Résistance de Mycobacterium tuberculosis aux antituberculeux

Résistance de Mycobacterium tuberculosis aux antituberculeux 

Ces dernières années, les mécanismes de résistance de M.tuberculosis ont été décrits pour la plupart des antituberculeux. La résistance acquise des mycobactéries aux antibiotiques est toujours liée à des mutations de gènes chromosomiques et n’est pas transférable d’une souche à l’autre. Chez les souches résistantes à plusieurs antibiotiques, chacune des résistances est acquise indépendamment des autres, le plus souvent de façon successive en fonction des antibiotiques utilisés pour le traitement, sauf dans le cas particulier des la résistance à bas niveau à l’isoniazide croisée avec la résistance de l’éthionamide. Deux type de mutations sont impliqués dans la résistance acquise aux antibiotiques : mutation de gènes qui codent pour les protéines cibles de l’antibiotique (rifampicine-rpoB, isoniazide KatG/InhA/Ahpc/ndh, éthambutol-embB, aminoside-Rrs, éthionamide et fluoroquinolone-gyrA), mutations de gènes qui codent pour des enzymes impliquées dans l’activation de l’antibiotique (isoniazide, pyrazinamide-pncA et éthionamide). Dans le premier cas, les mutations acquises entraînent une diminution de l’affinité de la cible pour l’antibiotique, alors que dans le deuxième cas, elles empêchent l’activation de l’antibiotique.

La résistance acquise aux antibiotiques est en général secondaire à la sélection de mutants résistants lors d’un traitement mal conduit. Cette sélection s’opère lorsque deux conditions sont réunies : une population bacillaire importante et un seul antibiotique actif au contact des bactéries. La première condition est remplie dans la tuberculose cavitaire, pulmonaire ou rénale, au début du traitement où les bacilles sont dans des conditions de multiplication intense en raison de la bonne oxygénation de la caverne. La seconde condition est remplie lorsque le malade reçoit une monothérapie de principe (dans le cadre du traitement de la tuberculose latente par exemple) ou de fait parce que les bacilles sont résistants aux autres antibiotiques prescrits simultanément (avant obtention de l’antibiogramme par exemple) ou parce qu’un seul antibiotique diffuse à concentration efficace dans la lésion. Comme dans toute population bactérienne, il existe au sein des populations des bacilles tuberculeux sensibles ou « sauvages », des mutants résistants dont la proportion varie selon l’antibiotique (10-5 pour la streptomycine, 10-6 à 10-7 pour l’isoniazide et 10-7 à 10-8 pour la rifampicine)(23)(24). Cela signifie qu’avant tout traitement antituberculeux, il y a au sein d’une caverne tuberculeuse contenant 108 bacilles, des mutants résistants à chaque antibiotique. Le traitement par un seul de ces traitements antituberculeux conduit presque inéluctablement à la sélection de mutants résistants. En revanche, l’administration simultanée de rifampicine et d’isoniazide permet d’éviter une telle sélection lorsque la population est initialement sensible à ces deux antituberculeux car, en raison de l’indépendance des mutations, le risque de sélection de double mutant reste pratiquement nul (10-13).

En théorie, pour le traitement d’un nouveau cas de tuberculose, l’association isoniazide-rifampicine devrait suffire à empêcher la sélection de mutants résistants. Cependant, il est possible que le malade soit infecté par des bacilles déjà résistants à l’isoniazide (résistance primaire). Dans ce cas, l’administration combinée d’isoniazide et de rifampicine équivaut à l’administration de rifampicine en monothérapie et risque d’entraîner la sélection de mutants résistants à la rifampicine. C’est pourquoi les recommandations internationales préconisent au minimum une trithérapie avec, en plus de la rifampicine et de l’isoniazide, de l’éthambutol. Le pyrazinamide, indispensable pour limiter la durée du traitement à 6 mois au lieu de 9, est considéré comme ne pouvant pas empêcher la sélection de mutants résistants à la rifampicine en cas de résistance à l’isoniazide, car il n’est actif qu’en milieu acide.

Traitement de la tuberculose

Sans traitement, le taux de mortalité est très élevé (jusqu’à 70% de décès dans les 10 ans suivant l’infection chez des patients non infectés par le VIH avec des crachats positifs à l’examen microscopique), mais la combinaison des médicaments antituberculeux depuis les années 1950 ont permis de diminuer radicalement les taux de mortalité de la TB En effet, les bacilles tuberculeux sont caractérisés par une croissance lente et hétérogène, notamment dans les cavernes où elle est plus lente. Le traitement doit donc être prolongé et actif sur aussi bien sur les bacilles extracellulaires au intracellulaires. De plus, au sein d’une population de bacilles sensibles dits sauvages coexistent des bacilles résistants aux antituberculeux. Comme nous venons de le voir, pour éviter l’émergence de bacilles résistants, il est nécessaire d’associer plusieurs antibiotiques actifs de façon simultanée.

La chimiothérapie antituberculeuse débute en 1947 avec l’essai du premier antituberculeux, la streptomycine (SM). Mais il est apparu qu’une majorité de malades, après une phase d’amélioration initiale, rechutaient avec des bacilles devenus résistants à la SM(25). Suite à cette constatation, il est apparu qu’il fallait, pour prévenir la sélection des mutants résistants, traiter les malades avec plusieurs antibiotiques. La prévention de la sélection de mutants résistants par la polychimiothérapie a été démontrée par la supériorité de l’association streptomycine et acide para-amino-salicylique (PAS) sur la SM en monothérapie(26). Les antituberculeux du traitement standard actuel (INH, RMP, EMB et PZA) ont été découverts successivement entre les années 1950 et 1970. Leur adjonction successive a permis de réduire considérablement la durée du traitement qui est passée de 24 mois à 6 mois.

L’association streptomycine et PAS prévenait la sélection de mutants résistants mais c’est l’introduction de l’isoniazide (années 50) qui a permis de mettre au point le premier traitement antituberculeux.

L’introduction de la rifampicine (entre 1960 et 1980 selon les pays(27)), a provoqué une révolution dans le traitement antituberculeux. Son activité a permis de raccourcir à moins de un an la durée du traitement. On est arrivé à montrer qu’avec un traitement comportant de la rifampicine associée à l’isoniazide et à la streptomycine pendant 6 mois, le taux de rechute (2%) était équivalent à celui d’un traitement associant l’isoniazide et la thiacétazone pendant 18 mois, supplémenté par la streptomycine pendant les deux premiers mois (3%). Avec la rifampicine, il était donc possible de réduire la durée du traitement de 6 à 18 mois. En outre, l’introduction de la rifampicine a permis de proposer un traitement antituberculeux entièrement oral, négativant plus rapidement la culture de l’expectoration, que le traitement de référence à base de streptomycine. Au début des années 1980, l’introduction dupyrazinamide a permis de réduire la durée totale de traitement à 6 mois. L’activité équivalente de l’éthambutol et de la streptomycine comme quatrième antituberculeux a été prouvé(28).

Seule la tuberculose maladie justifie la mise en route d’une quadrithérapie antituberculeuse par isoniazide, rifampicine, pyrazinamide et éthambutol (en cas de non connaissance de la sensibilité à l’isoniazide) pour une durée de 2 mois, puis une bithérapie par isoniazide et rifampicine pendant 4 mois minimum voire plus selon la localisation de la tuberculose (12 mois de traitement sont recommandés dans la méningite tuberculeuse et en cas de tuberculose résistante à certains antituberculeux(29). Pour chaque médicament, la posologie soit être adaptée au poids du patient. Les médicaments doivent être pris ensemble à distance de repas en vue d’une absorption optimale. La tolérance et l’observance du traitement doivent être évaluées régulièrement, et la stratégie Directly Observed Therapy, ou DOT, qui consiste à administrer les médicaments sous contrôle et à vérifier au moins 3 fois par semaine leur prise effective, est recommandée par l’OMS. Elle a été mise en place en Chine depuis 2007 de façon systématique pour tout patient traité par antituberculeux(4).

Le traitement de l’infection tuberculeuse latente, déterminée par l’absence de tuberculose maladie et la positivité des tests immunologiques vis-à-vis de M.tuberculosis (IDR et/ou test IGRA) est indiqué chez l’enfant de moins de 15 ans, chez le patient immunodéprimé ou qui risque de le devenir (traitement anti-TNF alpha) et chez l’adulte sain lorsque cette infection est récente (positivation des tests dans les 2 ans après contage).

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Table des matières

INTRODUCTION
I RATIONNEL
1. La Tuberculose
a. Agent causal
b. Formes cliniques de la maladie
c. Diagnostic de la tuberculose
d. Résistance de Mycobacterium tuberculosis aux antituberculeux
e. Traitement de la tuberculose
f. Enjeux de Santé Publique :
2. Système de surveillance épidémiologique de la tuberculose
a. Dans le monde
b. En France : Réseau AZAY, ARS, InVS
c. En Chine
3. Epidémiologie de la tuberculose et de la résistance aux antituberculeux
a. Dans le monde
b. En France
c. En Chine
4. Questions et objectifs
II TRAVAUX ORIGINAUX
1. Remarques préliminaires
2. Publications
a. Publication 1
Increase in primary drug resistance of Mycobacterium tuberculosis in younger birth cohorts in France. Meyssonnier V, Veziris N, Bastian S, Texier-Maugein J, Jarlier V, Robert J. Journal of Infection.
2012; 64(6):589-595
b. Publication 2
Factors associated with delay in tuberculosis diagnosis test in China.
Meyssonnier V, Li X, Shen X, Wang H, Li D, Liu Z, Liu G, Mei J, Gao Q. European Journal of Public Health.
2012 Aug 8
c. Publication 3
Performance du Quantiféron® dans le diagnostic de la tuberculose maladie
Meyssonnier V, Guihot A, Chevet K, Veziris N, Assoumou L, Caumes E, Carcelain G. Médecine et
Maladies Infectieuses Nov 6
3. Travaux soumis
a. Travail soumis 1
Rifampicin mono-resistance of Mycobacterium tuberculosis in France : a 2005-2010 cohort analysis
Meyssonnier V, Bui VT, Veziris N, Bernard C, Jarlier V, Robert J.
4. Travaux en cours
a. Travail encours 1
Modeling the decrease in the incidence of culture-positive tuberculous meningitis in France from
1990 to 2007. TV.Bui, V.Meyssonnier, PY Boëlle, D. Antoine, V.Jarlier, J. Robert
b. Travail en cours 2
La méningite tuberculeuse à culture positive en France chez les enfants de moins de 5 ans entre
2000 et 2010. TV.Bui, V.Meyssonnier, D. Antoine, V.Jarlier, J. Robert.
III DISCUSSION
IV CONCLUSION

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