Relations exposition-effets et pharmacogénétique du ganciclovir chez le patient transplanté

Virus & structure

Le virion mature du CMV mesure entre 200 et 300nm de diamètre (10). Il possède un ADN double brin linéaire, séquencé dans le cas de la souche de référence du CMV AD169 (11– 13) (ATCC, VR-538™) et disponible dans Genbank sous l’identité X17403. Le CMV possède l’ADN le plus long des herpesvirus avec 196 à 241 kilopaires de bases (kpb) pouvant contenir 166 gènes(14). On retrouve deux segments distincts du génome : un fragment long UL (82% du génome) et un fragment court US. Chaque segment est muni à ses extrémités de séquences répétées : Terminal Repeat Long (TRL), Internal Repeat Long (IRL), Internal Repeat Short (IRS) et Terminal Repeat Short (TRS). Tout ce matériel est contenu dans une capsule icosaédrique de 125 nm de diamètre, ellemême incorporée à l’intérieur d’une matrice appelée tégument, comportant au moins 27 glycoprotéines pour la plupart phosphorylantes (16) qui jouent un rôle important dans la régulation des gènes viraux et du métabolisme cellulaire. Parmi elles, on trouve la protéine kinase UL97 responsable de la première phosphorylation du GCV et de son activation (17). Ce tégument peut être entouré par du réticulum endoplasmique ou par le compartiment intermédiaire de l’appareil de Golgi de la cellule hôte.

Physiopathologie

Lors de l’entrée du virus dans la cellule, celle-ci commence à sécréter des interférons et perd sa capacité à entrer en apoptose (28). Puis, la cellule sécrète des protéines virales et perd sa structure cytosquelettique. En microscopie optique, on observe typiquement un ballonnement avec, à titre d’exemple, des fibroblastes qui adoptent une conformation en banc de poissons. Finalement, la multiplication du virus fait mourir la cellule hôte par éclatement. L’immunité non spécifique est activée via la synthèse des interférons et met en jeu les lymphocytes Natural Killer (NK) et les macrophages. Dès la 4ème semaine, la réponse humorale prend le relai avec la production d’immunoglobulines M (IgM). Le rôle prépondérant des lymphocytes T CD4+ et CD8+ permet d’entrevoir l’importance de cette pathologie chez les patients immunodéprimés et plus spécifiquement les sidéens (29). Le CMV a la faculté de rester latent dans l’organisme. Si sa répartition et sa possibilité d’infecter tous les tissus est effective, il n’a été retrouvé à l’état latent que dans les monocytes et les progéniteurs CD34+ de la moelle osseuse (30). La réactivation virale étant périodique chez l’immunocompétent, elle rend le virus temporairement transmissible. Le CMV est le seul herpesvirus dont le passage transplacentaire et l’infection a lieu moins fréquemment lors des réactivations que lors de la primo-infection (31). L’immunité au CMV ne permet pas d’éviter la réinfection, mais elle semble limiter les accès aigus chez les immunocompétents et même chez les immunodéprimés (32).

Patient transplanté et immunodéprimé

Le CMV est l’un des agents opportunistes les plus répandus. Ceci impacte bien entendu la prise en charge du patient transplanté. Il se manifeste par réactivation du virus latent, par infection primaire ou par réinfection. La sévérité de l’infection dépend du niveau de l’immunodépression. On peut retrouver une fièvre et une neutropénie, mais également des atteintes graves d’organes se traduisant par des hépatites, des pneumonies, des gastrites et colites, des atteintes du système nerveux central (SNC), des néphrites, des rétinites pouvant aller jusqu’à la cécité, mais aussi des risques de perte du greffon. Les manifestations cliniques dépendent également de la nature du greffon. Elles se manifestent deux fois plus fréquement lors de transplantations combinées (rein-pancréas, par exemple) (40). L’allogreffe de moelle est considérée comme la transplantation la plus à risque avec près de 60% de complication infectieuse chez le receveur déjà porteur (R+). Le risque est le plus important pour les receveurs négatifs d’un organe séropositif (R-/D+). Il est multiplié par 20 par rapport au couple donneur/receveur séronégatif (R-/D-) (41).

Effets indésirables

Une surveillance en début de traitement est nécessaire du fait d’un nombre important d’effets indésirables: neutropénie, anémie, dyspnée, diarrhée.Les effets indésirables fréquents (1/100-1/10 des patients) sont parmi les plus spécifiques : la survenue de candidose buccale, de sepsis, de thrombopénie, leucopénie, anorexie, dépression, confusion, dysgueusie, hypo ou paresthésies, œdème maculaire, décollement de la rétine, douleur auriculaire, dermite, sueurs nocturnes, prurit, myalgies, convulsions, diminution de la clairance de la créatinine, altération de la fonction rénale et d’autres moins spécifiques : céphalée, insomnie, anxiété, toux, nausées, vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, troubles de la fonction hépatique et augmentation des ASAT, arthralgies, crampes fatigue fièvre, raideurs, douleurs, asthénie, perte de poids. Un surdosage peut entrainer une myélosuppression sévère jusqu’à l’aplasie médullaire (après plusieurs jours à une dose au moins 10x supérieure à celle recommandée) ainsi qu’une toxicité rénale accrue. On peut limiter cette toxicité par la mise en place rapide d’une hémodialyse et d’une hydratation.

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Table des matières

Abréviations
Introduction
Objectifs
Chapitre I. Le Ganciclovir, traitement de référence de l’infection par le Cytomégalovirus
I.1. Le Cytomégalovirus
I.1.1. Virus & structure
I.1.2. Réplication
I.1.3. Epidémiologie
I.1.4. Physiopathologie
I.1.4.1 Infection chez l’immunocompétent
I.1.4.2 Infection congénitale
I.1.4.3 Patient transplanté et immunodéprimé
I.1.5. Diagnostic
I.1.5.1 Direct
I.1.5.2 Indirect
I.2. Les traitements
I.2.1. Les traitements préventifs
I.2.1.1 Le traitement prophylactique
I.2.1.2 Le traitement préemptif
I.2.2. Les traitements curatifs
I.2.2.1 Ganciclovir & Valganciclovir
I.2.2.1.1. Structures
I.2.2.1.2. Formes thérapeutiques
I.2.2.1.3. Pharmacodynamie
I.2.2.1.4. Pharmacocinétique
I.2.2.1.5. Contre-Indications
I.2.2.1.6. Effets indésirables
I.2.2.1.7. Interactions médicamenteuses
I.2.2.2 Autres antiviraux
I.2.2.2.1. L’aciclovir (spécialité Zovirax®)
I.2.2.2.2. Le foscarnet (spécialité Foscavir®)
I.2.2.2.3. Le cidofovir (spécialité Vistide®)
I.2.2.2.4. Le fomivirsen (spécialité Vitravene®)
I.2.2.2.5. Les immunoglobulines
I.2.2.2.6. Les molécules les plus récentes
I.3. Les résistances virales au GCV
I.3.1. Prévalence
I.3.2. Les mutations principales
I.3.2.1 UL97
I.3.2.2 UL54
I.3.3. Traitement du CMV résistant
Chapitre II. Travaux personnels
II.1. Exploration des relations entre les marqueurs d’exposition au GCV et la toxicité hématologique
II.1.1. Mise au point d’une méthode de dosage des formes intracellulaires du GCV
II.1.2. Etudes des relations entre marqueurs d’exposition et toxicité
II.2. Etude d’association entre l’influence des polymorphismes de protéines de transport sur la survenue des effets indésirables hématologiques du ganciclovir en transplantation rénale
II.2.1. Contexte et objectif
II.2.2. Methodologies mises en œuvre dans ce travail
II.2.2.1 Le génotypage par PCR en temps réel Taqman®
II.2.2.2 Le séquençage post PCR de type Sanger
II.2.3. Pharmacogènes étudiés
II.2.3.1 Classification des grandes familles de transporteurs
II.2.3.1.1. Les SLC
II.2.3.1.2. Les ABC
II.2.3.2 Les transporteurs du GCV
II.2.4. Etude d’association entre des polymorphismes de transporteurs et la toxicité hématologique du GCV
Chapitre III. Discussion et Perspectives
Références bibliographiques