Relargage de cations par induction photochimique

Relargage de cations par induction photochimique

Les premiers systèmes permettant le relargage de cations sont des systèmes activés par photochimie. On se limitera ici à quelques exemples illustrant le relargage de calcium.

Les premiers systèmes étudiés sont des composés ayant une partie ligand portant un substituant photoconvertible. Le premier dérivé de ce type a été préparé et étudié par Tsien et al. en 1986 : il s’agit d’un tétraanion 1,2-bis(ortho-aminophénoxy)éthane-N,N,N’,N’-tetraacétate, appelé BAPTA, substitué par un groupe électrodonneur. Après optimisation par modification du groupe électrodonneur, en 1988, Tsien et son équipe ont proposé un composé de structure similaire, présenté en figure I-01. Ce groupe, enrichissant le ligand en densité électronique, rend la complexation du calcium très favorable. Par irradiation, le groupe substituant est converti en groupe électroattracteur par transfert intramoléculaire d’un atome d’oxygène suivi d’une déshydratation, ce qui appauvrit le ligand en densité électronique. Ceci se traduit par une diminution de la constante d’affinité du ligand pour le calcium (d’un facteur environ 50), donc par le relargage partiel du calcium dans le milieu.

Il est à noter que le remplacement du groupe électrodonneur substituant le ligand BAPTA par un groupe électroattracteur également photosensible permet l’obtention d’espèces piégeant le calcium après photoactivation. Un exemple d’un composé ayant ce type de propriété, préparé par Tsien et al. en 1989  est présenté en figure I 02. Le groupe substituant électroattracteur appauvrit le ligand BAPTA en densité électronique, défavorisant la complexation du calcium. Lors de l’irradiation, ce groupe est converti en un groupe électrodonneur par photolyse avec départ de diazote suivie d’une hydratation, enrichissant le ligand en densité électronique. Ceci se traduit par une augmentation de la constante d’affinité du ligand pour le calcium (d’un facteur environ 30), donc par la capture du calcium libre dans le milieu.

Ces systèmes ont l’avantage d’être solubles dans l’eau et non-toxiques, donc potentiellement biocompatibles. Cependant, même si la variation d’affinité du ligand pour le calcium est significative, elle n’est pas assez importante : une grande partie du calcium reste donc complexée après irradiation ou est déjà complexée avant irradiation. De plus, la photoconversion de ces systèmes, donc le relargage ou la capture de cation, est irréversible. Pour résoudre le premier problème soulevé, à savoir la décomplexation incomplète du calcium, il a été proposé de nombreux composés pour lesquels, lors de l’irradiation, le ligand chélate est rompu par photolyse. L’un des exemples les plus récents a été proposé en 2006 par Ellis Davies et al. (cf. figure I-03).

Ces systèmes ont l’avantage d’être solubles dans l’eau et non-toxiques, donc potentiellement biocompatibles. Cependant, même si la variation d’affinité du ligand pour le calcium est significative, elle n’est pas assez importante : une grande partie du calcium reste donc complexée après irradiation ou est déjà complexée avant irradiation. De plus, la photoconversion de ces systèmes, donc le relargage ou la capture de cation, est irréversible. Pour résoudre le premier problème soulevé, à savoir la décomplexation incomplète du calcium, il a été proposé de nombreux composés pour lesquels, lors de l’irradiation, le ligand chélate est rompu par photolyse. L’un des exemples les plus récents a été proposé en 2006 par Ellis Davies et al. (cf. figure I-03).

Pour obtenir des systèmes réversibles, il est nécessaire de préparer des composés photoactivables sans rupture de liaisons chimiques, soit des systèmes activables par transfert de charge photoinduit. C’est le cas du dérivé d’aza-éther-couronne préparé par Martin et al., présenté en figure I-04. Lors de l’irradiation, ce composé passe à un état excité pour lequel la répartition des électrons est modifiée de telle sorte qu’une charge partielle positive apparaît sur l’azote de l’aza-éther-couronne. Par répulsion électrostatique, le calcium est alors éjecté hors de la cavité du ligand. Néanmoins, la durée de vie de l’état excité étant très courte, lorsque le système revient à l’état fondamental, le cation est toujours au voisinage du ligand et est donc immédiatement recomplexé.

Il serait envisageable de maintenir le système à l’état excité en utilisant une irradiation continue, mais les dommages cellulaires seraient considérables, rendant toute utilisation in vivo de ce système impossible. De plus, l’emploi de systèmes photo-activables limite leur champ d’application à des milieux transparents aux longueurs d’onde d’excitation. Ils sont donc utilisables pour des études sur cellule unique, mais il est difficile de mener des études sur des organismes vivants complexes avec ces dérivés. L’électrochimie permet, grâce à l’utilisation d’ultramicroélectrodes, d’appliquer un potentiel choisi avec un excellent contrôle spatiotemporel, que ce soit en solution, au voisinage d’une cellule unique, ou au sein d’un organisme vivant plus complexe.

Conception des molécules-cibles

La conception des molécules-cibles doit tenir compte à la fois des propriétés de relargage de cation visées et de la compatibilité du système avec les conditions physiologiques, donc avec un milieu aqueux tamponné.

Pour élaborer des composés en vue du relargage de cation, il est donc nécessaire d’associer :
– Un ligand  , sélectif pour le cation ciblé, avec une constante d’affinité permettant de travailler dans la gamme des concentrations physiologiques
– Un centre redox  , neutre à l’état réduit, chargé positivement lorsqu’il est oxydé, très étroitement lié au ligand.

Dans le but de diminuer les quantités de ligand utilisées et de minimiser la contamination du milieu par le ligand, il est souhaitable de pouvoir greffer le ligand à la surface d’une électrode et d’utiliser ensuite cette électrode modifiée. Pour cela, il est nécessaire d’introduire deux fonctionnalités supplémentaires :
– Un espaceur dont le rôle est d’assurer le transfert électronique entre l’électrode et le centre redox tout en évitant un couplage trop fort entre eux
– Une fonction d’ancrage, permettant le greffage à la surface de l’électrode .

Choix du ligand 

Comme la plupart des cations métalliques bivalents, le cation calcium Ca2+ dans l’eau est très fortement solvaté. Par ailleurs la concentration physiologique en calcium est modulée autour de 10-6 mol.L-1 . Il est donc indispensable de préparer des dérivés ayant une forte constante d’affinité pour Ca2+, et une haute sélectivité pour ce cation, notamment par rapport au cation magnésium Mg2+, dont la concentration in vivo est de l’ordre de 10-3 mol.L-1 . De plus, la partie ligand devant être étroitement couplée au centre redox, il est indispensable que les ligands choisis soient facilement fonctionnalisables. Nous avons donc limité notre étude aux ligands possédant une amine secondaire, ou aux ligands possédant une fonction aniline.

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Table des matières

Introduction générale
Chapitre I : Etat de l’art ; conception des molécules-cibles
I ) Relargage de cations par induction photochimique
II ) Capture et relargage de cations par induction électrochimique
1 ) Principe et définitions
2 ) Historique
3 ) Conclusion
III ) Conception des molécules-cibles
1 ) Choix du ligand
2 ) Choix du centre redox
3 ) Choix de l’espaceur
4 ) Choix de la fonction d’ancrage
5 ) Elaboration de stratégies de synthèse
Conclusion
Chapitre II : Elaboration de ligands fondés sur les dérivés de l’azaéther-couronne N-15-C-5.
I ) Synthèse
1 ) Préparation du composé 01
2 ) Synthèse de composés dérivés de 01
II ) Etudes électrochimiques
1 ) En milieu organique (acétonitrile)
2 ) En milieu aqueux
Conclusion
Chapitre III : Dérivés de l’iminodiacétate
I ) Synthèse
1 ) Préparation du composé 06
2 ) Préparation d’autres dérivés
II ) Etudes
1 ) En milieu organique
2 ) En milieu aqueux
Conclusion
Chapitre IV : dérivés de type « demi-BAPTA »
I ) Synthèse
1 ) Elaboration de la stratégie de synthèse
2 ) Synthèse du précurseur nitré 12
3 ) Synthèse de dérivés de type « demi-BAPTA »
II ) Etudes en solution
1 ) Caractérisation du système : étude sans cations
2 ) Etudes en milieu aqueux en présence de cations
3 ) Etudes en présence d’un ligand compétiteur : l’EGTA
III ) Vers un système en phase adsorbée
1 ) Préparation d’un thiol portant un azoture et fonctionnalisation d’électrode
2 ) Milieu organique : validation
3 ) Milieu aqueux : perspectives
Conclusion
Chapitre V : Dérivés de BAPTA
I ) Synthèse
1 ) Etude bibliographique
2 ) Elaboration de stratégies de synthèse
3 ) Synthèse de dérivés
II ) Premières études en solution
1 ) Spectrophotométrie UV-visible
2 ) Electrochimie
Conclusion

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