Relation entre la dyslipidémie et les maladies cardio-vasculaires (MCV)

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Rappels sur les lipoprotéines

Les lipoprotéines sont des particules servant au transport des lipides principalement du cholestérol (taux plasmatique inférieur à 5,6 mmol /l) et des triglycérides (taux plasmatique inférieur à 1,5 mmol /l) [1]., Les lipoprotéines sont constituées par un noyau hydrophobe qui détermine en grande partie la masse de la particule et qui contient différentes portions de triglycérides et d’esters de cholestérol. La surface des lipoprotéines est constituée par des phospholipides contenant du cholestérol non estérifié et des protéines spécifiques appelées apoprotéines.
Il y’a quatre lipoprotéines identifiables par leur contenu et leur taille spécifiques :
 les chylomicrons contenant 90% de triglycérides d’origine exogéne
 les lipoprotéines de très basse densité (VLDL) qui transportent 60% de triglycérides d’origine endogène
 les lipoprotéines de basse densité (LDL) qui assurent le transport du cholestérol du foie vers les tissus.
 les lipoprotéines de haute densité (HDL) qi transportent le cholestérol des tissus vers le foie.
 Les chylomicrons
Les chylomicrons proviennent par voie lymphatique des cellules intestinales où ils sont synthétisés à partir des éléments de la digestion. Aux triglycérides prédominants s’associent les APO B48, CII, CIII, CI, A1, A2, A4 et E. Ils séjournent dans le courant sanguin 1 à 6 heures après le repas. À jeun, ils disparaissent du plasma. Leur dégradation est assurée par la lipoprotéine lipase (LPL) activée par l’APO CII. Il en résulte des résidus de plus petite taille, les « remnants ». Ceux-ci sont internalisés dans les cellules par les récepteurs E et BE [11].
 Les VLDL (very low density lipoprotein):
Les lipoprotéines de très basse densité (VLDL) sont synthétisées par le foie. Les triglycérides représentent 70 % de leur composition. Leur apolipoproteine majeur est l’APO B100. Ces VLDL naissantes vont effectuer des échanges avec les lipoprotéines de haute densité grâce à une protéine de transfert appelée cholesterol ester transferprotein (CETP). Elles subissent l’action de la LPL qui va modifier leur composition : diminution des triglycérides et enrichissement en cholestérol. Certains éléments de la surface des VLDL deviendront des HDL. La demi-vie des VLDL est d’environ 5 heures. La lipoprotéine de densité intermédiaire (IDL) qui en résulte est captée par les récepteurs E hépatiques ou continue à se transformer pour devenir une lipoprotéine de basse densité [11].
 Les LDL (low density lipoprotein):
Le noyau de LDL est composé de triglycérides et de cholestérol estérifié. Il est entouré d’une couche plus hydrophile composée de phospholipides et de cholestérol non estérifié. Elles contiennent en outre une seule apolipoprotéine (apo B100) qui s’enroule à sa surface. Le cholestérol des LDL est récupéré grâce à l’interaction entre les récepteurs des LDL des cellules et la partie N terminale de l’apo B100 de la particule de LDL. Le niveau d’expression du récepteur est fonction du taux intracellulaire de cholestérol. Si ce taux est élevé, il induit une diminution de l’expression du récepteur et vice versa.
A l’état normal, les LDL sont éliminées par l’intermédiaire de leurs récepteurs. Ces derniers reconnaissent et se lient aux apo B/E. Il s’agit d’un processus anti-athérogène car l’absorption des LDL par leurs récepteurs entraine:
 Une diminution de la synthèse intracellulaire de cholestérol
 Une diminution de l’expression de ce récepteur à la surface des cellules, protégeant ainsi les cellules d’une absorption excessive de cholestérol ;
 au niveau du foie, une élimination du cholestérol par voie biliaire.
Ce rétrocontrôle bénéfique pour l’élimination des LDL est malheureusement perturbé par l’oxydation des LDL. En effet, lorsque les LDL sont oxydées, elles sont reconnues par d’autres types de récepteurs appelés récepteurs « éboueurs ». Et ce processus constitue une étape cruciale dans la genèse de l’athérosclérose.
 Les HDL (high density lipoprotein):
Les lipoprotéines de haute densité (HDL) ont trois origines : l’hépatocyte, la cellule intestinale et l’hydrolyse des VLDL. Il s’agit en fait d’un groupe hétérogène. Les deux principales sous-classes sont les HDL2 et les HDL3. À leur naissance, les HDL contiennent des phospholipides, du cholestérol estérifié et surtout des apoprotéines A1 et A2. Dans la circulation, les HDL vont s’enrichir en cholestérol estérifié et un peu en triglycérides ; au contact des membranes cellulaires, elles se chargent en cholestérol libre. Dans le plasma, la lécithine cholestérol acyl transférase (LCAT), dont l’APO A1 est l’activateur, transforme le cholestérol libre en cholestérol estérifié qui est emmagasiné au centre des HDL. Il existe des récepteurs des HDL sur les cellules périphériques (macrophages) qui permettent la liaison des HDL et leur internalisation. Les HDL ne sont pas détruites mais subissent une réexcrétion après s’être chargées de cholestérol, de sorte qu’elles assurent un retour du cholestérol vers le foie : c’est le transport inverse ou reverse transport du cholestérol (figure 1). Il explique le rôle antiathérogène de cette lipoprotéine [11].

Dyslipidémies secondaires

Les dyslipidémies secondaires constituent la cause la plus fréquente des anomalies lipidiques chez l’adulte. La plupart d’entre elles ont un caractère potentiellement athérogène ; toutefois, celui-ci n’est clairement démontré que pour celles qui sont les plus fréquentes et/ou ont une durée d’évolution suffisamment prolongée pour le prouver.
 Dyslipidémies endocriniennes
 Le diabète sucré
Chez le diabétique de type 1, en période de déséquilibre on a une hyperlipoprotéinémie de type IV ou V. Cela se traduit par une diminution de l’activité de la LPL et une accumulation des VLDL et des chylomicrons.
Chez le diabétique de type 2 on a plutôt une hyperlipoprotéinémie de type III ou IV. On peut également noter une hypercholestérolémie isolée.
 L’hypothyroïdie primaire.
La carence en hormones thyroïdiennes va entraîner une augmentation des LDL par diminution de leur catabolisme , d’ où une hypercholestérolémie en général pure de type II a. en général les HDL ne sont pas modifiés
 Les dyslipidémies rénales.
 Le syndrome néphrotique.
La protéinurie importante entraine une augmentation des LDL proportionnelle à la diminution de l’albumine. On a également une diminution des HDL.
 L’insuffisance rénale chronique.
Il y’a une augmentation des VLDL et des LDL par diminution de l’activité de la LPL et de la lipase hépatique. L’hémodialyse accentue l’hyperlipoprotéinémie par déplétion de la LPL.
 Les dyslipidémies hépatiques.
 La cholestase.
Qu’elle soit d’origine intra ou extrahépatique , l’ obstruction biliaire entraîne des modifications lipidiques et lipoprotéiques importantes. Il s’agit d’une augmentation du cholestérol total et des phospholipides.
 L’insuffisance hépatique
Elle entraine une diminution des lipoprotéines dont le HDL.
 Les dyslipidémies des maladies générales
 hyperuricémie, LED, SIDA
 Les dyslipidémies iatrogènes
 La corticothérapie
Les glucocorticoides ont un effet permissif sur la lipolyse. Une corticothérapie importante et prolongée provoquera une hypertriglycéridémie endogène, expliquant les complications athéromateuses.
 L’oestrogénothérapie .
Les pilules normodosées multiplient par 6 le risque d’accident veineux thromboembolique et par 9 le risque d’accident vasculaire cérébral
La grossesse s’accompagne d’une augmentation du cholestérol et des triglycérides surtout pendant le 3° trimestre, du fait de
l’ hyperestrogénie gravidique.
 Les traitements anti- hypertenseurs.
Certains diurétiques et bétabloquants entraînent une augmentation des triglycérides, et une diminution du HDL-C.

Relation entre la dyslipidémie et les maladies cardio-vasculaires (MCV)

Cholestérol total, LDL-cholestérol et MCV

Le lien entre hypercholestérolémie et l’athérosclérose est particulièrement bien établi, essentiellement pour les pathologies coronariennes. L’élévation du Cholestérol total et du LDL-Cholestérol (qui représente la forme principale de transport du cholestérol dans l’organisme) est associée à une augmentation du risque coronarien et a été retrouvée de façon très concordante entre les différentes études épidémiologiques inter et intra-population. Dans l’étude de MRFIT (USA) [40], menée chez des hommes < 57 ans suivis pendant 6 ans, le risque coronarien était multiplié par 2 lorsque le cholestérol total passait de 2 à 2,5 g/l et par 3 entre 2 et 3 g/l. Il ne semble pas exister de seuil à partir duquel le risque coronarien apparaîtrait. La relation est toutefois très atténuée chez les femmes (en raison du poids important que joue le HDL-Cholestérol) et les sujets âgés de plus de 65 ans.
Concernant les autres localisations de la maladie athéroscléreuse, la relation est positive avec le risque d’artériopathie des membres inférieurs (mais la cholestérolémie est un facteur de risque moindre à ce niveau comparée au tabagisme et au diabète). La relation est discutée concernant les accidents vasculaires cérébraux, la cholestérolémie représentant bien sûr essentiellement un facteur de risque des AVC ischémiques et liés à une pathologie carotidienne.
L’apolipoprotéine B a été proposée comme une alternative au dosage du LDL-C dans l’évaluation du risque cardio-vasculaire.

HDL cholestérol et MCV

Les HDL sont impliquées dans le “transport inverse” du cholestérol, permettant le recaptage de celui-ci en périphérie et son transport vers les voies d’élimination. L’augmentation du HDL-Cholestérol est donc a priori plutôt protectrice et ceci a bien été démontré dans de nombreuses études épidémiologiques : une augmentation du HDL-C de 0,01 g/l (0,026 mmol/l) s’accompagne d’une diminution du risque coronarien de 2% chez l’homme et de 3% chez la femme [44].
Une concentration de HDL-C inférieure à 0,35 g/l (recommandations françaises) ou 0,40 g/l (recommandations des Etats Unies d’Amérique) peut être considérée comme un facteur de risque cardio-vasculaire. Du fait de cette relation inverse entre le risque coronarien et le LDL-C d’une part, le HDL-C d’autre part, il a été proposé d’utiliser lesratios [cholestérol total / HDL-C] ou [LDL-C / HDL-C] en tant que prédicteurs de risque coronarien. L’étude de Framingham [6]a particulièrement vulgarisé le ratio [cholestérol total / HDL-C] comme indice de risque athérogène. Le risque coronarien augmente particulièrement lorsque ce ratio dépasse 5 (ce qui est bien sûr obtenu pour un cholestérol total à 2 g/l et un HDL-C à 0,40 g/l, aussi bien que pour des valeurs respectives de 3 g/l et 0,60 g/l) [1].

Triglycérides et MCV

L’hypertriglycéridémie est associée à une augmentation du risque coronarien [1], Cependant, la relation entre triglycérides et risque coronarien est largement dépendante de l’effet d’autres facteurs de risque tels que l’obésité, le diabète, l’hypercholestérolémie…
Cependant les résultats d’une méta-analyse [24] et deux études prospectives [32, 26], suggèrent que l’hypertriglycéridémie est un facteur de risque indépendant.

Schéma général de la prise en charge des dyslipidémies

La prise en charge thérapeutique d’un patient dyslipidémique en prévention primaire, comprend trois étapes :
 la vérification du caractère primaire de la dyslipidémie ;
 l’évaluation du risque cardiovasculaire ;
 la définition des objectifs thérapeutiques.

Vérification du caractère primaire de la dyslipidémie

Il convient tout d’abord d’éliminer les causes de dyslipidémies secondaires. Il faut traiter la maladie causale, ou arrêter le traitement responsable de la dyslipidémie, dans la mesure du possible, avant de traiter les dyslipidémies avec des hypolipémiants.
L’hypercholestérolémie et l’hypertriglycéridémie liées à la grossesse sont physiologiques, elles ne doivent pas faire l’objet d’un traitement [30].

Evaluation du risque cardio-vasculaire global

 Dénombrement des facteurs de risque
C’est en prévention primaire que l’évaluation du risque aide à prendre les décisions thérapeutiques. Chaque facteur de risque indépendant doit être pris en compte dans l’évaluation du risque global [12,39].
Il est important de se rappeler que le tabagisme arrêté depuis moins de 3 ans est considéré comme un facteur de risque et que par ailleurs, l’hypertension artérielle, comme le diabète de type 2, sont considérés comme des facteurs de risque même si ces pathologies sont traitées [1].
 Les équations de risque
 l’équation américaine recommandée par le NCEP permet de prédire le risque d’infarctus du myocarde et le risque de décès par maladie coronaire
 l’équation SCORE, recommandée par l’ESC [37] permet de prédire le risque de décès cardio-vasculaires chez un patient donné.
Ces équations ne sont pas validées dans tous les pays mais peuvent être intéressantes dans le cadre d’une démarche pédagogique, pour permettre au patient de suivre l’évolution de son risque cardio-vasculaire et ainsi augmenter son adhésion au traitement [1].

Critères de dyslipidémies

Les dyslipidémies ont été définies selon les critères du NCEP
 hypercholestérolémie (cholestérol total >2g/l)
 hypoHDLémie (cholestérol HDL <0,4g/l)
 hypertriglycéridémie (triglycérides > 1,5g/l)
 hyperlipidémie mixte (cholestérol total >2g/l et triglycérides > 1,5g/l)
 hyperLDLémie(cholestérol LDL>1,3g/l)

Analyses biochimiques

Le cholestérol total, le cholestérol HDL, le cholestérol LDL ainsi que les triglycérides ont été dosés grâce à des méthodes enzymatiques sur l’automate de Biochimie CobasIntegra 400 (Roche Diagnostics).

Dosage du cholestérol total

Le cholestérol est déterminé après hydrolyse enzymatique suivie d’une oxydation, selon un processus réactionnel conduisant à un complexe coloré. L’intensité de la coloration obtenue, mesurée à 520nm est proportionnelle à la concentration en cholestérol dans la prise d’essai (par application de la loi de Beer Lambert).
Cholesterol ester + H2O ———————> cholesterol + acidegras Cholestéroloxydase
Cholesterol +½ O2 + H2O——————–>cholesténone +H2O2.
2 H2O2 + 4-aminoantipyrine + phénol———–> quinonéimine + 4 H2O.

Dosage des triglycérides

Les triglycérides présents dans l’échantillon sont déterminés après hydrolyse enzymatique par des lipases, suivie des réactions décrites ci-dessous aboutissant à la formation d’un complexe coloré qui est mesuré à 512 nm.
L’augmentation d’absorbance est directement proportionnelle à la concentration de triglycérides dans l’échantillon.
Triglycérides + H2O ————————–>glycérol + 3 acidesgras
Glycérol + ATP ———————————-> glycérol-3-phosphate + ADP
Glycérol -3-phosphate + H2O ——————————–>dihydroxyacetone+ phosphate+H2O2 Peroxydase.
2 H2O + 4-aminophenazone + 4-chlorophenol—————–>quinonéimine + HCl +4 H2O

Dosage du cholestérol HDL

En présence de sulfate de magnésium, le sulfate de dextran forme de manière sélective des complexes hydrosolubles avec les LDL, les VLDL et les chylomicrons ; ces complexes sont résistants à l’action des enzymes modifiées par le PEG (polyéthylène glycolle). La concentration en cholestérol HDL est déterminée par voie enzymatique à l’aide de cholestérol-estérase et de cholestérol oxydase modifiées par du PEG.
Cholestérol esterase modifiée par le PEG.
Ester du cholestérol HDL + H2O CholestérolHDL+RCOOH.

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Table des matières

PREMIERE PARTIE : RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES
I. Les dyslipidémies
I.1. Rappels sur les lipoprotéines
I.2. Etiologie des dyslipidémies
I.2.1. Dyslipidémies primitives (Classification de Friedrickson)
I.2.2. Dyslipidémies secondaires
I.3. Relation entre la dyslipidémie et les maladies cardio-vasculaires (MCV)
I.3.1. Cholestérol total, LDL-cholestérol et MCV
I.3.2. HDL cholestérol et MCV
I.3.3. Triglycérides et MCV
I.4. Schéma général de la prise en charge des dyslipidémies
I.4.1. Vérification du caractère primaire de la dyslipidémie
I.4.2. Evaluation du risque cardio-vasculaire global
I.4.3. Objectifs thérapeutiques en fonction des valeurs du LDL-cholestérol
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
I. Matériel et Méthodes
I.1. Cadre et population d’étude
I.2. Critères de dyslipidémies
I.3. Analyses biochimiques
I.3.1. Dosage du cholestérol total
I.3.2. Dosage des triglycérides
I.3.3. Dosage du cholestérol HDL
I.3.4. Dosage du cholestérol LDL
I.4. Analyses statistiques
II. Résultats
III. Discussion
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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