Réponse IgG contre les souches parasitaires et le risque ultérieur de paludisme 

Introduction

  Le paludisme est une maladie parasitaire causée par des parasites protozoaires appartenant au genre Plasmodium. Plasmodium falciparum est responsable de la forme la plus grave du paludisme. Selon certaines estimations, plus de 3 milliards de personnes sont à risque de paludisme et la maladie tue jusqu’à 1 million d’entre eux chaque année [1, 2]. Le fardeau du paludisme à P. falciparum est largement porté par les plus jeunes enfants vivant en permanence dans les zones endémiques [3]. Le développement de l’immunité naturellement acquise contre le paludisme est lent et mal compris. Comme les enfants subissent de multiples infections à P. falciparum au cours de leur enfance et adolescence, ils développent des étapes successives de l’immunité non-stérilisante qui les protège du paludisme grave et compliqué et finissent par éliminer leurs densités parasitaires [4, 5]. Ce processus produit une population adulte avec des parasitémies asymptomatiques qui sont souvent en dessous du niveau de détection microscopique des frottis sanguins épais. Ces étapes de l’immunité acquise naturellement sont soupçonnées de se poser dans le cadre de l’exposition répétée à des souches parasitaires exprimant différentes constellations d’antigènes de surface variants (VSA) à la surface de leurs globules rouges (hématies) de l’hôte [6, 7]. L’exposition cumulée aux VSA entraîne un répertoire de réponses immunitaires spécifiques à la souche parasitaire qui confèrent collectivement un certain degré d’immunité transcendant la souche (c’est-à-dire, la prémunition)[8]. Plusieurs études ont trouvé que l’immunité à anticorps IgG acquise naturellement réduit l’incidence et la sévérité des syndromes de paludisme, et limite les densités parasitaires. En 1961, Cohen et collaborateurs ont démontré en Gambie que le transfert passif de gammaglobulines des adultes immunitaires à de très jeunes enfants atteints de paludisme atténuait leur maladie et réduisait leurs densités parasitaires[9]. Une étude ultérieure a montré que le transfert passif d’IgG immunitaire mixtes des adultes vivant dans différentes régions d’endémie palustre d’Afrique aux patients thaïlandais non/semi-immuns atteints de paludisme résistant aux médicaments a été associée à une réduction efficace de la fièvre et de la parasitémie [10]. Les spécificités antigéniques et les mécanismes effecteurs immuns d’IgG passivement transférés n’ont pas été entièrement définis. La réponse IgG contre les antigènes du mérozoïte (par exemple, AMA-1, EBA-175, MSP-1, et MSP-2) et les variants de la protéine membranaire-1 de P. falciparum à la surface des érythrocytes (PfEMP1) – qui constituent une famille d’adhésines – ont tous été impliqués dans l’immunité protectrice. Les mécanismes possibles comprennent la neutralisation de l’invasion des globules rouges par les mérozoïtes et l’opsonisation des globules rouges parasités (GRi). L’opsonisation IgG des GRi peut affaiblir la liaison des GRi à l’endothélium microvasculaire, à fixer le complément à la surfaces les globules rouges parasités et à renforcer et compléter la phagocytose des GRi initiée par le récepteur FcγR et les récepteurs du Complément par les monocytes sanguins et les macrophages spléniques

Modalités de transmission du paludisme au Mali

  Le paludisme constitue la première cause de mortalité et de morbidité au Mali [40]. Il est particulièrement endémique dans les régions du centre et du sud et épidémique dans les régions désertiques du nord. Il y a une extrême variabilité de la situation épidémiologique en fonction des faciès géo-climatiques. Au Mali, il existe cinq modalités épidémiologiques de transmission du paludisme [41] :
 La zone de transmission saisonnière longue de quatre à six mois au Sud correspondant à la région Soudano-guinéenne (régions de Sikasso, sud des régions de Ségou, Koulikoro et Kayes). Le paludisme y est holo-endémique avec un indice plasmodique supérieur à 75% de juin à novembre ;
 La zone de transmission saisonnière courte de quatre mois dans les régions de la savane nord soudano-sahélienne (régions de Mopti, nord des régions de Ségou, Koulikoro et Kayes). Le paludisme y est hyper-endémique avec un indice plasmodique variant entre 50 et 75% ;
 La zone subsaharienne au Nord où la transmission est sporadique voire épidémique (régions de Tombouctou, Gao et Kidal). L’indice plasmodique est inférieur à 5% ;
 La zone du delta inférieur du fleuve Niger (Office du Niger) et les zones de retenue d’eau et de riziculture (barrages de Sélingué et Mantali) où la transmission est bimodale voire plurimodale en début de la saison des pluies, au cours de la période de décrue et de mise en eau des casiers rizicoles. Le paludisme est de type méso-endémique avec un indice plasmodique inférieur à 40% ; et le milieu urbain, en particulier Bamako et Mopti, qui est impropre à l’impaludation (pollution des gîtes larvaires, automédication élevée, etc.). Le paludisme y est de type hypo-endémique avec un indice plasmodique inférieur à 10%.

Paludisme et hémoglobine S

  La drépanocytose est le résultat d’une mutation ponctuelle au niveau de la position 6 du gène codant pour la chaîne β de l’hémoglobine, où la séquence GAG est remplacée par GTG. Cette mutation conduit au remplacement de l’acide glutamique par la valine, entraînant la formation de l’HbS [65]. L’HbS est retrouvé dans une large partie d’Afrique sub-saharienne aussi bien qu’au Moyen-Orient et en Europe. La superposition géographique des zones d’endémie palustre passée ou présente avec celles de haute fréquence d’HbS ou de thalassémie est à l’origine de la Théorie d’Haldane dans le année 50 selon laquelle Les thalassémies et l’HbS protégeraient les sujets qui en sont porteur contre la mortalité palustre. Cependant les premières observations entre le trait drépanocytaire et le paludisme provenaient de la Rhodésie du Nord où Beet notait que les parasites du paludisme étaient moins fréquents dans le sang des sujets ayant le trait drépanocytaire [66, 67]. Depuis, de nombreuses études ont recherché et rapporté l’existence d’une protection contre le paludisme associé au trait drépanocytaire. Ainsi, Allison attirait l’attention sur cette association et concluant que les personnes ayant le trait drépanocytaire développaient un paludisme moins fréquent et moins sévère que ceux n’ayant pas ce trait[68].Les sujets hétérozygotes HbS (HbAS) n’ont généralement pas l’anomalie clinique. Raper a été le premier a suggéré que le trait drépanocytaire pourrait conférer un avantage de survie contre certaines conditions adverses dans les régions tropicales [69], puis Mackey et Vivarelli suggéraient que ce facteur pourrait être le paludisme [70] .HbAS confère une protection 10 fois supérieure aux formes graves de paludisme, et un léger degré de protection contre les formes modérées de cette maladie . Une méta-analyse récente, par exemple, a constaté que  l’HbS hétérozygotie (HbAS) et HbC homozygotie (HbCC) réduisent considérablement le risque de paludisme grave dans > 90% par rapport à l’HbAA homozygotie (HBAA)

Réponse IgG contre les souches parasitaires et le risque ultérieur de paludisme

  Nous avons ensuite examiné si une réponse IgG à certaines souches de parasites avant la saison de transmission corrélait avec le risque ultérieur de faire le paludisme . Après ajustement pour l’âge et le type Hb, seule une réponse IgG contre la souche cambodgienne parasitaire CP803 corrélait avec la protection contre le paludisme (OR = 0,28, IC à 95% 0,10 au 0,75, p = 0,011); Toutefois, cette réponse IgG n’était pas corrélée avec un temps plus long pour le premier épisode de paludisme. Étonnamment, une réponse IgG a la souche parasitaire malienne KN1254 corrélée non seulement avec le risque accru de paludisme (OR = 4,40, IC 95% 1,69 à 12,5, p = 0,002), mais aussi avec un temps plus court au premier épisode de paludisme (RR = 1,78, 95 % CI 1,15 à 2,74, p = 0,008)  .

Relation entre l’ampleur de la réponse IgG des enfants contre les antigènes du mérozoïte et la saison de transmission

   Enfin, nous avons mesuré les corrélations entre le nombre total de souches parasitaires reconnues par les IgG et le titre des anticorps IgG contre quatre antigènes recombinants du mérozoïte (AMA-1, EBA-175, MSP-1, MSP-2). Avant la saison de transmission, tous les titres d’IgG contre les quatre antigènes étaient significativement (p <0,05) plus élevé dans le groupe d’enfants qui reconnaissent 4, 5 ou 6 à 7 souches de parasites que dans le groupe d’enfants qui reconnaissaient 0-2 souches de parasites . Les titres IgG anti-MSP-2 étaient également significativement (p <0,05) plus élevé dans le groupe d’enfants qui reconnaissent trois souches de parasites que dans le groupe d’enfants qui reconnaissent 0-2 souches de parasites (figure 10). Après la saison de transmission, aucune de ces corrélations ne restait significative.

Corrélation entre âge et type d’Hb et reconnaissance des globules rouges parasités par les anticorps IgG

  Pour évaluer la relation entre l’âge et la reconnaissance IgG de souches de parasites, nous avons stratifié les enfants a priori en trois groupes d’âge: 3-5, 6-8 et 9-11 ans. Avant la saison de transmission, la proportion de répondeurs à 3 souches de parasites (la souche FCR3, la souche KN1068 et la souche CP803) était significativement plus élevée chez les enfants âgés de 9 à 11 ans que chez les enfants de 3-5 ans (76% contre 47% pour FCR3, p <0,05 ; 67% contre 47% pour KN1068, p <0,05; 66% contre 39% pour CP803, p <0,001; test de probabilité du Chi carré) (Figure 7). Les proportions de répondeurs à la souche D10, la souche PC26, la souche KN1254 et la souche CP806 ne différaient pas selon l’âge. Après la saison de transmission, aucune différence liée à l’âge chez les répondeurs à l’un des sept souches de parasites n’a été observée (Figure 7). Nous avons également évalué l’effet saisonnier sur la proportion de répondeurs en comparant les données de la saison pré- et post-transmission au sein de chaque groupe d’âge. Les seuls changements significatifs en proportion de répondeurs étaient l’augmentation des répondeurs contre FCR3 (p = 0,0357, test exact de Fisher) et PC26 (p = 0,0183) chez les enfants âgés de 3-5 ans .

Optimisation de dosage pour mesurer la reconnaissance par les anticorps de la surface des globules rouges parasités

   En optimisant le dosage à base de cytométrie en flux, nous avons constaté que l’agglutination induite par des anticorps dirigés contre les GRi a été minimisée dans les échantillons ayant une parasitémie <1% et un taux d’hématocrite <1%. Dans ces conditions, les dilutions de plasma 1 :5 et 1 :40 produisaient de meilleurs rapports de signal sur bruit (données non présentées). Pour utiliser les échantillons avec parcimonie, toutes les expériences ultérieures ont été réalisées avec des dilutions de plasma 1:20. Dans les tests utilisant des sérums provenant de quatre Américains adultes naïfs, il y avait une variation minimale d’essai à essai (mesurée par l’écart type) de la proportion de GRi reconnus par les anticorps IgG («% reconnaissance ») (Figure 4). Une plus grande variation dosage à dosage dans les valeurs de reconnaissance et dans les intensités moyennes de fluorescence (IMF) des GRi (données non présentées) ont été observés chez les enfants maliens par rapport à des échantillons d’adultes américains. Nous avons donc transformé les données endéfinissant les enfants maliens comme IgG « répondeurs » s’ils ont montré une valeur de reconnaissance supérieure à la moyenne + 2 écarts-types de la valeur de reconnaissance des adultes américains. Les décodages binaires « répondeurs » et « nonrépondeurs » ont ensuite été analysés à la place des valeurs de reconnaissance ou IMF. Tandis que les IgG de chaque enfant répondait à au moins une souche de P. falciparum à un ou aux deux temps de mesure, aucun anticorps IgM d’enfant a répondu à l’une des sept souches de parasites (données non présentées).

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Table des matières

Remerciements
Dédicaces
Hommages aux membres du jury
Liste des figures
Liste des tableaux
Liste des sigles et des abréviations
1. Introduction 
2. Objectifs 
2.1. Objectif général 
2.2. Objectifs spécifiques 
3. Généralités sur le paludisme et les hémoglobinopathies 
3.1. Définition du paludisme 
3.2. Epidémiologie 
3.2.1. Modalités de transmission du paludisme au Mali
3.2.2. Agent pathogène
3.2.3. Vecteur
3.2.4. Cycle de développement
3.3. Physiopathologie du paludisme 
3.3.1. Accès palustre simple
3.3.2. Accès palustre grave et compliqué
3.4 Immunité antipalustre 
3.4.1. Immunité innée ou naturelle
3.4.2 Immunité adaptative ou acquise
3.5. Vaccins antipalustres 
3.6. Hémoglobinoses 
3.6.1. Paludisme et hémoglobine S
3.6.2. Paludisme et hémoglobine C
4. Méthodologie 
4.1. Cadre d’étude 
4.2. Lieu d’étude 
 Végétation/hydrographie/climat
 Infrastructures socio-sanitaires
 Activités socio-économiques et culturelles
4.3. Critères d’inclusion et de non inclusion 
4.3.1. Critères d’inclusion
4.3.2. Critères de non inclusion
4.4. Types d’étude et techniques de laboratoire utilisées 
4.4.1. Conception de l’étude
4.4.2. Souches de P. falciparum adaptées au laboratoire et isolats de P. falciparum cultivés à court terme
4.5. Gestion et analyse statistique des données
4.6. Variables mesurées 
5. Résultats 
5.1. Association entre l’âge et HbAS et le risque réduit de paludisme chez les enfants de Kéniéroba 
5.2. Optimisation de dosage pour mesurer la reconnaissance par les anticorps de la surface des globules rouges parasités 
5.3. Proportion de patients répondeurs à la diversité des souches de P. falciparum et saison de transmission 
5.4. Corrélation entre âge et type d’Hb et reconnaissance des globules rouges parasités par les anticorps IgG 
5.5. Relation entre l’ampleur de la réponse IgG des enfants contre les souches parasitaires avec l’âge et le type d’Hb
5.6. Réponse IgG contre les souches parasitaires et le risque ultérieur de paludisme 
5.7. Relation entre l’ampleur de la réponse IgG des enfants contre les antigènes du mérozoïte et la saison de transmission 
6. Commentaires et discussion 
7. Limites de notre étude 
8. Conclusion et recommandations 
8.1. Conclusion 
8.2. Recommandations 
9. Références Bibliographiques 
10. Annexe 
10.1 Détermination du Taux d’hémoglobine 
10.2 Détermination du groupe sanguin ABO 
10.3 Détermination du type d’Hémoglobine avec le D-10 
10.4 Détection de la délétion 3.7-kb responsable de l’alpha-thalassémie par PCR 
11. Fiche signalétique 
Résumé
Summary
Serment de Galien

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