Rôle du miro-environnement

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Pathogénie et physiopathologie

Pathogénie

Origine de la cellule myélomateuse

Les études génétiques et moléculaires ont par la suite mis en évidence la présence chez de nombreux malades, d’altérations génétiques indiquant que la cellule tumorale dérive d’une cellule B post-germinative. Cependant 21 % des translocations t (11 ; 14) et 25% des translocations t (14 ; 20) sont produites par des mécanismes de gènes activés par la recombinaison DH-JH, montrant qu’ils se produisent au niveau des cellules pro-B dans le développement des lymphocytes B. [96] Les anomalies génétiques primitives (hyper-diploïdie ou translocation des régions 14q) engendreraient une instabilité génétique pouvant générer des anomalies secondaires associées à des chimiorésistances. [11]
Ces anomalies génétiques déterminerait également la forte hétérogénéité clinico-biologique du MM. [62]

Anomalies génétiques

Les techniques d’analyses génétiques, telles que CGH (Compare Genomic Hybride) et FISH (Hybridation fluorescente), ont pu mettre en évidence la présence d’anomalies chromosomiques dans les plasmocytes tumoraux des patients.[64][12]
Les anomalies primitives sont présentes dès les phases précoces de la maladie et sont de nature différente comprenant :
– l’hyper-diploïdie [56]
– les délétions chromosomiques (délétion du bras long du chromosome 13 et délétion du bras court du chromosome 17) [30][5]
– les activations du MYC [60]
– les translocations impliquant le locus des chaines lourdes des Ig (14q13) (translocations t (11;14),t (14 ;16),t (14 ;20) et (4 ;14)) [15] [96][16][46]

Rôle du miro-environnement

La croissance et la survie des plasmocytes tumoraux sont intimement liée au micro-environnement de la moelle osseuse. Leur vie est régulée par des cytokines et des facteurs de croissance.[72] [100]
Les interactions se font grâce à la liaison entre le CXCR3 (récepteur de cytokine exprimé à la surface cellulaire) avec la chimiokine SDF-1α présente dans la MO. [29],[83]
Les trois principales molécules d’adhésion exprimées par les plasmocytes tumoraux sont les Very Late Antigene 4 et 5 (VLA-4 et VLA-5), LFA-1, qui se lient à l’ICAM-1 présent à la surface des cellules stromales et le Syndecan-1 ou CD138, qui se lie au collagène de type I.
Ces interactions sont illustrées dans la figure 2.
En outre, il existe d’autres facteurs de croissance du MM :
– L’interleukine 6 :
L’interleukine 6 est le facteur de croissance majeur du MM.[14] L’IL-6 active la voie JAK/STAT3 qui induit la survie des cellules tumorales en permettant la surexpression/activation des protéines anti-apoptotiques.
– L’insuline Growth Factor 1 : qui est un facteur de survie et de prolifération des cellues [86]
– Autres facteurs de croissance : Le Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) /VEGFR stimule la production de IL-6. Le Fibroblast Growth Factor (FGF) et le FGFR3, agissant sur la différentiation des plasmoblastes en plasmocytes. [ 4 8 ] [93]

Physiopathologie

La malignité du MM s’exprime principalement par la destruction osseuse, une insuffisance médullaire, une hypogammaglobulinémie avec infections intercurrentes surtout bactériennes et une insuffisance rénale. Cette malignité est liée aux facteurs locaux et généraux mais principalement à l’Ig monoclonale elle-même.

L’atteinte osseuse

La destruction osseuse qui survient au cours du MM participe à sa grande morbidité de par les douleurs osseuses et les fractures pathologiques. Cette destruction résulte d’un déséquilibre de formation et de résorption. Au contact des plasmocytes il y a une augmentation de l’activité ostéoclastique en stimulant les cytokines activatrices des ostéo- clastes telles que les IL-6,IL-1,le TNF-β, ou encore les MIP-1a,MIP-1b ( Macrophages protein inflammatoire) aboutissant à une augmentation de la résorption osseuse avec ostéolyse diffuse et multifocale.[87] De plus, il existe également une dérégulation du système RANK/RANK-L (Receptor Activator of Nuclear Factor K) et osteoprotégerine (système associé à l’activation et la différenciation des ostéoclastes. Lorsque le récepteur RANK est activé, la maturation et l’activation des ostéoclastes sont induites et s’en suit une résorption osseuse contribuant à l’apparition de l’ostéoporose.[90] L’osteoprotégérine (OPG) également secrétée par les ostéoblastes, bloque l’interaction RANK/RANK-L induisant l’apoptose des ostéoclastes. [80]

L’atteinte rénale

Les atteintes rénales sont fréquemment observées au cours du MM. Elles résultent de divers mécanismes. Le principal mécanisme est le dépôt ou la précipitation d’une Ig monoclonale entière ou d’un fragment de celle-ci, (le plus souvent une chaîne légère (CL) et exceptionnellement à l’activité anticorps de l’Ig monoclonale. Les néphropathies tubulaires sont toujours secondaires à la précipitation intracytoplasmique (syndrome de Fanconi (SF)) ou intratubulaire (néphropathie à cylindres myélomateux (NCM)) des CL monoclonales. [63][88]

L’anémie

Plusieurs facteurs contribuent à l’apparition de l’anémie : L’infiltration de la MO conduit à une baisse des précurseurs érythroblastiques, une insuffisance en érythropoïétine (EPO) (surtout chez les patients atteints d’insuffisance rénale), une diminution de réponse des progéniteurs à l’EPO, une baisse de l’utilisation du fer dû au taux élevés d’hepcidine à cause de l’inflammation chronique. Cependant la cause principale d’anémie reste l’induction de l’apoptose des érythroblastes par les cellules tumorales. [88]

Les infections

Elles sont le reflet d’une suppression des lymphocytes B CD19+ et affecte les stades précoces et tardifs de la différenciation des lymphocytes B. L’effet immunosuppresseur de TGFβ sur les cellules B ainsi que l’absence de signaux accessoires des cellules B provenant des cellules T Helper sont les mécanismes les plus souvent incriminés. Les germes les plus souvent retrouvés sont Haemophilus influenzae, streptocoque pneumonaie, les bacilles gram négatifs et les virus (influenzae et herpes). [88]

Les troubles neurologiques

Dans le MM l’atteinte médullaire est centrale et résulte le plus sou- vent d’une compression liée à une fracture vertébrale, un plasmocytome ou une épidurite. Le plus souvent il s’agit d’une polyneuropathie sensitive induite par la thalidomide ou le bortézomib. Les autres causes de polyneuropathies sont causées par les dysglobulinémies dans les amyloses AL ou les anticorps anti-nerf de l’immunoglobuline monoclonale.[71]

Modifications biochimiques

L’hypoalbuminémie est due à l’action de l’IL 6 qui inhibe un facteur nucléaire devant normalement induire la transcription de gènes codant pour la synthèse de l’albumine au niveau des hépatocytes. [97]
De même, l’augmentation des taux de Protéine C-Réactive (CRP) s’explique par la stimulation par l’interleukine 6 d’un facteur nucléaire dénommé NF-IL 6. [3] L’hypercalcémie est essentiellement due à l’augmentation de la résorption ostéoclastique. [91]

Aspects Diagnostiques

Chez les patients symptomatiques on retrouve fréquemment des douleurs osseuses chroniques, une insuffisance rénale et une sensibilité récurrente aux infections due à l’hypogammaglobulinémie. L’atteinte est multiorganique sans organomégalie. On ne retrouve ni d’adénopathie, ni de splénomégalie, ni d’hépatomégalie.

Diagnostic positif

Circonstances de découverte

La découverte de la pathologie est le plus souvent fortuite. 30% des patients sont asymptomatiques et la découverte du MM est fortuite au décours de la présence d’un pic monoclonal à l’électrophorèse des protéines sériques. L’asthénie favorisée par l’anémie peut également être un mode de révélation. La fièvre paranéoplasique est exceptionnelle dans le myélome et doit faire évoquer une infection sous-jacente. Enfin le MM peut se révéler devant des complications évocatrices. [36]

Signes cliniques

L’altération de l’état général est très fréquemment retrouvée chez les patients. On y retrouve classiquement une asthénie une anorexie et un amaigrissement supérieur ou égal de plus de 5% du poids habituel en 6 mois ou plus de 3 kg en un mois. [31]
Les douleurs osseuses sont le plus souvent au premier plan. Elles sont présentes chez 70% des patients au moment du diagnostic ou en cours d’évolution. [31] Elles sont intenses, d’horaires mixtes, permanentes mais à recrudescence nocturne. Elles s’aggravent progressivement devenant résistantes aux antalgiques simples et entraînant une impotence fonctionnelle relative. Ces douleurs intéressent le squelette axial :
– au niveau du rachis où les lésions sont très évocatrices (celles-ci démarrent par des fractures vertébrales d’aspect malin et peuvent se compliquer de compression médullaire ou radiculaire)
– au niveau du gril costal et du sternum
– au niveau des os longs (humérus et fémur principalement)
Les tuméfactions osseuses (plasmocytomes) sont également possibles. L’anémie est la manifestation hématologique la plus fréquente. [88]
Le syndrome d’hyperviscosité est rare dans le MM. Il s’observe lorsque le taux du composant monoclonal est très élevé. Il se manifeste par des signes neurosensoriels (petits signes de Dieulafoy) à type de troubles auditifs et/ou visuels, neuropsychiques (céphalées, vertiges, confusion, coma, convulsion), hémorragiques (hémorragies du fond d’œil, épistaxis) et rénales (insuffisance rénale). [84]
L’hypercalcémie est présente chez 20% des patients au moment du diagnostic. [84] Elle est responsable d’une déshydratation par syndrome polyuro-polydipsique, de troubles de la conscience avec confusion et somnolence, et de troubles digestifs avec nausées, vomissements et douleurs abdominales. Cette hypercalcémie peut entraîner une insuffisance rénale par précipitation des chaînes légères libres sous forme de cylindres myélomateux (tubulopathie à cylindres myélomateux). L’électrocardiogramme peut montrer un raccourcissement du segment QT et potentiellement des troubles du rythme à type de fibrillation ventriculaire.

Signes biologiques

 Signes hématologiques – Hemmogramme
L’anomalie la plus fréquente est la présence d’une anémie normocytaire, normochrome, arégénérative avec un phénomène de rouleaux érythrocytaires au frottis sanguin.[88]
La numération leucocytaire est le plus souvent normale avec parfois une légère augmentation du taux de polynucléaires neutrophiles. Lors du diagnostic Il n’existe généralement pas d’anomalies de la numération plaquettaire.
– Vitesse de sédimentation
Elle est accélérée. Son augmentation est liée à la présence de la protéine monoclonale et à la sévérité de l’anémie. Elle n’a cependant pas d’intérêt pour le diagnostic et le suivi du MM. Elle est normale ou légèrement élevée dans les MM à chaînes légères ou non excrétant ou lorsque la protéine monoclonale précipite à basse température.
– Myélogramme (Médullogramme)
Le myélogramme confirme le diagnostic en objectivant une plasmocytose médullaire supérieure à 10%. [59]
On observe également des anomalies morphologiques des plasmocytes mais elles ne sont pas indispensables au diagnostic [84]
La biopsie ostéomédullaire (BOM) est nécessaire si le myélogramme n’est pas contributif. La BOM est recommandée dans le bilan des plasmocytomes solitaires, pour être certain d’écarter un excès de plasmocytes.[26]
 Bilan phosphocalcique
Une hypercalcémie supérieure à 110 mg/l est retrouvée dans 13% des cas. [34]
Elle est due à l’hyper-résorption osseuse. Ce taux peut atteindre des chiffres très importants ; supérieur à 150 mg/l, responsable de troubles cliniques.
La calcémie est dosée avec l’albuminémie pour pouvoir calculer la calcémie corrigée qui est le meilleur reflet de la fraction libre active.
Calcémie corrigée = calcémie mesurée – 0,025 x (albuminémie- 40)
Avec la calcémie mesurée en mmol/L et l’albuminémie en g/L. Une hypercalcémie est un élément de gravité qui doit être corrigé rapidement. C’est un élément également utile au diagnostic ; on parle d’hypercalcémie quand le taux est supérieur à 2,75 mmol/L. La calciurie se voit surtout dans les cas d’insuffisance rénale avec hypocalcémie et hyperphosphorémie.
La créatininémie : Elle peut être élevée, supérieure à 20 mg/l.
La protéinurie des 24 heures : La PU des 24 heures peut être élevée (supérieure à 0,5 g/24h) et d’importance variable.
 Bilan protidique • La protidémie
Elle est le plus souvent élevée, supérieure à 80 g/l, parfois normale n’éliminant pas le diagnostic de MM.
L’albuminémie est un paramètre essentiel dans la classification pronostique du myélome.
• Electrophorèse des protéines sériques
L’immunoglobuline monoclonale est un marqueur tumoral important car elle est retrouvée en grande quantité dans le sang et les urines. Ce marqueur peut-être dosé par une méthode d’électrophorèse, ce qui permet d’évaluer l’importance du myélome au moment du diagnostic initial. Le taux sérique mesuré servira alors de repère pour toute la durée du traitement et lors de la rémission. [13] L’électrophorèse des protéines sériques (EPS) est un examen biologique qui permet une appréciation quantitative et qualitative (par l’aspect du tracé) des principales composantes protéiques du plasma. L’électrophorèse permet d’analyser la migration des protéines en fonction de leur poids et de leur charge électrique grâce à un champ électrique.
Dans 80% des cas, on met en évidence sur l’EPS un pic étroit, pointu, correspondant à l’immunoglobuline monoclonale responsable de l’hyperprotidémie. Ce pic migre le souvent dans la zone des γ-globulines mais peut être également présent dans la zone des β-globulines voire dans la zone des α2-globulines. [42]
Ce pic est représenté en figure 3. A partir du tracé de l’électrophorèse, on calcule l’aire sous la courbe du pic monoclonal obtenu. On détermine ainsi la quantité d’immunoglobuline monoclonale sécrétée par les plasmocytes tumoraux.

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Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : REVUE DE LITTERATURE SUR LE MYELOME
1 Définition
2 Historique
3 Épidémiologie
4 Pathogénie et physiopathologie
4.1 Pathogénie
4.1.1 Origine de la cellule myélomateuse
4.1.2 Anomalies génétiques
4.1.3 Rôle du miro-environnement
4.2 Physiopathologie
4.2.1 L’atteinte osseuse
4.2.2 L’atteinte rénale
4.2.3 L’anémie
4.2.4 Les infections
4.2.5 Les troubles neurologiques
4.2.6 Modifications biochimiques
5 Aspects Diagnostiques
5.1 Diagnostic positif
5.1.1 Circonstances de découverte
5.1.2 Signes cliniques
5.1.3 Signes biologiques
5.1.4 Signes radiologiques
5.1.5 Autres formes du MM
5.2 Diagnostic de gravité
5.2.1 Complications
5.3.1 Diagnostic du MM actif
5.4 Diagnostic différentiel
6 Facteurs pronostiques
6.1 Classification de Salmon et Durie
6.2 International Staging System
6.3 Revised ISS
6.4 Autres facteurs pronostiques
7 Aspects thérapeutiques
7.1 Buts
7.2 Moyens
7.2.1 Traitement spécifique
7.2.2 Traitement symptomatique
7.3 Indications
7.4 Surveillance du traitement
7.4.1 Efficacité
7.4.2 Toxicité
7.4.3 Maladie résiduelle minimale
7.4.4 Prise en charge des rechutes
DEUXIEME PARTIE : NOTRE TRAVAIL
1 Objectifs
1.1 Objectif général
1.2 Objectifs spécifiques
2 Cadre d’étude
3 Patients et méthodes
3.1 Type et période d’étude
3.2 Patients
3.3 Méthode
4 Recueil de données
6 Résultats
6.1 Résultats descriptifs
6.1.1 Données sociodémographiques
6.1.2 Aspects clinico-biologiques
6.1.3 Aspects pronostiques
6.1.4 Aspects thérapeutiques
6.2 Résultats analytiques
6.2.1 Caractéristiques des patients à l’initiation du traitement
6.2.2 Réponse au traitement
6.2.3 Toxicité
6.2.4 Survie
6.2.5 Facteurs de risque de décès
7 Discussion
CONCLUSION
REFERENCES
ANNEXES

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