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Agent pathogène, Transmission et développement
Agent responsable
L’agent causal de la tuberculose humaine est, en général, Mycobacteriumtuberculosis = M. tuberculosis, également appelé BK pour « Bacille de Koch ». Dans certains cas, la tuberculose humaine peut être causée par une autre mycobactérie, telle que :
Mycobacterium africanum, Mycobacterium bovis, Mycobacterium microti, capraeetpinnipedii, Mycobacterium canetti. Toutes ces mycobactéries, capables de causer la tuberculose, sont regroupées sous la dénomination de mycobactéries du « Complexe M. tuberculosis»[15, 10, 37].
M. tuberculosisne libère aucune toxine et la maladie résulte essentiellement de la prolifération des mycobactéries et de leurs résistances à la réponse immune de l’hôte infecté[14, 23].
Transmission
La transmission de M. tuberculosisest presque exclusivement interhumaine, le plus habituellement par voie aérienne, par l’intermédiaire d’aérosols infectés émis dans l’environnement par un malade contagieux[14, 13].
Les patients avec tuberculose pulmonaire négative à la culture des expectorations, ou ceux atteints de tuberculose extrapulmonaire, sont pratiquement non contagieux. Ceux dont le frottis des expectorations est négatif, tout en présentant une culture positive, sont beaucoup moins contagieux que les patients présentant des bacilles à l’examen direct de frottis des expectorations[14, 19].
Primo infection
Lorsque les bacilles atteignent les alvéoles pulmonaires, ils entrent en contact avec les macrophages alvéolaires qui, en général, les phagocytent, les dégradent et les éliminent. Cependant, si les défenses immunitaires innées de l’individu sont réduites, si l’infection est importante (charge bactérienne élevée) ou si la bactérie est fortement virulente, il arrive que des bacilles survivent dans les macrophages et s’y multiplient. Les macrophages colonisés finissent par éclater et libérer un grand nombre de bacilles capables d’infecter, à leur tour, d’autres macrophages. Ainsi, un foyer infectieux se développe au niveau du poumon et provoque la formation d’une lésion ou chancre d’inoculation. Le corps de la personne infectée réagit à cette primo-infection par le développement d’une réponse immunitaire cellulaire et la formation d’un granulome constitué principalement de macrophages infectés et de cellules T[24, 39].
Dans 90% des cas, la maladie ne se développe pas. Le granulome se calcifie et les bacilles emprisonnés restent sous contrôle à l’état quiescent, on parle d’infection tuberculeuse latente ou primo-infection. Ces patients ne sont pas contagieux. Chez la plupart des individus, la primo-infection passe inaperçue. On peut cependant, parfois, observer de la fièvre, une adénopathie, une perte d’appétit….[9]
La tuberculose active
La tuberculose-active ne se développe que chez environ 10% des personnes infectées par M. tuberculosis. Elle peut se développer soit directement après la primoinfection, soit après plusieurs années, suite à la réactivation de l’infection tuberculeuse latente. Dans ce cas, la lésion précédemment formée se nécrose et les bacilles tuberculeux quiescents sont libérés.[47]
Un certain nombre d’affections diminuent la résistance de l’hôte et favorisent le développement d’une tuberculose active tel que : la coïnfection par le VIH, l’insuffisance rénale chronique, l’hémodialyse, les patients sous traitement anti- tumornecrosis factor (anti-TNF), les états de malnutrition… [16, 31, 26]
La tuberculose pulmonaire (ou phtisie) est la forme la plus commune de la tuberculose (85% des cas), cependant les bacilles tuberculeux peuvent, plus rarement, être transportés dans tout l’organisme, via les systèmes lymphatiques et sanguins, créer de nouveaux foyers infectieux et provoquer une tuberculose extrapulmonaire (15% des cas). Les formes extrapulmonaires sont plus fréquentes en cas de coïnfection par le VIH et aussi chez les dialysés.[16, 27, 28]
Diagnostic de la tuberculose
Aspect clinique
Afin de diagnostiquer plus efficacement les personnes atteintes de tuberculose multirésistante, l’OMS a établi une liste des groupes de patients potentiellement exposés au risque de TB MR. Les signes et les symptômesevocateurs de TB MR sont semblables à ceux des patients atteints de tuberculose pharmacosensible. Cependant, du fait qu’elle diagnostiquée tardivement, la tuberculose multirésistante peut avoir une présentation clinique et radiologique plus sévère et une évolution plus lente. Le diagnostic de la TB MR reposera dans tout les cas sur un interrogatoire minutieux qui précisera les antécédents de tuberculose et de traitement antituberculeux et les autres antécédents (infection par le VIH, diabète, maladie rénal, cancer, syndrome de malabsorption chronique, corticothérapie au long cours…) ainsi qu’un examen physique complet.
Résistance aux antituberculeux
Il existe deux formes de résistance aux antibiotiques chez M.tuberculosis. Une résistance primitive qui correspond à des mécanismes de défense naturels de la bactérie et une résistance acquise, causée par des mutations spontanées qui modifient le génome.
Résistance naturelle
L’enveloppe cellulaire constitue une barrière de protection imperméable à la plupart des molécules chimiques et contient des pompes à efflux qui permettent une résistance naturelle à certaines molécules telles que les tétracyclines, les fluoroquinolones et les aminoglycosides. Le M.tuberculosis produit certaines enzymes comme les β-lactamases qui annihilent le pouvoir bactéricide des β-lactamines.
La résistance acquise
On distingue différent niveaux de résistance acquise chez M.tuberculosis :
La multi-résistance ou MDR-TB (pour Multi Drug ResistantTuberculosis) est causée par des souches du bacille tuberculeux résistantes à au moins deux des antibiotiques principaux de première ligne, la RIF et l’INH.
L’ultra-résistance ou XDR-TB (pour Extensively Drug ResistantTuberculosis) est une forme de TB MDR qui en plus est résistante à des traitements de seconde ligne tels que les fluoroquinolones et les aminosides.
La résistance totale ou TDR-TB (Totally Drug ResistantTuberculosis) a récemment été rapportés en Italie, en Iran, et en Inde.
Cette résistance acquise est due à des mutations spontanées. Elles se produisent avec une fréquence variable pour chaque antibiotique, de façon aléatoire au cours des cycles cellulaires. Ces mutations génétiques ne sont pas transférables d’une souche à l’autre. Elles sont de deux types :
Les mutations de gènes qui codent pour les protéines cibles de l’antibiotique (rifanpicine-rpoB, isoniazide-KatG/InhA/Ahpc/ndh, éthambutol-embB, aminoside-Rrs, éthionamide et fluoroquinolone-gyrA), entrainent une diminution de l’affinité de la cible pour l’antibiotique.
Les mutations de gènes qui codent pour des enzymes impliquées dans l’activation de l’antibiotique (isoniazide, pyrazinamide-pncA et éthionamide)
TOXICITE DES ANTITUBERCULEUX
Le traitement de la TB MDR est lourd et contraignant. Il exige une combinaison d’antibiotiques de première ligne et de plusieurs antibiotiques de seconde ligne (un agent injectable comme la Kanamycine, une fluoroquinolone comme l’oxofloxacine, et des agents bactériostatiques comme l’éthionamide)[53]
Ces combinaisons thérapeutique nécessitent une durée de traitement plus longue et s’accompagnent d’importants effets secondaires sur le fonctionnement de certains organes :
Toxicité hépatique
Les antituberculeux incriminés sont : l’INH, la RMP, le PZA, l’éthionamide, l’éthambutol, et la streptomycine.
Il s’agit le plus souvent d’hépatite cytolytique induite essentiellement par l’INH et la PZA. L’atteinte hépatique peut aussi être cholestatique, ou mixte. Plusieurs facteurs prédisposent à la toxicité hépatique des antituberculeux (Age, Sexe, Grossesse, hépatites virales B, C, Malnutrition, Alcoolisme, Tuberculose disséminée, Facteurs génétiques (acétyleurs lents), interactions médicamenteuses, VIH). La RMP en association avec l’INH, induit la formation métabolites réactifs et instables d’INH, potentialisant ainsi son hépatotoxicité. Concernant les lésions chroniques du foie, elles sont plus rares et variables allant d’une hépatite chronique, d’une cirrhose, d’une stéatose ou d’une granulomatose hépatique. La surveillance biochimique se fait par le dosage des transaminases[38].
Toxicité rénale
Depuis 1971, 55 cas d’insuffisance rénal aigue et de nombreux effets rénaux dus à la rifampicine ont été rapportés dans la littérature. Un mécanisme immunoallergique a été le plus souvent évoqué dans ces cas et 30% était associée à une atteinte hépatique. Le traitement discontinu, intermittent et/ou interrompu serait un facteur de risque de la néphrotoxicité de la rifampicine[38, 46].
L’isoniazide peut être responsable de glomérulonéphrite extracapillaire, alors que la néphrotoxicité due à l’éthambutol, au pyrazinamide et à la streptomycine est rare. La kanamycine et l’amikacine ont une toxicité rénale supérieure à celle de la streptomycine.
Chez les patients présentant une fonction rénale anormale de base, l’adaptation de la posologie des médicaments est indispensable afin d’optimiser la tolérance rénale et extrarénale des traitements. Si la clairance de la créatinine est inferieur à 30 ml/mm les doses préconisés sont pour : l’EMB : 7 à 10 mg/kg, l’INH : 3 à 4ml/kg et le PZA : 15 mg/kg. Et chez les hémodialysés le schéma thérapeutique recommandé est 2 HRZ/ 6 HR, il faudra éviter les aminosides et utiliser l’EMB en cas de nécessité absolue[38, 41].
L’hyperuricémie
L’uricémie est un excellent indicateur de l’observance du traitement antituberculeux. L’utilisation du pyrazinamide entraine fréquemment une hyperuricémie, en inhibant par compétition l’excrétion rénale de l’acide urique. Donc il s’agit d’une conséquence normale du traitement, pouvant entrainer parfois des arthralgies et plus sévèrement des crises de goutes. L’éthambutol et l’isoniazide sont aussi cités[38].
L’hypothyroïdie
L’hypothyroïdie est une complication du traitement par para-aminosalicylique (PAS), éthionamide (ETH) ou prothionamide (PTH), qui sont généralement inclus dans le traitement de la TB MDR. Deux études effectués au Lesotho et Botswana ont retrouvé des taux élevés d’hypothyroïdie dans leur cohorte[38].
Les troubles neurologiques
L’isoniazide possède une toxicité neurologique à type de paresthésies des membres inférieurs, de confusion, d’insomnie et de psychose réversible. Les mêmes symptômes peuvent être observés avec la cyclosérine et les thioamides peuvent entrainer un syndrome dépressif.[38 35].
Autres effets observés
On peut aussi avoir au cours de ce traitement de troubles oculaires, d’éruptions cutanées, de troubles électrolytiques (hypokaliémie), troubles gastro-intestinaux (anorexie, nausées, vomissement, diarrhées), des syndromes d’hypersensibilité, de trouble de l’ECG (allongement QT), une leucopénie…[38].
Ces effets secondaires justifient un suivi clinique et biologique pré et post thérapeutique des sujets traités aux antituberculeux.
GENERALITE SUR LA CREATININEMIE [51,52] :
La créatininemie représente le taux sanguin de créatinine, ce dernier dépend de la capacité d’élimination du rein et de la masse musculaire, son évaluation donne une indication de la capacité de filtration rénale. Les valeurs normales sont comprises entre 6 et 13 mg/l. La créatinine est un produit de dégradation du phosphate de créatine dans le muscle.La créatine se déshydrate spontanément dans nos cellules musculaires et son produit de déshydratation est la créatinine. Cette molécule est éliminée en quasi-totalité par le rein, qui ne la réabsorbe pas et qui la sécrète très peu. Le tubule contourné proximal participe lui-aussi, bien que légèrement, à son excrétion. Elle est donc totalement diffusée et excrétée dans l’urine. Le dosage de la créatinine est une analyse très utile en néphrologie. Le taux de créatinine étant stable pour une personne donnée (en dehors d’états cataboliques transitoires comme l’effort sportif ou la fièvre) et étant en totalité éliminée par le rein, la créatinine représente un très bon indicateur de la fonction rénale. Une concentration élevée de créatinine dans le sang peut être le signe: D’une atteinte de la fonction rénale : – la présence d’un calcul rénal – une ischémie, en cas de baisse d’irrigation sanguine du rein – une infection – une maladie rénale chronique – un cancer du rein dans les cas les plus graves d’une insuffisance cardiaque d’un épuisement physique d’une déshydratation d’une blessure musculaire ou encore plus rarement, d’une rhabdomyolyse (destruction du tissu des muscles striés)
Un niveau bas de créatinine dans le sang peut-être le signe: d’une faible masse musculaire causée par une dystrophie musculaire ou simplement liée à l’âge d’une atteinte du foie ou encore d’une grossesse
GENERALITE SUR L’URICEMIE[48, 53]
L’uricémie correspond au taux d’acide urique dans le sang. L’acide urique est présent naturellement dans le sang et son taux est régulé par l’organisme pour qu’il reste aux alentours d’une valeur dite normale (30-70 mg/l). L’acide urique provient de plusieurs sources: La dégradation des protéines et des acides nucléiques (comme l’ADN) présents dans l’alimentation (1/3 des apports en acide urique dans les conditions normales). La dégradation des protéines et des acides nucléiques de l’organisme. Une synthèse de novo d’acide urique principalement au niveau des cellules hépatiques. Différents phénomènes peuvent provoquer une modification anormale de l’uricémie. L’hyperuricémie est une élévation anormale du taux d’acide urique sanguin. Elle résulte généralement d’un des deux mécanismes suivants, voire de la combinaison de ces deux mécanismes :
Une production excessive d’acide urique par l’organisme, généralement en lien avec un excès des apports alimentaires en protéines.
Une mauvaise excrétion de l’acide urique dans les urines, souvent associée à un trouble rénal. Les hyper-uricémies peuvent se rencontrer dans de nombreux contextes :
l’hyperuricémie alimentaire avec une alimentation trop riche en protéines,
une synthèse exagérée d’acide urique liée à un trouble métabolique,
au cours de certaines maladies (psoriasis étendu, insuffisance rénale chronique …)
lors de la prise de certains médicaments (l’aspirine, certains diurétiques, la ciclosporine A, certains médicaments antituberculeux)
Elle peut être à l’origine de troubles articulaires, respiratoires, rénaux, cardiovasculaires, etc.
À l’inverse, l’hypo-uricémie est une diminution anormale du taux sanguin d’acide urique.
Les symptômes de l’hypo-uricémie sont très variables en fonction de la cause du trouble. Le plus souvent, les symptômes sont mineurs. L’hypo-uricémie survient généralement suite à des désordres métaboliques, ou suite à des maladies graves :
un traitement hypo-uricémiant mal équilibré dans plus de 50 % des cas,
un cancer pulmonaire, un lymphome,
la xanthinurie héréditaire (déficit héréditaire en enzymes intervenant dans la dégradation des protéines en acide urique),
l’insuffisance hépatique sévère… .
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE
I. GENERALITE SUR LA TUBERCULOSE
I.1. Epidémiologie
I.1.1. Dans le monde
I.1.2. Au Sénégal
I.2. Agent pathogène, Transmission et développement
I.2.1. Agent responsable
I.2.2. Transmission
I.2.3. Primo infection
I.2.4. La tuberculose active
I.3. Diagnostic de la tuberculose
I.3.1. Aspect clinique
I.3.2. Diagnostic biologique
I.4. Prise en charge thérapeutique de la tuberculose multirésistante
I.5. Résistance aux antituberculeux
I.5.1. Résistance naturelle
I.5.2. La résistance acquise
II. TOXICITE DES ANTITUBERCULEUX
II.1. Toxicité hépatique
II. 2. Toxicité rénale
II.3. L’hyperuricémie
II.4. L’hypothyroïdie
II.5. Les troubles neurologiques
II.6. Autres effets observés
III. GENERALITE SUR LA CREATININEMIE
IV. GENERALITE SUR L’URICEMIE
DEUXIEME PARTIE
I. Objectifs de l’étude
I.1. Objectif général
II. Cadre de l’étude
III. Type de l’étude
IV. Population étudiées
IV.2. Critère de non inclusion
V. Méthodologie
V.1. Collecte des données
V.2. Dosage de la créatininemie et de l’uricémie
V.3. Analyse statistique
VI. Résultats
VI.1. Caractéristique de la population générale étudiée
VI.1.1. Age
VI.1.2. Sexe
VI.2. Répartition des patients avant traitement
VI.2.1. Répartition des patients par tranche d’âge en fonction de la valeur de la créatininemie à l’inclusion
VI.2.2. Répartition des patients par tranche d’âge en fonction de la valeur de l’uricémie à l’inclusion
VI.3. Evolution de la créatininemie au cours du traitement
VI.3.1.Evolution de la créatininemie en fonction de l’âge
VI.3.2. Evolution de la créatininemie en fonction du sexe
VI.3.3. Comparaison des valeurs moyennes de la créatininemie
VI.4. Evolution de l’uricémie au cours du traitement
VI.4.2. Evolution de l’uricémie en fonction du sexe
VI.4.3. Comparaison des valeurs moyennes de l’uricémie
VII. Discussion
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
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