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Origine des anticorps anti-phospholipides [19, 20]
Les résultats des expériences sur le modèle animal (souris et lapins) et l’étude de la base des données Genebank ont permis d’identifier des protéines ayant une similarité de séquence avec la région GDKV, liant la β2GPI au phospholipide. Toutes ces protéines contiennent une série de lysines flanquées au moins d’un côté par des résidus hydrophobes. En se fixant sur les phospholipides anioniques, les résidus hydrophobes sont appropriés d’induire les anti-phospholipides par vaccination. Quatre de ces peptides (Tableau I) ont été synthétisés et sont des peptides d’intérêt. En effet, ils font partie des virus humains auxquels les sujets sont couramment exposés. Leur degré de liaison aux phospholipides est plus important que celui de la région GDKV de β2GPI.
Physiopathologie
Le rôle pathogène direct des anticorps anti-phospholipides a été fortement étayé par différents modèles animaux notamment de transfert passif d’anticorps reproduisant chez l’animal les manifestations cliniques du SAPL. Ainsi, trois mécanismes principaux rendent compte de la pathogénicité de ces anticorps [23]:
Action sur les inhibiteurs physiologiques de la coagulation
Inhibition du système protéine C- protéine S
Au cours du processus de coagulation, une fraction de thrombine générée se lie à la thrombomoduline, à la surface des cellules endothéliales, pour activer la protéine C fixée sur le récepteur endothélial de la protéine C (EPCR). La protéine C activée (APC) interagit avec son cofacteur, la protéine S libre et exerce son effet anticoagulant en inactivant les facteurs Va et VIIIa par clivage enzymatique.
Certaines études suggéraient que les anti-phospholipides empêchaient l’activation de la protéine C [24, 25], alors que d’autres ont montré qu’ils (antiβ2GPI) perturbaient la formation du complexe protéine C activée et les FVa et FVIIIa (figure 2), aboutissant à une résistance acquise à la protéine C activée [24, 26].
Les antiβ2-GPI seraient capables d’induire un déficit fonctionnel en protéine S en empêchant la β2-GPI de déplacer la liaison entre la protéine S et son inhibiteur plasmatique, la C4b binding protéine (C4bBP), et en diminuant ainsi le taux de protéine S libre [24].
PC= protéine C, PS= protéine S, APC= protéine C activée, Tm= thrombomoduline, II = prothrombine, VIII= facteur anti-hémophilique A, VIII a= facteur VIII activé, V= pro-accélérine, Va = facteur V activé.
Inhibition du tissue factor pathway inhibitor type I
Le tissue factor pathway inhibitor type I (TFPI), synthétisé par les cellules endothéliales, est un inhibiteur de l’activité catalytique du complexe Facteur tissulaire-FVIIa et diminue ainsi la génération de thrombine et la formation du caillot de fibrine. La diminution de l’activité du TFPI corrélée à une augmentation de la génération de thrombine a été rapportée chez les patients atteints de SAPL [24]. Cet effet serait lié à la présence d’anticorps dirigés directement contre le TFPI ou bien à une activité inhibitrice des anticorps anti- β2GPI [27].
Inhibition de l’effet anticoagulant de l’annexine A5
L’annexine A5 est une protéine capable de recouvrir les phosphatidylsérines au cours de l’activation plaquettaire, formant un bouclier protecteur qui diminue la disponibilité des phospholipides anioniques pour les enzymes de coagulation et exerce ainsi une action anticoagulante [24, 28].
La dimérisation de la β2-GPI par les anticorps reconnaissant le domaine I de la β2-GPI augmente son affinité pour les phospholipides anioniques empêchant la mise en place du bouclier protecteur d’annexine A5 (figure 3), inhibant ainsi ses propriétés anticoagulantes [24, 29]. Ce blocage de l’annexine A5 par les aPLs serait corrélé à des manifestations thrombotiques et obstétricales [24, 30].
Inhibition de la fibrinolyse
L’activation du plasminogène en plasmine fait intervenir des inhibiteurs dont le plasminogen activator inhibitor (PAI) et les activateurs comme le tissue plasminogen activator (t PA) et l’urokinase plasminogen activator (uPA).
En outre, la plasmine peut cliver une fraction minoritaire de β2GPI au niveau du domaine V. La β2GPI tronquée de son domaine V est appelée « nicked β2GPI » et peut, sous cette forme, se lier au plasminogène. En conséquence, elle peut offrir un mécanisme de régulation de la fibrinolyse en diminuant la génération de plasmine [24, 31]. La place des aPLs chez les patients atteints de SAPL contribuerait à inhiber le système fibrinolytique. Leur rôle précis dans le risque thrombotique reste encore méconnu [24, 32].
De plus, l’annexine A2 est un récepteur endothélial capable de lier la β2GPI et qui a une activité pro-fibrinolytique en liant également le tPA. Ce qui favorise la génération de plasmine à la surface des cellules endothéliales. Chez les patients atteints de SAPL, le complexe β2GPI/antiβ2GPI se fixe à l’annexine A2 au niveau des cellules endothéliales et empêche ainsi l’activation du plasminogène en plasmine par le tPA [24, 33]. De même, il a été montré récemment que la présence d’anticorps se fixant à l’annexine A2 était significativement corrélée à un risque accru de thromboses veineuses [24, 34].
Activation cellulaire par les anti-phospholipides
Activation des plaquettes
Une thrombopénie avec une numération plaquettaire inférieure à 100G/l est observée chez environ 30% des patients SAPL [24, 35]. Au cours du SAPL, l’activation des plaquettes aboutit surtout à un effet pro-thrombotique principalement dû à l’interaction du complexe β2GPI/anti-β2GPI avec deux récepteurs présents à la surface des plaquettes, le récepteur 2’ de l’apolipoprotéine E (ApoER2’) et la glycoprotéine Ib (GPIb) qui lie entre autre le facteur de Von Willebrand [23, 36].
Les évènements intracellulaires impliqués ne sont pas complètement élucidés. Mais, il semble que la stimulation de ces deux récepteurs partagerait les effecteurs communs intracellulaires qui aboutissent à l’activation de la p38MAPK (figure 4). Cette kinase est capable de phosphoryler de nombreux substrats dont la phospholipase A2 (PLA2) qui conduit à la libération d’acide arachidonique, puis de thromboxane A2 (TXA2) [24, 37]
Activation des cellules endothéliales
A l’état physiologique, les cellules endothéliales ne sont pas thrombogènes grâce aux propriétés anticoagulantes. Par contre, plusieurs études ont montré que les aPLs étaient capables d’abolir cet effet anticoagulant en activant les cellules endothéliales [24]. Les antiβ2GPI peuvent en effet induire une surexpression de facteur tissulaire (FT) et des molécules d’adhésion par les cellules endothéliales [24].
L’ensemble des effecteurs cellulaires en jeu dans l’activation des cellules endothéliales n’est pas identifié. Cependant, il a été montré que le complexe antiβ2GPI-dimère de β2GPI interagissait avec l’annexine A2 à la surface de cellules endothéliales [24]. D’autres effecteurs semblent également intervenir, tels que les récepteurs TLR2 et TLR4 [24, 38], récepteurs des endotoxines bactériennes et le myeloid différenciation factor 88 (MyD88) [24] qui est une molécule adaptatrice des TLR. La cascade de signalisation aboutit à l’activation de la p38 MAPK [24, 39,40] qui va phosphoryler de nombreux substrats en entrainant l’augmentation de l’expression du facteur tissulaire et de molécules d’adhésion dont intercellular adhésion molecule-1 (ICAM-1), vascular cell adhésion molecule-1 (VCAM-1) et la selectine E (figure 5).
A la surface endothéliale, l’interaction entre le complexe antiβ2GPI/β2GPI et le récepteur ApoER2’ serait ainsi capable d’activer la phosphatase protein phosphatase 2A (PP2A) qui inhiberait à son tour l’isoforme endothéliale de la NO synthase (eNOs). La réduction de la libération de NO altère les interactions entre l’endothélium et les leucocytes en favorisant la formation de thromboses [24].
Activation des monocytes
Les complexes antiβ2GPI/β2GPI qui se fixent sur la surface des monocytes vont activer le complexe TLR2-4/ annexine A2. La transduction du signal va se poursuivre par l’activation de p38MAPK puis par l’expression de facteur tissulaire et de cytokines pro-inflammatoires dont le TNF [24].
Syndrome des anti-phospholipides et les atteintes cardiaques
Diagnostic du syndrome des anti-phospholipides
La stratégie diagnostique actuelle pour affirmer la présence d’un SAPL repose sur la mise en évidence d’au moins un critère clinique associé à au moins un critère biologique caractéristique du SAPL [17].
Diagnostic positif
Critères diagnostiques révisés en 2006 à Sydney
Critères cliniques
Il s’agit essentiellement de:
thromboses vasculaires : au moins un épisode clinique de thrombose artérielle, veineuse ou de petits vaisseaux quel que soit le tissu ou l’organe.
complications obstétricales notamment:
– au moins une mort foetale inexpliquée survenue au-delà de la 10ème semaine de gestation.
– au moins une naissance prématurée avant la 34ème semaine de gestation en raison d’une éclampsie, d’une pré-éclampsie sévère ou d’une insuffisance placentaire.
– au moins trois fausses couches spontanées consécutives survenues avant la 10ème semaine de gestation.
Critères biologiques
Il s’agit des paramètres établis selon les recommandations de l’ISTH ou déterminés par un test Elisa et standardisés selon les recommandations européennes. Ils sont détectés sur deux prélèvements à au moins 12 semaines d’intervalle :
le lupus anticoagulant (LA) présent dans le plasma;
les anticardiolipines (aCLs) d’isotype IgM et /ou IgG, présent dans le plasma ou le sérum à des taux moyens à élevés (supérieur ou égal à 40 MPL ou GPL, ou supérieur au 99ème percentile);
les antibeta2-glycoprotéine I (antiβ2GPI) d’isotype IgM et /ou IgG, présent dans le plasma ou le sérum à des taux supérieurs au 99ème percentile ou supérieurs à 1 unité GAU/ml pour les IgG et 9 unités MAU/ml pour les IgM.
Ces critères biologiques permettent de stratifier le risque chez les patients selon le type et le nombre d’aPLs présents:
– le type I en présence d’au moins deux critères biologiques et
– le type II en présence d’un seul critère biologique, subdivisé en :
• type IIa : en présence d’un LA isolé
• type IIb : en présence d’un aCL isolé
• type IIc : en présence d’un antiβ2GPI isolé
La triple positivité est le profil le plus prédictif des manifestations cliniques ou de récidives malgré un traitement conventionnel.
Autres manifestations des anti-phospholipides
Depuis la première définition du SAPL, d’autres manifestations affectant différents organes ou tissus ont été décrites :
Manifestations cliniques
Manifestations cardiaques
Atteinte valvulaire
L’atteinte valvulaire est la plus fréquente des atteintes cardiaques. La prévalence de l’atteinte valvulaire du SAPL est estimée à environ 30 % [41, 42]. Elle touche 11,6 % des 1000 patients suivis de manière prospective dans le groupe européen-Euro–APS [42]. Inversement les aCLs étaient détectés chez 26/ 87 (30%) patients ayant une insuffisance aortique et/ou mitrale sans cause dégénérative ou congénitale trouvée.
Les deux principaux types d’atteinte valvulaire au cours de SAPL sont l’épaississement des feuillets valvulaires et les végétations [41]. Ces deux aspects échographiques peuvent entrainer un dysfonctionnement à type de fuite. L’épaississement peut être important et entrainer des complications hémodynamiques et rhéologiques. La présence de végétations valvulaires est associée à la survenue de l’épilepsie avec un OR 2,87 [IC à 95% 1-8,27] et d’accidents cérébraux [41].
Les végétations stériles sont une atteinte classique des SAPL, décrites sous le nom d’endocardite de Liebmann Sachs. Elle est aussi décrite dans le lupus érythémateux disséminé et peut se développer sur l’ensemble des tissus endocardiques. Elle transforme la valve en une plaque fibreuse contenant parfois de calcifications.
Deux autres types d’atteinte valvulaire décrites de manière ponctuelle sont : la dégénérescence myxoïde et une thrombose de valve mitrale survenue sur valve sous-jacente saine. L’atteinte valvulaire est significativement associée à la présence de livedo reticularis, atteinte cutanée caractéristique du SAPL.
Atteinte coronaire
L’atteinte coronaire se traduit par une ischémie myocardique. Elle est la deuxième atteinte la fréquente parmi les atteintes cardiaques du SAPL. Elle représentait 5,5% des patients suivis dans l’Euro-phospholipid project. Elle relève de deux mécanismes principaux : La thrombose artérielle et l’athérosclérose accélérée. En dehors de tout SAPL défini, un titre élevé de ACL est un facteur de risque de survenue de l’IDM et de l’arrêt cardiaque, avec un risque relatif de 2. [41]. L’OR de survenue d’un IDM en présence d’un ACL a été évalué à 5,3 [1,4- 20,8] chez les femmes incluses dans l’étude prospective RATIO (Risque of arterial thrombosis in relation to oral contraceptives) [41]. Ce risque était augmenté à 21,6 chez des femmes prenant la contraception orale et à 33,7 chez celles qui fumaient. Les anti-beta2glycoprotéines I provoquent une accélération de la survenue de l’athérosclérose notamment par leur interaction avec les LDL oxydés. Le dépistage est impératif devant un sujet jeune et /ou ayant des antécédents de thromboses veineuses et / ou artérielle ou obstétricaux. L’IDM peut révéler l’atteinte cardiaque d’un syndrome catastrophique des anti- phospholipides (CAPS). Il s’agit de la deuxième cause de mortalité au cours du CAPS. La survenue d’un IDM est responsable du décès chez 18,9% des 1000 patients suivis de manière prospective pendant cinq ans dans l’Euro-phospholipid Project, soit deux fois plus que la mortalité avec l’embolie pulmonaire. Les signes d’ischémie coronaire sans nécrose myocardique étaient présents chez 2,7% de patients de la même cohorte. L’atteinte cardiaque était retrouvée chez 50% des patients ayant un CAPS [41].
Atteinte myocardique
Les myocardiopathies au cours du SAPL sont peu décrites et mal connues. Elles peuvent résulter d’une part d’une atteinte diffuse micro-vasculaire comme dans le CAPS et d’autre part d’une atteinte macro-vasculaire thrombotique coronaire. Tektonidou et al. ont rapporté une prévalence plus élevée de dysfonction diastolique droite dans le SAPL primaire. La présence d’ACL était associée à une dysfonction diastolique plus sévère [43]. Ces données ont été confirmées par Paran et al. qui avaient objectivé une altération de la fonction diastolique gauche au cours du SAPL [44].
Thrombose intracardiaque
La thrombose intracardiaque est rare au cours du SAPL. Elle ne concernait que 4/1000 des patients de l’Euro-phospholipid project. Elle touche préférentiellement des cavités cardiaques gauches. Elle peut être relevée par des emboles systémiques [45]. Parfois partiellement calcifiée, elle pose un problème de diagnostic avec les tumeurs cardiaques. L’imagerie par résonance magnétique permet de distinguer, après injection de gadolinium, la masse avec prise de contraste (myxome) du thrombus non rehaussé [41].
Syndrome catastrophique des anticorps anti-phospholipides
C’est une complication grave du SAPL marquée par la survenue de thromboses multiples prédominant dans la microcirculation, responsable de défaillance multi-viscérale. Le diagnostic est certain lorsqu’il associe les critères suivants :
– une atteinte d’au moins trois organes, systèmes ou tissus,
– l’apparition des symptômes simultanément ou en moins de 7 jours,
– la confirmation biologique de la présence des anti-phospholipides,
– la confirmation anatomopathologique d’une occlusion de petits vaisseaux dans au moins un organe ou tissu.
Diagnostics différentiels des manifestations cardiaques [46, 47]
Le diagnostic différentiel se pose avec d’autres atteintes orphelines d’aPLs ou dont la présence des aPLs est transitoire:
– L’endocardite infectieuse
Les anti-phospholipides transitoires, liés à l’infection, se produisent chez 14% des patients. Les patients ayant une culture négative, présentant une fièvre, des aPLs, et les végétations valvulaires peuvent poser des problèmes diagnostiques et thérapeutiques. Les lésions d’endocardite infectieuse ont tendance à être solitaire, d’échogénicité uniforme, et très mobile. Celles de la valve aortique évitent presque toujours la surface vasculaire de la valve. Contrairement au SAPL, les végétations dues à l’endocardite peuvent se propager directement ou par voie hématogène à d’autres structures cardiaques formant un abcès.
– Les valvulopathies rhumatismales : l’épaississement des valves progresse en général des marges libres vers la base. Les valves sont aussi calcifiées et fusionnées au niveau des commissures.
– Les fibro-élastomes papillaires peuvent mimer les végétations observées dans le syndrome des anti-phospholipides (SAPL).
Prise en charge [48]
Le traitement du SAPL reste encore personnalisé en fonction de la nature et la gravité de l’accident thrombotique et du terrain (tableau II).
Prévention primaire
Chez un patient SAPL, de découverte récente, n’ayant jamais présenté une thrombose, la plupart des équipes proposent l’aspirine à faible dose. En outre, le patient doit recevoir une anticoagulation prophylaxitique par héparine de bas poids moléculaire dans les situations thrombogènes. Les estro-progestatifs sont formellement contre-indiqués. L’arrêt du tabac est indispensable de même que la prise en charge des autres facteurs de risque vasculaire.
Prévention secondaire
En cas d’accident thrombotique, la nécessité est d’utiliser durablement les anti-vitamines K (AVK) à forte dose afin de maintenir l’INR supérieur à 3. La durée du traitement par AVK n’est pas résolue. Le risque élevé de récidive voire du syndrome catastrophique des aPLs à l’arrêt des anticoagulants suggère que le SAPL est une indication à la poursuite indéfinie du traitement par AVK dès le 1er accident thrombotique. L’interruption des AVK peut cependant être discutée au cas par cas et en présence d’un facteur déclenchant temporaire [48].
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Table des matières
Première partie : revue de la littérature
I. Définition
II. Historique
III. Origine des anticorps anti-phospholipides
IV. Physiopathologie
1. Action sur les inhibiteurs physiologiques de la coagulation
1.1. Inhibition du système protéine C- protéine S
1.2. Inhibition du tissue factor pathway inhibitor type I
1.3. Inhibition de l’effet anticoagulant de l’annexine A5
2. Inhibition de la fibrinolyse
3. Activation cellulaire par les anti-phospholipides
3.1. Activation des plaquettes
3.2. Activation des cellules endothéliales
3.3. Activation des monocytes
V. Syndrome des anti-phospholipides et les atteintes cardiaques
1. Diagnostic du syndrome des anti-phospholipides
1.1. Diagnostic positif
1.1.1. Critères diagnostiques révisés en 2006 à Sydney
1.1.2. Autres manifestations des anti-phospholipides
1.1.3. Syndrome catastrophique des anticorps anti-phospholipides
1.2. Diagnostics différentiels des manifestations cardiaques
2. Prise en charge
2.1. Prévention primaire
2.2. Prévention secondaire
2.3. Traitement curatif
Deuxième partie : notre travail
I. Contexte et objectifs
II. Patients et méthodes
1. Type, durée et cadre d’étude
2. Critères d’inclusion
3. Critères de non inclusion
4. Echantillon
5. Variables à l’étude
6. Matériels
7. Méthodes
7.1. Collecte des données
7.2. Etapes pré-analytiques
7.3. Etapes analytiques
7.3.1. Recherche du lupus anticoagulant par le temps de venin de vipère Russell dilué (DRVVT)
7.3.2. Dosage des anticardiolipines et antibeta2glycoprotéine I isotypes IgM et IgG
8. Analyses statistiques
III. Résultats
1. Effectifs généraux
2. Caractéristiques épidémiologiques
3. Antécédents personnels
4. Diagnostic
5. Paramètres biologiques
5.1. Classification biologique des anticorps anti-phospholipides
5.2. Résultats de recherche du lupus anticoagulant (LA)
5.3. Anticorps anti-phospholipides et atteintes cardiaques
6. Contrôle d’anti-phospholipides chez des patients initialement porteurs d’anti-phospholipides
6.1. Définition des cas de syndrome des anti-phospholipides à 3 mois
6.2. Patients de statut SAPL positifs
7. Evaluation de la survie des patients en absence ou en présence des anticorps anti-phospholipides
7.1. Survie des patients
7.2. Détermination de la fonction de survie des patients
IV. Discussion
Conclusion
Summary
Références
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