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Réseaux de régulation biologique (RRB)
Cette section présente brièvement les aspects clés des phénomènes de la régulation transcriptionnelle et post-transcriptionnelle dans les cellules qui jouent un rôle crucial dans plusieurs systèmes biologiques. Nous examinons quelques aspects de l’expression et de la régulation des gènes.
En biologie cellulaire, le terme facteur de transcription est utilisé pour désigner les catalyseurs (i.e., activateurs) et les répresseurs (i.e., inhibiteurs) des transcriptions spécifiques qui activent ou répriment la transcription des gènes cibles par liaison spécifique aux régions des promoteurs. En effet, le gène qui se trouve sur l’ADN va subir une transcription dans le noyau pour avoir l’ARNm et puis la traduction de ce dernier dans le cytoplasme afin de produire la protéine. En fait, dans le système de régulation biologique, c’est la protéine qui va agir et avoir un effet d’activation ou d’inhibition sur un autre processus génique (ou même sur sa propre production). Les boucles de rétroaction impliquant une inhibition ou une stimulation de facteurs de transcription peuvent contrôler les réponses complexes d’expression des gènes et des processus de développement.
Ces informations sur l’influence positive ou négative entre les composants d’un système biologique sont typiquement des informations qualitatives. Toutes ces informations qualitatives peuvent être englobées dans un graphe des interactions : les nœuds représentent une abstraction des entités biologiques (gène, ARNm, etc.) ou une abstraction de plusieurs entités (un complexe biologique), et sont reliés entre eux par des arcs orientés positifs ou négatifs dénotant respectivement une activation ou une inhibition.
Les approches de modélisation dynamique sont divisées en deux catégories majeures, à savoir continues ou discrètes, selon la description des états des nœuds. Les modèles continus sont généralement décrits comme un ensemble d’équations différentielles. Leur avantage est qu’elles permettent de suivre l’évolution de l’expression de chaque composant en continu. Cependant, l’utilisation de ces modèles est entravée par la rareté des détails cinétiques des interactions dans la plupart des cas et par le fait que la résolution de telles équations est très coûteuse et généralement impossible analytiquement. On trouve les modèles discrets offrant une description qualitative, tels que les modèles booléens e.g., (Thomas & d’Ari, 1990; Kauffman, 1993), les modèles logiques d’états finis e.g., (Sanchez & Thieffry, 2001), et les réseaux de Petri e.g., (Giavitto, Klaudel & Pommereau, 2010; Chaouiya, Klaudel & Pommereau, 2011), etc, qui ne requièrent aucun ou peu de paramètres.
La classe des équations différentielles linéaires par morceau (modèles hybrides) (Kauffman, 1969; Gebert, Radde & Weber, 2007), etc. comble l’écart entre les modèles continus et discrets en caractérisant chaque nœud par deux variables : une concentration continue et une activité discrète. Ces modèles fondent la description logique des RRB avec une désintégration de la concentration linéaire.
Ainsi, le modèle à utiliser parmi ceux introduits ci-dessus, dépend du niveau des détails quantitatifs dans les données expérimentales disponibles. En effet, les modèles continus peuvent être utilisés lorsqu’une information cinétique suffisante est disponible ; en revanche, les modèles discrets sont les mieux adaptés aux systèmes moins riches en détails cinétiques. Les modèles hybrides peuvent être utilisés lorsque des informations partielles sur les paramètres cinétiques sont disponibles. L’accent est mis dans cette thèse sur les modèles discrets, pour la modélisation des RRB qui ont d’abord été introduits par Kauffman (Kauffman, 1969) et Thomas (Thomas, 1973). Dans ces modèles, chaque nœud peut avoir un nombre fini de niveaux qualitatifs discrets ; par exemple dans les modèles booléens, chaque composant a 2 niveaux : 0 (inactif) et 1 (actif). L’état 0 correspond à une concentration ou une activité inférieure à un certain seuil, qui est insuffisant pour initier le processus ou la régulation prévue, et l’état 1 est une concentration ou une activité supérieure au seuil. Bien que la concentration des composants dans les systèmes biologiques change continuellement au fil du temps, le profil d’expression d’un composant par rapport à celui de son régulateur est de nature sigmoïdal. Ainsi, ses niveaux d’expression peuvent être bien approchés par des fonctions en escalier (Thomas & d’Ari, 1990). Ceci fournit alors une justification suffisante pour l’utilisation de modèles booléens. Dans le cas des modèles multi-valués (3 niveaux d’expression discrets ou plus), cette approche a l’avantage de permettre d’abstraire les valeurs des seuils de concentration, qui ne sont pas toujours bien connues mais qui permettent de représenter le niveau de concentration à partir duquel commence la régulation effective d’un composant sur un autre. Ainsi, à chaque niveau d’expression discret d’un composant est associé un ensemble de régulations effectuées sur d’autres composants du modèle.
Finalement, afin d’avoir un raffinement de cette modélisation discrète et de produire plus de précisions sur la dynamique des RRB, il y a eu des enrichissements de ces modélisations par l’intégration d’une dimension temporelle (délai, probabilité). Par l’ajout de cette dimension temporelle (Thomas, 1978; Ahmad, Bernot, Comet, Lime & Roux, 2006; Siebert & Bockmayr, 2006), etc., l’aspect quantitatif est apparu dans ces modèles et des nouveaux comportements sont apparus. Ils expriment alors l’importance de certains paramètres temporels ou stochastiques sur l’évolution de la dynamique du système. Ceci est aussi le cas pour les T-AN introduits dans cette thèse .
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Table des matières
1 Introduction
1.1 Contexte et motivations
1.2 Réseaux de régulation biologique (RRB)
1.3 Contributions
1.4 Organisation du manuscrit
1.5 Collaborations
1.6 Notations
2 Préliminaires
2.1 Introduction
2.2 Modélisation des RRB
2.2.1 Graphes des interactions
2.2.2 Les modèles discrets
2.2.3 Modèles hybrides
2.3 Analyse formelle des propriétés dynamiques des RRB
2.3.1 Atteignabilité
2.3.2 Les attracteurs
2.4 L’apprentissage des RRB à partir des données expérimentales
2.4.1 L’inférence des RRB
2.4.2 Validation des RRB appris
2.5 RRB via les frappes de processus
2.5.1 Frappes de processus standards
2.5.2 Dynamique des frappes de processus
2.5.3 Les enrichissements des Frappes de Processus
2.5.4 Discussion
3 Les Réseaux d’automates avec le temps
3.1 Introduction
3.2 Les Réseaux d’automates
3.2.1 Définitions des réseaux d’automates
3.2.2 Sémantique de la dynamique des réseaux d’automates
3.3 Intégration du temps dans les réseaux d’automates
3.3.1 Définitions des réseaux d’automates avec le temps (T-AN)
3.3.2 Fonctionnement des transitions locales temporisées
3.4 Les réseaux d’automates avec le temps par rapport à d’autres modèles temporels existants
3.4.1 Frappes de processus
3.4.2 Le paradigme S[B]
3.4.3 Les réseaux de Petri temporels et temporisés
3.4.4 Chaîne de Markov(k)
3.5 Discussion
4 L’inférence des réseaux d’automates avec le temps
4.1 Introduction
4.2 La méthode d’inférence brute
4.2.1 Pré-traitement des données de séries temporelles
4.2.2 Algorithme de la méthode d’apprentissage des modèles : MoT-AN
4.3 Validation du résultat de MoT-AN
4.3.1 Démarche de validation pratique du résultat de MoT-AN
4.3.2 Exemple d’application de la démarche de validation pratique du résultat de MoT-AN
4.3.3 Génération des modèles T-AN appris
4.3.4 Comparaison entre les T-AN appris et le T-AN initial
4.3.5 Étude théorique de MoT-AN
4.3.6 Validation pratique du résultat de MoT-AN sur d’autres exemples
4.4 Raffinement du résultat de MoT-AN par des filtres
4.4.1 Filtre de cohérence entre la dynamique du modèle et la dynamique des T-AN
4.4.2 Filtre basé sur la fréquence d’apparition des transitions locales temporisées dans les modèles appris
4.4.3 Filtre associé au déterminisme des régulateurs entre les composants
4.4.4 Filtre associé à un délai moyen d’une transition locale temporisée
4.5 Révision des modèles
4.6 Application : système de l’horloge circadienne
4.6.1 Description et traitement des données de séries temporelles
4.6.2 T-AN appris par MoT-AN modélisant le système de l’horloge circadienne du foie
4.7 Discussion
5 Analyse de la dynamique des RRB
5.1 Introduction
5.2 Dynamique généralisée des réseaux d’automates
5.2.1 Définition des réseaux d’automates
5.2.2 La dynamique des réseaux d’automates
5.2.3 Déterminisme et non-déterminisme
5.3 Vérification de l’atteignabilité
5.3.1 Définition de la problématique de l’atteignabilité
5.3.2 Idée intuitive pour la résolution de la problématique de l’atteignabilité
5.4 Identification des attracteurs
5.4.1 Les attracteurs cycliques
5.4.2 Étude des caractéristiques dynamiques des attracteurs cycliques
5.4.3 Les attracteurs singletons (i.e., les points fixes)
5.4.4 Idée intuitive des méthodes pour l’identification des attracteurs
5.5 Discussion
6 Conclusion
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