 25 ans. Un hémophile peu ou mal traité développe plus ou moins rapidement un handicap ostéoarticulaire majeur. Un hémophile correctement traité peut mener une vie quasi normale. Seuls 195263 hémophiles sont connus d’après le rapport annuel de la FMH de 2019[3].

L’Afrique représente moins de 3 % des patients identifiés comme atteints d’hémophilie, et seulement 2 % de ceux qui utilisent des concentrés de facteur de coagulation (CFC) pour leur traitement [5]. Au Sénégal, la prévalence de l’hémophilie est estimée à 2,3 cas pour 100000 naissances de sexe masculin avec un âge médian au diagnostic de 4,2 ans. [6].

Rôle des facteurs VIII et IX dans la coagulation

Schéma général du processus de coagulation 

La coagulation, qui vise à consolider le caillot formé lors de l’hémostase primaire, a pour élément clé une enzyme, la thrombine (FIIa). La thrombine est l’enzyme qui clive le fibrinogène en fibrine. La fibrine se polymérise en créant un réseau qui constitue la trame du caillot fibrinocruorique. Le processus de coagulation peut se décomposer en trois phases : une phase d’initiation, qui conduit à la génération de faibles traces de thrombine à la surface de cellules exprimant du facteur tissulaire (FT) ; une phase d’amplification, qui aboutit à l’accumulation de facteurs activés à la surface des plaquettes ; puis une phase de propagation comportant l’assemblage de larges complexes enzymatiques à la surface des plaquettes, la génération « explosive » de fortes concentrations de thrombine induisant la formation d’un caillot stable [4,7]. Les facteurs antihémophiliques sont indispensables à la phase de propagation [9].

Le point de départ de la coagulation plasmatique est l’exposition du facteur tissulaire (FT). Ainsi, lors de l’étape d’initiation, le FT se lie au facteur VII activé (FVIIa). Ce complexe permet l’activation des facteurs X (FX) et FIX en FX activé (FXa) et FIX activé (FIXa) respectivement. L’activation de ces facteurs permet ensuite une génération d’une faible quantité de thrombine à la surface des cellules exprimant le FT [4,7]. Lors de la seconde étape, les traces de thrombine générées à la surface des cellules exprimant le FT vont permettre d’amplifier les réactions de coagulation. La thrombine va ainsi activer le FVIII, le facteur XI (FXI), le facteur V (FV) à la surface des plaquettes activées. La thrombine va également permettre la dissociation du complexe FVIII- facteur von Willebrand. À la fin de l’étape d’amplification, les facteurs activés par les traces de thrombine se retrouvent concentrés à la surface des plaquettes activées [4,7]. La dernière étape est appelée étape de propagation. À la surface des plaquettes activées, le FXI activé (FXIa) va permettre l’activation du FIX. Le FIXa va ainsi former le complexe ténase avec son co-facteur, le FVIIIa. La présence de FVIIIa permet de catalyser la transformation du FX en FXa par le FIXa . La quantité importante de FXa générée par le complexe ténase permet la transformation, en présence de FVa (complexe nommé prothrombinase), d’une quantité importante de prothrombine en thrombine. C’est ce pic de thrombine ou “thrombin burst” qui permet une transformation massive du fibrinogène en monomères de fibrine. La polymérisation et la stabilisation de ces monomères de fibrine par le facteur XIII activé (FXIIIa) sont la base du thrombus fibrinocruorique. En l’absence de FVIII ou FIX, la phase de propagation ne permet pas l’obtention d’un pic de thrombine, ce qui permet de comprendre la physiopathologie du saignement chez l’hémophile sévère [9,10].

Diagnostic 

Diagnostic positif 

Signes cliniques
Les hémorragies du patient hémophile sévère sont le plus souvent spontanées ou secondaires à des traumatismes mineurs, elles ne sont pas plus intenses que chez le sujet sain mais sont prolongées et répétées. Dans les formes modérées ou mineures, les événements hémorragiques sont provoqués par des traumatismes. Les hémorragies les plus fréquentes sont en général non extériorisées donc non visibles [11,12]. On distingue plusieurs types d’hémorragies selon leur localisation :

• Les hémarthroses : ce sont des hémorragies intra-articulaires observées le plus souvent dans les formes sévères (80 % des cas). Elles touchent essentiellement les articulations soumises à la pression du corps (genoux, chevilles, coudes) et apparaissent dès l’apprentissage de la marche chez l’enfant. Elles se traduisent par une douleur et une gêne avec chaleur et rougeur, une limitation de l’articulation et un gonflement [2,11,12].

• Les hématomes : ce sont des hémorragies localisées au niveau de muscles ou d’organes. On distingue :
– Les hématomes superficiels (bleus) généralement bénins et localisés au niveau du tissu sous cutané.
– Les hématomes profonds qui sont musculaires et post traumatiques, et pouvant entrainer des complications.

Certaines localisations sont à redouter (hématome cérébral, hématome du psoas, hématomes compressifs des membres).

• Les hémorragies extériorisées des cavités naturelles : les hématuries, hémorragies intrabuccales (souvent post traumatiques), Les hémorragies digestives (hématémèse ou mélaena).
• Les hémorragies du système nerveux central : elles peuvent faire suite à un traumatisme ou être spontanées et sont l’une des principales causes de décès.
• Les hémorragies post traumatiques : elles surviennent lors d’extractions dentaires, de ponctions, d’interventions chirurgicales. Elles nécessitent un traitement substitutif adapté même dans les formes modérées et mineures [11,12].

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Table des matières

INTRODUCTION
REVUE DE LA LITTERATURE
1. Généralités
1.1. Définition
1.2. Epidémiologie
1.3. Génétique
2. Rôles des facteurs VIII et IX dans la coagulation
3. Diagnostic
3.1. Diagnostic positif
3.1.1. Signes cliniques
3.1.2. Diagnostic biologique
3.1.3. Evolution
3.1.3.1. Eléments de surveillance
3.1.3.2. Complications
3.1.3.2.1. Complications orthopédiques
3.1.3.2.2. Complications liées au traitement
3.2. Diagnostic différentiel
3.2.1. Maladie de Willebrand
3.3.2. Hémophilie acquise
3.3.3. Déficit en facteur XI
4. Traitement
4.1. Buts
4.2. Moyens
4.2.1. Principes généraux
4.2.2. Moyens physiques
4.2.2.1. La méthode RICE
4.2.2.2. Kinésithérapie
4.2.3. Moyens médicamenteux
4.2.3.1. Les concentrés de facteurs
4.2.3.1.1 Concentrés de facteurs VIII
4.2.3.1.2 Concentrés de facteurs IX
4.2.3.2. Les concentrés de facteurs VIIa
4.2.3.3. Les thérapies non substitutives
4.2.3.4. La thérapie génique
4.2.3.5. Les hémostatiques
4.2.3.5.1 Les produits plasmatiques
4.2.3.5.2 Les autres options pharmacologiques
4.2.3.6. Les antalgiques
4.2.4 Moyens chirurgicaux
4.3. Modalités du traitement
4.3.1. Traitement symptomatique
4.3.2. Traitement curatif
4.3.3. Traitement substitutif
4.3.3.1. Traitement à la demande
4.3.3.2. Traitement prophylactique
4.3.3.2.1 Définition
4.3.3.2.2 Types de prophylaxie
4.3.3.2.3 Modalités d’administration
4.3.3.2.4 Type de médicaments administrés
4.3.3.2.5 Obstacles et difficultés
DEUXIEME PARTIE
1. Objectifs
1.1. Objectif général
1.2. Objectifs spécifiques
2. Cadre de l’étude
3. Méthodologie
3.1. Type d’étude
3.2. Période d’étude
3.3. Population d’étude
3.4. Variables étudiées
3.5. Etude statistique
4. Résultats
4.1. Caractéristiques générales des patients
4.2. Caractéristiques cliniques
4.3. Aspects thérapeutiques
4.4. Aspects évolutifs
4.5. Caractéristiques des patients décédés
5. Discussion
5.1. Aspects épidémiologiques
5.2. Aspects cliniques
5.3. Aspects thérapeutiques
5.4. Aspects évolutifs
CONCLUSION
REFERENCES

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