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Instabilité du film lacrymal
La stabilité du film lacrymal dépend en grande partie de la qualité des lipides de surface (15). L’épaisseur de la couche lipidique du film lacrymal influence le temps de rupture du film lacrymal (break-up time, BUT), spontané (non invasive BUT) ou mesuré avec de la fluorescéine. Cependant, il n’y a pas une corrélation parfaite, les zones de rupture ne se situant pas toujours au niveau de la couche de lipides la plus fine (16). Les lipides produits par les glandes de Meibomius semblent particulièrement efficaces pour maintenir la stabilité du film lacrymal et réduire l’évaporation (17). Le rôle des mucines dans la stabilité du film lacrymal a aussi été mis en évidence, agissant comme agents mouillants (18). Ils favorisent l’adhérence du complexe aqueux lacrymal à la surface des cellules épithéliales cornéennes.
L’instabilité lacrymale constitue un mécanisme causal à part entière de sécheresse oculaire. Elle entraîne une évaporation accrue de la composante aqueuse du film lacrymal.
L’instabilité du film lacrymal peut apparaitre sans survenue préalable d’une hyperosmolarité lacrymale. Dans ce cas, une rupture précoce du film lacrymal est la source principale de l’hyperosmolarité du film lacrymal apparaissant, au début, localement au niveau du site de rupture puis augmentant en intensité, pouvant être détectée à un certain moment dans des échantillons des larmes du ménisque. Ceci représente une forme de sécheresse oculaire liée à la surface oculaire de la forme évaporative.
Dans la forme évaporative, lié à une dysfonction des glandes de Meibomius (DGM), l’hyperosmolarité des larmes résulte d’une déficience de la couche lipidique du film lacrymal. Dans la déficience aqueuse, l’apparition d’une rupture précoce au cours de l’évolution de la maladie peut ajouter une cause d’évaporation secondaire au syndrome sec. Il existe différentes causes de déficience aqueuse. La déficience aqueuse peut résulter du blocage du signal sensoriel vers la glande lacrymale qui est essentiel pour maintenir l’homéostasie osmolaire.
Une anesthésie locale bilatérale peut provoquer à la fois une diminution de la sécrétion des larmes et de la fréquence des clignements.
La notion de temps de rupture du film lacrymal est à corréler à la fréquence des battements palpébraux, considérée comme normale lorsque les clignements palpébraux surviennent avant la rupture du film lacrymal. L’instabilité du film lacrymal augmente l’osmolarité de la surface oculaire exposée à l’air. Elle associe lésions épithéliales, perturbation des glycocalyx et perte en cellules à mucus (19).
Une sécheresse oculaire due à un blocage réflexe peut être provoqué par un abus chronique d’anesthésiques locaux, des lésions du trijumeau et une chirurgie réfractive. L’apport des sécrétions aqueuses peut également être limité en raison d’une obstruction des canaux lacrymaux, qui peut survenir dans n’importe quelle forme de maladie cicatricielle de la conjonctive (trachome, érythème polymorphe, une réaction du greffon contre l’hôte ou des brûlures d’origine chimique). De nombreux médicaments à usage systémique tels que les antihistaminiques, les bétabloquants, les antispasmodiques, les diurétiques et certains psychotropes, peuvent entrainer une diminution de la sécrétion lacrymale et constituent des facteurs de risque pour la sécheresse oculaire.
La pilocarpine et le timolol, des médicaments anti-glaucome, ont également des effets directs sur les cellules épithéliales des glandes de Meibomius humaines qui peuvent influencer la morphologie, la survie et/ou la capacité de prolifération de celles-ci et peuvent induire un DGM. Dans le monde occidental, la cause la plus fréquente de déficience aqueuse est une infiltration inflammatoire des glandes lacrymales, que l’on rencontre le plus dans des maladies auto-immunes comme la sécheresse lié au syndrome de Sjogren et, avec une intensité moindre dans la sécheresse non lié au syndrome de Sjögren.
L’inflammation provoque à la fois un dysfonctionnement des cellules épithéliales acineuses et canalaires et/ou une destruction et un blocage neurosécrétoire potentiellement réversibles. Les anticorps circulants anti-récepteurs muscariniques, M3, peuvent également provoquer un blocage du récepteur. L’inflammation est favorisée par des taux faibles d’androgènes tissulaires. Une lesion épithéliale et un glycocalyx déficient, une perte de volume lacrymal et des mucines des cellules caliciformes, conduisent à une augmentation des lésions par frottement et des symptomes en lien avec les frottements. L’hyperosmolarité des larmes et les lésions épithéliales dues à la sécheresse oculaire stimulent les terminaisons nerveuses cornéennes, provoquant des symptomes de gène, une augmentation de la fréquence des clignements et potentiellement, une augmentation réflexe, compensatoire, de la sécrétion des larmes. Cette sécrétion compensatoire est plus probable dans la forme évaporative, dans lequel la fonction des glandes lacrymales est potentiellement normale.
Hyperosmolarité
L’hyperosmolarité des larmes est considérée comme un mécanisme central causant ou favorisant une inflammation de la surface oculaire.
Ce phénomène biologique réduit le volume cellulaire et augmente la concentration en solutés, ceci étant à l’origine d’un stress oxydant et de dommages irréversibles sur l’ADN conduisant à la mort cellulaire (20). L’hyperosmolarité entraîne une cascade de réactions inflammatoires au sein des cellules épithéliales impliquant la voie des MAP kinases et de NF-κB (21) avec la production de cytokines pro-inflammatoires (IL-1α, IL- 1β, TNF-α et métalloprotéinases, en particulier MMP-9) qui activent et recrutent des cellules inflammatoires au niveau de la surface oculaire (22). Ces médiateurs, associés à l’hyperosmolarité lacrymale elle-même, semblent provoquer la perte des cellules caliciformes et des cellules épithéliales et entrainer des lesions du glycocalyx épithélial. Des médiateurs inflammatoires provenant des lymphocytes T activés et recrutés au niveau de la surface oculaire, renforcent les lésions.
Le résultat est l’épithéliopathie ponctuée caractéristique de la sécheresse oculaire et une instabilité du film lacrymal qui conduit, à une rupture précoce de celui-ci. Cette rupture amplifie l’hyperosmolarité lacrymale et complète les évènements du cercle vicieux qui conduisent aux lésions de la surface oculaire. Enfin, ces phénomènes semblent être à l’origine de l’auto-entretien de la maladie.
L’hyperosmolarité est la conséquence de l’évaporation de l’eau contenue dans le film lacrymal exposé à l’air dans des situations d’insuffisance de sécrétion et/ou d’une évaporation excessive (23). L’épaisseur du film lacrymal est l’objet de variations importantes, en fonction de l’environnement et du clignement.
Aux stades débutants de la sécheresse oculaire, les lésions causées par l’inflammation, l’hyperosmolarité et les stress mécaniques provoquent une stimulation réflexe du nerf trijumeau. L’activité réflexe du nerf trijumeau augmente la fréquence des clignements palpébraux et le flux de sécrétion lacrymale. L’hyperosmolarité est donc compensée par une augmentation de sécrétion et de clignements. Ceci, pourrait expliquer l’augmentation lors du test de Schirmer chez les patients avec dysfonctionnement meibomien (24). Cependant, cette augmentation de sécrétion lacrymale aurait des conséquences, notamment la libération de médiateurs inflammatoires (25) et un épuisement des glandes lacrymales (26)
Dans la déficience aqueuse, l’hyperosmolarité des larmes résulte de la diminution de la sécrétion lacrymale, dans des conditions d’évaporation normales de l’oeil. Dans la forme évaporative, l’hyperosmolarité des larmes est due à l’évaporation excessive en présence de glandes lacrymales fonctionnant normalement.
Régulation hormonale de l’activité de la glande lacrymale principale et des glandes de Meibomius
Glande lacrymale et androgènes
La glande lacrymale principale exprime les récepteurs aux hormones sexuelles, en particulier aux androgènes, ainsi que la 5α-réductase, enzyme clé du métabolisme des androgènes. Les androgènes modulent l’anatomie de la glande lacrymale principale et sont nécessaires au maintien de ses activités métabolique et sécrétrice (28).
Glandes de Meibomius et hormones
En tant que glandes sébacées, l’activité sécrétrice des glandes de Meibomius est régulée par les hormones sexuelles (29). Une déficience en androgènes, en cas de traitement anti-androgénique par exemple, conduit à une atteinte morphologique des glandes de Meibomius, associée à une perte de la qualité et de la quantité de leurs sécrétions lipidiques (30).
Conséquences pratiques des modifications du statut hormonal
L’influence des hormones dans la sécrétion lacrymale est bien attestée, avec des taux de syndromes secs plus élevés chez les femmes que chez les hommes, et par le fait que la grande majorité des patients atteints de syndrome de Sjögren sont des femmes (31,32). Les femmes étant plus sensibles aux problèmes de sécheresse oculaire que les hommes, les oestrogènes ont été longtemps considérés comme les hormones clés dans la régulation de l’activité des glandes lacrymales. Il est maintenant admis que ce sont les androgènes qui participent de manière primordiale à cette régulation (25). Les effets du traitement hormonal substitutif ont fait l’objet d’une littérature abondante avec de nombreux résultats contradictoires : certains auteurs rapportent une amélioration des signes de sécheresse sous traitement hormonal substitutif (33), alors que d’autres ne retrouvent aucun effet (34).
Classification de la sécheresse
Le système de classification présenté dans le rapport du DEWS comporte deux catégories principales, par déficience aqueuse et évaporative.
On distingue classiquement les sécheresses évaporatives et par déficit de sécrétion bien qu’il existe un continuum entre ces deux formes. En effet, la coexistence des déficiences à la fois pour la quantité et la qualité des larmes n’est pas rare en raison de la nature cyclique, auto-entretetenue de la sécheresse oculaire. Une fois qu’un individu s’engage dans le « cercle vicieux », quel qu’en soit le point de départ, l’instabilité et l’hyperosmolarité du film lacrymal ainsi que l’inflammation qui s’ensuivent entraînent souvent des changements dommageables supplémentaires, estompant alors la distinction entre les étiologies sous-jacentes des formes par déficience aqueuse et évaporative (27).
La déficience aqueuse correspond à des troubles affectant les glandes lacrymales, alors que la sécheresse oculaire évaporative est plutôt associée à des troubles liés aux paupières (par exemple DGM et anomalies du clignement) ou à la surface oculaire (comme les maladies liées à la mucine ou aux lentilles de contact).
Sécheresses oculaires par déficience aqueuse
Syndrome de Gougerot-Sjögren
Il s’agit d’une maladie inflammatoire auto-immune, chronique ciblant les glandes exocrines. C’est la plus fréquente des maladies inflammatoires rhumatoïdes, avec une prévalence allant jusqu’à 4,8 % en fonction des études (35). Les femmes sont plus souvent atteintes avec un ratio de neuf pour un. La maladie peut survenir à tout âge, mais c’est le plus souvent vers 45-50 ans qu’apparaissent les premiers symptômes. Les causes de la maladie sont encore incertaines, avec de probables origines génétiques, environnementales et hormonales. Les glandes lacrymales et salivaires sont infiltrées par des lymphocytes T, entraînant une mort des cellules des canaux excréteurs et des acini séreux. L’hyposécrétion résultant de la destruction des glandes explique le tableau clinique typique de xérophtalmie et de xérostomie présenté par ces patients. Le syndrome de Gougerot-Sjögren (SGS) est considéré comme primitif lorsqu’il est isolé, et secondaire lorsqu’on le retrouve associé à d’autres maladies auto-immunes.
Il existe une triade clinique, associant kératoconjonctivite sèche, xérostomie et atteinte articulaire. L’atteinte clinique de la cornée est plus importante au niveau de la fente inter-palpébrale, avec la présence d’une kératite ponctuée supérficielle, parfois dense et dont les points peuvent être confluents. La présence de filaments muqueux est évocatrice et constitue un critère de sévèrité. Les critères diagnostiques établis en 2002 par l’American-European Consensus Group (AECG) ont été révisés en 2012 par la Sjögren’s International Collaborative Clinical Alliance (36), où 2 critères sur 3 permettent de poser le diagnostic. Aucun test de laboratoire ne suffit à poser le diagnostic. Il existe une combinaison d’éléments évocateurs :
– élévation de la vitesse de sédimentation.
– anémie normocytaire normochrome, leucopénie et hypergammaglobulinémie polyclonale.
Des auto-anticorps sont présents, dans la majorité des cas anti-Ro/SS-A et anti-La/SS-B pour le syndrome primaire, mais également le facteur rhumatoïde et les anticorps antinucléaires en cas de syndrome secondaire.
Le rôle diagnostique de l’histopathologie des glandes salivaires accessoires est toujours considéré comme gold standard. La distinction entre formes primaires et secondaires serait purement biologique, sans variation sur le plan clinique. Les principales connectivites associées sont le lupus érythémateux disséminé et la polyarthrite rhumatoïde (35). En plus de la polyarthrite rhumatoïde et du lupus érythémateux disséminé, la périartérite noueuse, la maladie de Wegener, la sclérodermie systémique, la sclérose biliaire primitive peuvent aussi être des causes de SGS secondaire (37). Certaines infections pourraient également jouer un rôle dans la survenue d’une maladie de Sjögren, telles que le virus d’Epstein-Barr, le cytomégalovirus, l’Helicobacter pylori pour les plus connues (38). La gravité de la maladie est liée à l’atteinte extraglandulaire et semble liée à une prévalence accrue de lymphomes non hodgkinien (risque multiplié par 40 environ).
Obstruction des canaux excréteurs des glandes lacrymales
L’obstruction des canaux et du conduit principal des glandes lacrymales peut induire une sécheresse lacrymale par hyposécrétion.
Le trachome est une kératoconjonctivite causée par Chlamydiae trachomatis dont les séquelles cicatricielles sur la conjonctive tarsale supérieure entraînent un trichiasis et une obstruction des glandes de Meibomius (40). La sécheresse est une conséquence de cet état auquel se surajoutent une obstruction des canaux lacrymaux, une malposition palpébrale et un déficit de la couche lipidique du film lacrymal.
La pemphigoïde des membranes muqueuses ou pemphigoïde cicatricielle est une dermatose des muqueuses marquée par une éruption bulleuse avec formation ultérieure de cicatrices. Histologiquement, des dépôts d’immunoglobuline G, d’IgA et/ou de C3 sont présents sur la membrane basale épidermique (41). La sécheresse est la conséquence de l’obstruction lacrymale, du dysfonctionnement meibomien cicatriciel et des remaniements palpébraux. Les cicatrices séquellaires peuvent entraîner une sécheresse oculaire de la même façon que la pemphigoïde cicatricielle. Enfin, les brûlures chimiques et thermiques diffuses peuvent induire des cicatrices obturant le conduit lacrymal, provoquant une sécheresse par insuffisance de sécrétion (42).
Déficits fonctionnels des glandes lacrymales Une cause principale semble être liée à l’âge.
Il a été montré un lien significatif entre le vieillissement et l’osmolarité, le volume et l’évaporation des larmes (43). Il est admis que des anomalies des conduits lacrymaux sont plus présentes dans les populations âgées (44). Les infiltrats lymphocytaires touchant les glandes lacrymales sont similaires aux anomalies retrouvées en cas de SGS débutant. Cette fibrose progressive des canaux lacrymaux, pouvant aller jusqu’à l’atrophie, serait la conséquence d’épisodes de conjonctivites répétées ou d’inflammations infracliniques. L’alacrymie congénitale est une cause rare de sécheresse par hyposécrétion. D’origine génétique, elle regroupe différentes formes associées ou non à des malformations.
Une infiltration des glandes lacrymales peut être responsable d’une hyposécrétion, visible dans certaines pathologies acquises comme les lymphomes (45), ou le syndrome d’immunodéficience acquise, avec une prédominance de lymphocytes T CD8 infiltrés dans les glandes lacrymales (46). Enfin, il existe des causes traumatiques et iatrogènes (exérèse de la glande lacrymale…).
Blocage du réflexe moteur
Les lésions du nerf crânien VII (facial) impliquant la portion appelée nerf intermédiaire induisent une sécheresse oculaire par perte de la fonction sécrétoire motrice de la glande lacrymale. Le nerf intermédiaire porte les fibres nerveuses post-ganglionnaires et parasympathiques aboutissant à la glande lacrymale. La sécheresse oculaire est liée au déficit de sécrétion lacrymale associé à la fermeture palpébrale incomplète.
Dysfonction des glandes de Meibomius
Il s’agit d’une anomalie chronique, diffuse des glandes de Meibomius, caractérisée communément par une obstruction des canaux terminaux et/ou des changements en termes de qualité et de quantité des sécrétions glandulaires.
Il s’agit de la cause la plus fréquente de sécheresse oculaire par hyperévaporation (55), mais elle joue aussi un rôle dans les sécheresses par hyposécrétion. De façon générale, la prévalence des DGM serait très élevée, variant de 20 à 60 % de la population selon les études et leur localisation géographique (56).
Il existe deux formes de DGM classées en fonction de la sécrétion des glandes : faible et haute délivrance. Les dysfonctionnements par faible délivrance sont les formes de DGM avec hyposécrétion et obstruction des glandes (forme la plus fréquente). L’obstruction des glandes est provoquée par une hyperkératinisation du conduit principal de la glande (56) évoluant vers l’atrophie progressive des glandes obstruées. Les formes avec hypersécrétion sont secondaires aux pathologies dermatologiques telles que la rosacée et la dermite séborrhéique. Les lipides produits par les glandes de Meibomius altérées diminuent la qualité du film lacrymal en modifiant sa composition.
L’atteinte palpébrale est une cause d’inflammation locale, faisant intervenir des facteurs microbiens et parasitaires, mais aussi de déficit lipidique quantitatif et/ou qualitatif.
Les causes de DGM sont multiples. La dysfonction peut être primaire ou secondaire. Initialement décrite chez les porteurs de lentilles de contact, elle est aussi présente chez les patients après chirurgie réfractive par LASIK. Le rôle des médicaments dans la DGM n’a pas été spécifiquement étudié en dehors de l’isotrétinoïne qui entraîne une diminution de la densité des acini séreux associée à une réduction du volume et une augmentation de la viscosité du meibum.
Autres pathologies
Maladie du greffon contre l’hôte (GVH)
La GVH résulte d’un conflit immunitaire provoqué par des cellules immunocompétentes résiduelles provenant des cellules souches hématopoiétiques allogéniques du donneur. La complication oculaire essentielle est la sécheresse oculaire survenant au stade chronique de la maladie. Elle peut perturber très sévèrement la qualité de vie du patient, et être responsable de complications cornéennes parfois cécitantes. Le traitement de cette sécheresse oculaire est souvent très décevant.
La GVH dans sa forme chronique est la première cause de morbidité à long terme et de mortalité après transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques. Les complications oculaires de la GVH chronique sont fréquentes et parfois graves.
L’incidence de la GVH est élevée, la maladie survenant avec un degré variable dans la moitié des cas après transplantation de cellules souches hématopoïétiques. Le pronostic de la GVH est très sévère, de nombreux patients décédant soit de complications de la maladie, soit des effets secondaires de la chimiothérapie immunosuppressive.
L’incidence de la forme chronique est très élevée, d’environ 50 %.
Physiopathologie de la GVH
La physiopathologie est complexe avec de nombreuses inconnues. Elle fait intervenir des mécanismes immunitaires impliquant les lymphocytes B et T du donneur et des autres cellules dans un réseau d’intéractions (57). Une communauté d’identité HLA entre patient et donneur n’empêche pas toujours la maladie de se déclarer à cause de différences génétiques en dehors des loci HLA ou d’antigènes d’histocompatibilité mineurs.
Trois conditions sont nécessaires pour développer une GVH :
– la greffe contient des cellules immunocompétentes .
– l’hôte possède de nombreux iso-antigènes manquants chez le donneur .
– l’hôte ne peut développer une réponse immune efficace.
Cliniquement
Elle comporte une forme classique, survenant 20 jours après la greffe, et est caractérisée par une éruption cutanée papulomaculaire érythémateuse avec prurit et sensation de coup de soleil. Les atteintes viscérales intéressent essentiellement les intestins sous la forme de diarrhées douloureuses et le foie avec une hépatite cholestatique. Les complications de la GVH aiguë sont les hémorragies, les infections (bactériennes, mycosiques, virales : herpétiques, pneumopathie interstitielle à cytomégalovirus) et les effets secondaires de la chimiothérapie.
La phase chronique se manifeste après greffe de moelle allogénique, soit après une phase de rémission de la maladie aiguë, soit dans la continuité de la phase aiguë mal contrôlée. Le diagnostic de la GVH est en général facile cliniquement.
La présentation de la maladie peut être très polymorphe avec une atteinte tissulaire isolée ou multisystémique. La biopsie peut parfois aider à distinguer les formes frontières entre GVH aiguë et chronique. Parmi les complications tardives figurent les infections dont notamment celles à Pneumocystis carinii et le zona, et les cancers secondaires comme les carcinomes épidermoïdes. La mortalité à 10 ans après le début de la GVH chronique est de 60 %.
La complication oculaire qui caractérise la GVH aiguë est la conjonctivite. Elle survient environ 2 semaines après le début de la maladie. Elle serait de mauvais pronostic avec 90 % de mortalité si elle s’accompagne de chémosis, d’exsudation sérosanguine, de pseudo‑membranes et/ou de désépithélialisation cornéenne. 12 % des patients avec GVH aiguë développent une conjonctivite de ce type (58).
Les signes oculaires au cours de la GVH chronique sont en rapport avec l’atteinte de la conjonctive et de la glande lacrymale. 11% des patients développent une conjonctivite chronique qui peut se compliquer de fibrose comme dans la pemphigoïde cicatricielle (58). La conjonctivite s’accompagne souvent d’une atteinte systémique.
Des lésions palpébrales sont possibles à type de poliose, madarose, lagophtalmie et entropion. L’atteinte inflammatoire des glandes lacrymales survient au cours de la GVH aiguë et chronique. Elle est responsable d’une sécheresse oculaire quasi irréversible qui est aggravée par une éventuelle fibrose conjonctivale. Sa survenue précoce est un facteur de mauvais pronostic visuel car la sécheresse oculaire est souvent majeure et les complications cornéennes inévitables et sévères : kératite filamenteuse, kératopathie superficielle ponctuée, ulcères cornéens, fonte cornéenne aboutissant à la perforation. Environ la moitié des patients avec GVH chronique développent une sécheresse oculaire similaire à celle du syndrome de Gougerot‑ Sjögren. Des sclérites antérieures et postérieures ont aussi été décrites (59).
Une cataracte peut apparaitre liée à une corticothérapie ou à l’irradiation corporelle. Des infections oculaires favorisées par l’immunodépression médicamenteuse induite : endophtalmie fongique en particulier à Candida albicans, rarement dans la période immédiate suivant la greffe. Tardivement et dans moins de 0,5 % des cas peuvent survenir une rétinite virale à Herpes zoster virus ou à cytomégalovirus et une rétinite toxoplasmique
Le traitement prophylactique de la GVH aigue comprend principalement les inhibiteurs de la calcineurine dont la ciclosporine et l’élimination des lymphocytes de la moelle du donneur par séparation mécanique ou sérum anti-lymphocytaire.
Le traitement curatif de la GVH aigue repose sur la prednisone et la ciclosporine dont il faut augmenter les doses dans les formes résistantes. Les associations avec l’azathioprine, le mycophénolate mofétil et la thalidomide ont été essayées avec des résultats variables.
Le traitement préventif de la GVH chronique n’existe quasiment pas. Seules les globulines antithymocytes diminueraient l’incidence et la sévèrité de la maladie (57). Le rituximab semble aussi prometteur (60). De nombreux progrès ont été néanmoins réalisés dans la prise en charge globale des patients pour les soulager de leur symptomatologie et prévenir les complications infectieuses plus particulièrement.
Le traitement curatif de la GVH chronique est décevant et repose sur la corticothérapie par voie orale dont la posologie peut être diminuée grâce à la ciclosporine.
Localement, l’inflammation oculaire peut être améliorée par une corticothérapie locale dont il faut surveiller les effets secondaires potentiels (61). La ciclosporine semble aussi apporter quelques bénéfices (62).
La sécheresse oculaire qui est la complication oculaire principale de la GVH chronique n’est pas bien soulagée par les collyres anti-inflammatoires.
Son traitement symptomatique repose sur les substituts des larmes, éventuellement le sérum autologue voire allogénique (63) et les bouchons lacrymaux. Une meibomite peut contribuer à l’oeil sec par excès d’évaporation des larmes et doit être traitée par des mesures d’hygiène des paupières avec compresses chaudes et massages, voire par antibiothérapie par voie orale avec des cyclines. Dans les formes avec complications cornéennes sévères, on peut avoir recours à la greffe de membrane amniotique, aux différentes variantes de greffes de cellules souches limbiques, au recouvrement conjonctival, à la tarsorraphie et à la greffe de cornée. Récemment, les nouveaux verres scléraux permettent de prévenir ces complications cornéennes tout en améliorant significativement le confort oculaire et la vision (64).
Pemphigoïde oculaire cicatricielle (POC)
La POC est une maladie auto-immune chronique caractérisée par une inflammation progressive fibrosante de la conjonctive (65–67). Elle appartient à un groupe hétérogène de maladies inflammatoires chroniques souvent associées à des atteintes systémiques, à des atteintes de la peau et d’autres muqueuses mettant en jeu parfois le pronostic vital. La POC est une maladie rare dont l’incidence est difficile à établir avec précision (66). L’âge moyen au diagnostic est de 65 ans avec des extrêmes allant de 30 à 90 ans (65,67). Aucune prédilection raciale ou géographique n’a encore été rapportée (65,68).
La maladie est potentiellement cécitante par ses lésions cornéennes. Un diagnostic précoce améliore le pronostic. L’objectif étant de traiter avant le processus de fibrose initié.
La pathogénie de la POC reste encore imparfaitement connue, il est clair que cette maladie résulte d’une dysrégulation immunitaire et répond à un mécanisme d’hypersensibilité de type II.
Six auto-antigènes potentiels ont été identifiés au niveau de la membrane basale conjonctivale et de l’épiderme. La diversité de ces cibles de la membrane basale laisse penser que la POC représente en fait un ensemble de mécanismes physiopathogéniques dont la résultante anatomo-pathologique serait identique (66). Cependant l’auto-antigène de loin le plus important est la sous-unité β4 de l’intégrine α6β4 (69).
Le facteur déclenchant, chez un patient génétiquement prédisposé, peut-être un médicament ou un microbe.
La manifestation oculaire initiale de la POC est une conjonctivite unilatérale d’évolution chronique (66). Les symptômes consistent principalement en une irritation oculaire, une sensation de brûlure, un larmoiement, une sécrétion filamenteuse de mucus dans les culs-de-sac conjonctivaux, une rougeur conjonctivale et une kératopathie ponctuée superficielle irrégulière, mais très rarement des vésicules (65,66). Une bilatéralisation peut se produire. On peut diagnostiquer une fibrose sous-épithéliale sous forme de fines stries blanches au niveau des conjonctives tarsales inferieures et/ou supérieures (66).
Facteurs exogènes
Facteurs environnementaux
Ils sont non négligeables. Ils comprennent les environnements artificiels faiblement humides, qu’ils soient chauffés ou climatisés, tels que les voyages en avion, le travail en bureau, ou encore les endroits avec une pollution intérieure ou des fumées. Plusieurs études épidémiologiques réalisées dans des environnements fermés et faiblement humides ont rapporté une exacerbation des plaintes d’irritation oculaire, telles que brûlure, sécheresse, picotement, et sensation d’avoir du sable dans les yeux (91,92). Dans ces conditions, la sécheresse oculaire est liée à l’augmentation de l’évaporation. Le travail en bureau conjugue souvent plusieurs conditions défavorables pour la surface oculaire : pollution intérieure, températures et taux d’humidité inadéquats, présence d’allergènes, et problèmes de ventilation et d’aération.
Environnement visuel
L’utilisation prolongée d’écrans est caractérisée par un maintien de l’attention visuelle et une fixité du regard qui peuvent entraîner une asthénopie, des difficultés d’accommodation et une diminution de la fréquence des clignements. Selon Cardona et al. (93), le travail sur écran est statistiquement associé à une réduction de 30 à 50 % de la fréquence et de l’amplitude des clignements par rapport au niveau de base. L’ensemble de ces microtraumatismes répétés est responsable de ce qui est désigné comme un « syndrome visuel sur ordinateur » ou computer vision syndrome (CVS). Parmi tous les aspects du CVS, la sécheresse oculaire semble être une composante importante favorisant les symptômes rapportés (94).
Régime alimentaire
Le rôle des acides gras essentiels dans la sécheresse oculaire est solidement établi (95,96). Cermak et al. ont rapporté que les femmes atteintes d’un syndrome de Gougerot-Sjögren (SGS) avaient un apport en acides gras oméga-3 significativement inférieur par rapport à des sujets témoins du même âge (95). Dans une large série portant sur plus de 32 000 femmes, Miljanovic et al. ont démontré que la consommation de chaque gramme supplémentaire d’acides gras oméga-3 était associée à une réduction d’environ 30 % du risque de sécheresse oculaire (96).
La carence en vitamine A est un autre facteur de risque de la sécheresse oculaire bien identifié.
Facteurs de risques systémiques
Les collagénoses et les connectivites sont des maladies autoimmunes qui englobent plusieurs entités cliniques telles que la polyarthrite rhumatoïde et le lupus érythémateux systémique. Dans ce contexte auto-immun, la sécheresse oculaire peut être soit isolée, soit associée à un syndrome de Gougerot Sjögren (20–22).
Les dysthyroïdies sont des comorbidités de la sécheresse oculaire, de part leur association avec la kératoconjonctivite limbique supérieure de Théodore, le floppy eyelid syndrome et les kératites d’exposition dans le cadre des exophtalmies (97).
D’autres facteurs de risque systémiques incluent le diabète sucré, la sarcoïdose, l’infection au virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et le virus T-lymphotrope 1 humain (HTLV1).
Parmi les autres facteurs de risques systémiques de la sécheresse oculaire, on cite les troubles anxieux et dépressifs qui peuvent être aussi bien une cause qu’une conséquence de la sécheresse oculaire (98)
Enfin, il existe parfois une prédisposition physiologique à la sécheresse oculaire (99). Celle-ci comprend une plus grande ouverture palpébrale, une ptose ainsi qu’un faible taux de clignements, souvent aggravé par certaines activités quotidiennes (utilisation prolongée d’un ordinateur, télévision et lecture)
Facteurs de risques ophtalmologiques
De nombreuses pathologies ophtalmologiques sont reliées à la sécheresse oculaire, soit comme cause de la sécheresse, soit comme conséquence.
Les plus fréquentes et les plus étudiées des comorbidités ophtalmologiques de la sécheresse oculaire sont la rosacée et la dysfonction meibomien (1,90). Les autres comorbidités ophtalmologiques comprennent les allergies oculaires, les kératalgies récidivantes dans le cadre de dystrophies cornéennes, les conjonctivochalasis, les ptérygions, les kératoconjonctivites chroniques telles que le trachome ainsi que les anomalies palpébrales telles que l’entropion, l’ectopion, le trichiasis, le distichiasis, le blépharospasme et le floppy eyelid syndrome (100). L’ensemble de ces comorbidités ophtalmologiques s’associe à une altération du film lacrymal et de la surface oculaire.
Impact de l’oeil sec sur la qualité de vie
L’impact de la sécheresse oculaire sur la qualité de vie est inclus dans la définition même de la maladie (1,101). Le retentissement de la sécheresse oculaire sur la qualité de vie est difficile à évaluer. Il dépend du degré de douleurs et de symptômes irritatifs, de l’impact sur la performance visuelle (conduite automobile, la lecture ou le travail sur écran), du retentissement psychologique et enfin de la nécessité d’instiller fréquemment des larmes artificielles qui peut affecter les interactions sociales et professionnelles. Dans une étude parue en 2007 (102), les patients atteints d’une sécheresse oculaire étaient environ trois fois plus susceptibles de rapporter des problèmes dans leurs activités courantes que ceux qui n’étaient pas atteints d’une sécheresse oculaire. Les patients atteints de sécheresse oculaire avaient ainsi plus de problèmes pour lire, effectuer leur activité professionnelle, utiliser un ordinateur, regarder la télévision, conduire de jour et de nuit.
Coût financier de l’oeil sec
Le coût économique est important pour la société de part ses coûts directs et indirects. Le coût direct de la sécheresse oculaire comprend les consultations, les tests diagnostiques ainsi que le coût des traitements pharmacologiques ou non (1).
Selon une étude réalisée sur six pays européens en 2006 (France, Allemagne, Italie, Espagne, Suède et Royaume-Uni), le coût direct moyen de la prise en charge de la sécheresse oculaire était de 600 dollars par patient et par an (103). Ce coût variait entre 270 dollars par patient et par an en France et 1 100 dollars par patient et par an au Royaume-Uni. Mais ces chiffres étaient très probablement sous-estimés (automédication, suivi par le généraliste…). À côté des coûts directs qui paraissent déjà considérables, les coûts indirects sont encore plus importants. Ils comprennent l’absentéisme, la baisse de productivité ainsi que l’impact sur les intéractions sociales (104). D’après Yu et al. (105), les coûts indirects de la sécheresse ocualire sont estimés entre 12 000 et 18 000 dollars par patient et par an. Cela représenterait un coût indirect total de plus de 55 milliards de dollars par an pour les États-Unis. Il est actuellement démontré que la sécheresse oculaire diminue le rendement de travail des employés de bureau (105). Afin d’évaluer de façon fiable la productivité au travail, une échelle spécifique a été validée ; il s’agit du questionnaire WPAISHP (Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire : Specific Health Problem) (106). Ce score a récemment été utilisé par Yu et al. pour évaluer la productivité des patients atteints de sécheresse oculaire (105). D’après les résultats de cette étude, le coût indirect lié à la baisse de productivité chez les patients atteints de sécheresse oculaire était plus important que celui qui était lié à l’absentéisme. Cette baisse de productivité était directement corrélée à la sévérité des symptômes. L’insuffisance globale de travail était ainsi significativement plus élevée chez les patients atteints de sécheresse oculaire sévère (33 %) que chez ceux atteints de sécheresse modérée (16 %) ou légère (12 %).
Enfin, il a été démontré que le traitement des symptômes de la sécheresse oculaire pourrait contribuer à l’amélioration de la productivité au travail (105,107). Selon une étude japonaise, les avantages économiques attendus du traitement de la sécheresse oculaire chez les travailleurs sont considérables. Ces avantages sont estimés entre 4 et 8 milliards de dollars lorsque 50 % des employés atteints de sécheresse oculaire ont reçu un traitement médical (107).
Traitements de l’oeil sec
Algorithme de prise en charge
Le TFOS DEWS 2 a proposé un algorithme de décision clinique, commençant par l’évaluation des symptômes et suivi par l’examen des signes de maladie de la surface oculaire.
La sécheresse oculaire comporte à la fois des symptômes et des signes et peut se différencier des autres maladies de la surface oculaire grâce à l’utilisation de questions de catégorisation et de tests complémentaires. Les patients présentant des symptômes sans signes cliniques démontrables n’entrent pas dans le groupe sécheresse oculaire mais sont répartis en maladie de la surface oculaire préclinique ou douleur neuropathique. À l’inverse, les patients asymptomatiques présentant des signes cliniques se répartissent en patients avec une sensibilité cornéenne faible et en patients avec des signes prodromiques qui risquent de développer un SSO manifeste avec le temps ou un facteur déclenchant, par exemple, après une intervention chirurgicale ophtalmologique.
Traitements de l’insuffisance lacrymale
Les larmes artificielles constituent le traitement de choix de l’insuffisance lacrymale. Il s’agit d’une large variété de produits qui ciblent généralement une ou plusieurs couches du film lacrymal. Les effets indésirables sont la sensation de vision trouble et de gêne oculaire. Des gouttes de viscosité élevée sont recommandées pour la nuit, associées à des gouttes de faible viscosité pendant la journée. Toutefois, ces produits ne ciblent pas la physiopathologie sous-jacente de la sécheresse oculaire. Il existe relativement peu d’essais contrôlés randomisés destinés à comparer la supériorité d’une larme par rapport aux autres pour le traitement de la sécheresse oculaire.
Supplémentation aqueuse
Agents d’accroissement de la viscosité : Citons le carbomère 940, carboxyméthylcellulose (CMC), le dextrane, l’acide hyaluronique, le HP-Guar, l’hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), l’alcool polyvinylique, la polyvinylpyrrolidone, et le polyéthylène glycol. Ils permettent une augmentation de l’épaisseur du film lacrymal, la protection contre la dessication, la stimulation de la rétention des larmes au niveau de la surface oculaire, la protection de la surface oculaire, l’augmentation de la densité de cellules caliciformes et le soulagement des symptômes de sécheresse oculaire.
L’acide hyaluronique : Il s’agit d’un glycosaminoglycane anionique, présent dans le liquide synovial articulaire, l’humeur vitrée et l’humeur aqueuse. De nombreuses études ont démontré sa capacité à adhérer aux cellules de la surface oculaire et ses propriétés de de cicatrisation (109).
Osmoprotecteurs : Il s’agit par exemple de la carnitine et la bétaine. Ils permettent de protéger les cellules soumises à une perturbation osmotique extrême en équilibrant la pression osmotique sans perturber le métabolisme cellulaire.
Supplémentation en lipides
La couche lipidique du FL joue un rôle important pour limiter l’évaporation des larmes. Les émulsions peuvent être catégorisées en trois types d’après la taille des gouttelettes. Il a été démontré que les émulsions délivrent efficacement les médicaments lipophiles. Une nano-émulsion o/w cationique a été montré comme ayant un avantage intrinsèque sur la surface oculaire (110).
Approches par conservation des larmes
Il s’agit de l’occlusion soit temporaire, soit définitive des points lacrymaux. Elle est le plus souvent réalisée par des bouchons lacrymaux, resorbables ou non, mais peut être réalisée à l’aide de colle à base de cyanoacrylate.
Les complications principales sont avant tout la perte du bouchon, l’épiphora, les érosions conjonctivales par frottement mécanique, la migration dans le canalicule et également l’inflammation méatique, voire le granulome pyogénique du méat.
Une occlusion chirurgicale des points lacrymaux est possible, ou même d’autres méthodes (cautérisation thermique totale ou partielle…).
En cas de cause inflammatoire, l’occlusion est controversée, car elle pourrait prolonger la présence de cytokines pro-inflammatoires sur la surface oculaire.
L’épiphora est un problème potentiel si les points lacrymaux supérieurs et inférieurs sont totalement et définitivement fermés.
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Table des matières
I. Sécheresse oculaire et collyre de sérum autologue
1) Introduction
2) Définition de la sécheresse oculaire
3) Epidémiologie de la sécheresse oculaire
4) Physiopathologie de la sécherese oculaire
4.1) Le film lacrymal
4.1.1) L’unité fonctionnelle lacrymale
4.1.2) Anatomie du film lacrymal
4.1.2.a) La couche lipique
4.1.2.b) La couche aqueuse
4.1.2.c) La couche muqueuse
4.2) Instabilité du film lacrymal
4.3) Hyperosmolarité
4.4) Régulation hormonale de l’activité de la glande lacrymale principale et des glandes de Meibomius
4.4.1) Glande lacrymale et androgènes
4.4.2) Glande de Meibomius et hormones
4.4.3) Conséquences pratiques des modifications du statut hormonal
5) Classification des sécheresses oculaires
5.1) Sécheresse oculaire par déficience aqueuse
5.1.1) Syndrome de Gougerot-Sjögren
5.1.2) Obstruction des canaux excréteurs des glandes lacrymales
5.1.3) Déficits fonctionnels des glandes lacrymales
5.1.4) Iatrogénie des traitements systémiques
5.1.5) Blocage du réflexe sensitivo-moteur
5.2) Sécheresses oculaires par évaporation
5.2.1) Déficit en vitamine A
5.2.2) Dysfonction des glandes de Meibomius
5.3) Autres pathologies
5.3.1) Maladie du greffon contre l’hôte
5.3.2) Pemphigoïde oculaire cicatricielle
6) Facteurs de risques – Comorbidités
6.1) Facteurs endogènes
6.1.1) Age
6.1.2) Ethnie
6.1.3) Statut hormonal
6.2) Facteurs exogènes
6.2.1) Facteurs environnementaux
6.2.2) Environnement visuel
6.2.3) Régime alimentaire
6.3) Facteurs de risques systémiques
6.4) Facteurs de risques ophtalmologiques
7) Impact sur la qualité de vie
8) Coût financier de l’oeil sec
9) Traitement de l’oeil sec
9.1) Algorithme de prise en charge
9.2) Traitements de l’insuffisance lacrymale
9.3) Approches par conservation des larmes
9.4) Autres méthodes
10) Le collyre de sérum autologue : Introduction
11) Composition
12) Indication
13) Effets indésirables et contre-indications
14) Statut réglementaire
15) Centres nationaux
16) Aspect financier
17) Circuit de délivrance
18) Conservation
19) Dispensation
20) Efficacité clinique
21) Controverses
22) Perspectives
22.1) Sérum allogénique adulte
22.2) Sérum de cordon ombilical
22.3) Préparations de plaquettes
22.4) Plasma riche en facteurs de croissance (Kit Endoret)
22.5) Autres perspectives
II. Article original :
1) Introduction
2) Matériel et Méthodes
2.1) Recrutement de patients
2.2) Critères d’efficacité
2.3) Production du CSA
2.4) Délivrance des flacons
2.5) Paramètres biologiques quantifiés
2.6) Analyse statistique
3) Résultats
3.1) Caractéristiques des patients
3.2) Caractéristiques biologiques du CSA
3.3) Efficacité du CSA
3.4) Relations entre les caractéristiques des patients et la réponse au traitement
4) Discussion
5) Conclusion
6) Annexes
7) Références bibliographiques
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