Réactions multicomposant, couplages catalysés au palladium, et synthèses d’hétérocycles

Pour faire face aux exigences d’une demande croissante en nouveaux médicaments, le secteur pharmaceutique se doit de produire de manière rapide et efficace des librairies variées de molécules ayant des structures apparentées, afin d’évaluer leur potentiel thérapeutique au moyen de screenings à haut débit. C’est dans ce contexte que la chimie combinatoire s’est imposée comme fer de lance de la fonction Recherche et Développement de cette industrie. De part leur capacité intrinsèque à créer plusieurs liaisons en une seule étape, les réactions multicomposant sont incontestablement un outil de choix dans le domaine de la chimie combinatoire, en cela qu’elles  permettent de générer en un temps record et avec de bons rendements des structures présentant une grande complexité moléculaire. En outre, ces réactions sont en règle générale faciles à mettre en œuvre et donc potentiellement automatisables, tout en étant respectueuses de l’environnement. Dès lors, on comprend que les réactions multicomposant aient attiré l’attention de nombreux groupes de recherche, que ce soit dans l’académique ou dans l’industrie.

« Réactions multicomposant et isonitriles »

Réactions multicomposant : vers la synthèse idéale

De manière intuitive, on envisage la synthèse d’une molécule cible comme une succession d’étapes élémentaires. Ce mode de synthèse, dit divergent ou séquentiel, n’est cependant pas toujours le plus judicieux. En effet, il implique l’utilisation d’une grande quantité de solvants, ce qui génère un coût important, et une perte de temps significative du fait des multiples opérations d’extraction et de purification qu’il est nécessaire d’effectuer. Le rendement d’une synthèse séquentielle, est, en outre, relativement médiocre, puisqu’il résulte des rendements successifs des différentes réactions mises en jeu. Une synthèse divergente est ainsi aux antipodes de ce que serait la synthèse idéale, à savoir une voie de synthèse qui permettrait d’obtenir avec un bon rendement le composé désiré en un minimum d’étapes, et ce, en utilisant des réactifs peu onéreux et qui permettent de réduire l’impact environnemental autant que faire se peut.

Dès lors, plus une méthode de synthèse est convergente, plus elle est efficace. Les réactions multicomposant1 (MCRs), qui permettent l’obtention one-pot de la molécule cible à partir de trois produits de départ ou plus, sont un outil de choix pour assurer la convergence d’une stratégie de synthèse . Elles sont constituées de plusieurs étapes élémentaires correspondant aux ruptures et formations des différentes liaisons impliquées dans le processus, et sont d’autant plus efficaces si l’une de ces étapes est irréversible. Ces réactions permettent d’obtenir très rapidement des molécules d’une grande complexité, et, par ailleurs, la variation d’un des produits de départ augmente considérablement la diversité des structures accessibles. En tant que telles, elles intéressent tout particulièrement l’industrie pharmaceutique pour la création de chimiothèques destinées au criblage à haut débit, ce qui explique le fort développement qu’elles ont connu ces dernières années.

Si la terminologie MCR n’est apparue que dans les années 60, on considère généralement que la première réaction multicomposant à avoir été mise en oeuvre est la synthèse d’ -aminoacides par Strecker, publiée en 1850. Elle consiste en la condensation de chlorure d’ammonium et de cyanure de potassium sur un aldéhyde dont résulte un -aminonitrile, qui est ensuite hydrolisé .

En 1882, Hantzsch réalise la première synthèse multicomposant d’hétérocycles. Il est en effet parvenu à former des 1,4-dihydropyridines par la réaction d’un aldéhyde avec deux équivalents de β-cétoester en présence d’ammoniaque . Cette méthode reste couramment employée de nos jours, tout comme la préparation de dihydropyridin-2-(1H)-ones à partir d’un β-cétoester, d’un aldéhyde et de l’urée, mise au point par Biginelli en 1891 .

L’une des MCRs les plus importantes en termes d’applications est sans aucun doute la réaction de Mannich, découverte en 1912. Il s’agit de la condensation d’un aldéhyde, d’une amine secondaire et d’un composé carbonylé énolisable, qui aboutit à la formation d’une β-aminocétone. Parmi les nombreuses synthèses de produits naturels qui ont utilisé la réaction de Mannich, nous pouvons citer celle de la tropinone, réalisée par Robinson6 en 1917 .

Variations autour du couplage de Ugi-Smiles 

Le premier exemple d’adduit de type Ugi-Smiles a été obtenu au bout de 20 h de réaction dans le méthanol à 40°C. Ceci étant, l’utilisation du toluène comme solvant permet d’obtenir des résultats tout à fait comparables. Pour ce qui est de la température et de la durée de réaction, il peut s’avérer nécessaire de les augmenter, selon les réactifs employés.

Le couplage de Ugi-Smiles a une portée tout à fait générale. Il présente de fait une certaine souplesse relativement à la nature des réactifs. Ainsi, des isonitriles variés ont pu être couplés, sans que l’on observe de restrictions. Fait notable, le fort encombrement que présente le tbutylisonitrile n’est pas un obstacle au bon déroulement du couplage. Pour ce qui est du composé carbonylé, les aldéhydes aliphatiques donnent de très bons rendements, les aldéhydes aromatiques également, mais ils nécessitent toutefois une température plus élevée (60°C). Les cétones quant à elles peuvent être couplées avec succès, mais elles requièrent non seulement une température plus élevée, mais aussi un temps de réaction plus long (3 à 5 jours). Les amines primaires, qu’elles soient aliphatiques ou benzyliques, fournissent de bons résultats. Nous pouvons d’ores et déjà préciser que l’ammoniac constitue un cas à part, auquel nous nous intéresserons dans le chapitre II. En revanche, les amines secondaires ainsi que les amines aromatiques ne participent pas au couplage de Ugi-Smiles, vraisemblablement parce qu’elles ne permettent pas au réarrangement final de Smiles d’avoir lieu. Enfin, le partenaire phénolique a fait l’objet d’une étude particulièrement approfondie. Les premiers exemples ont été réalisés avec l’o-nitrophénol, et l’on peut envisager aussi bien des substituants donneurs qu’attracteurs sur la position para de ce dernier, sans que cela ne perturbe le résultat du couplage.

Par ailleurs, le p-nitrophénol s’est avéré être également un bon partenaire pour la réaction. Les résultats relatifs à la substitution de ce dernier sont toutefois un peu plus complexes que ceux que nous venons de présenter pour son isomère de position. En effet, lorsqu’un substituant alkyle se trouve en ortho de l’hydroxyle, aucun produit de couplage n’a pu être isolé, ce qui indique que l’encombrement stérique influe sur la bonne marche de la réaction. Néanmoins, si le substituant contient un hétéroatome, alors la réaction devient efficace. L’hypothèse qui a été émise aux vues de ces résultats est que la création de liaisons hydrogènes entre ledit hétéroatome et l’amine de l’intermédiaire imidoyle stabilise les intermédiaires et états de transition impliqués dans le réarrangement de Smiles et facilite par conséquent ce dernier .

Concernant le groupement porté par le phénol, d’autres substituants moins électroattracteurs que le nitro ont été testés. Il est apparu que les groupements cyano et phosphonate n’activent pas suffisamment le noyau aromatique, puisque aucune réaction n’a été observée avec des phénols substitués par ces derniers. Pour ce qui est des esters, la position de substitution s’est avérée revêtir une importance déterminante. En effet, aucun adduit de Ugi-Smiles n’a pu être obtenu à partir d’esters de l’acide phydroxybenzoïque, tandis que le salicylate de méthyle a pu être engagé dans le couplage avec succès. Ces résultats sont d’autant plus surprenants, qu’ils ne sont pas cohérents avec les valeurs des pKa. Les o-méthyl esters sont en effet moins acides que leurs isomères para (pKa de 9.8 contre 8.5), et nous aurions pu par conséquent nous attendre à ce qu’ils soient moins réactifs. Cela donne à penser que la réactivité de ces systèmes est beaucoup plus complexe qu’elle ne peut le sembler de prime abord.

Les hétérocycles constituent une autre famille de phénols susceptibles de donner lieu à un couplage de Ugi-Smiles, et nous allons à présent nous focaliser sur ces composés.

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Table des matières

Introduction générale
Chapitre I
« Réactions multicomposant et isonitriles »
I.1) Réactions multicomposant : vers la synthèse idéale
I.2) Les isonitriles
1°) Historique de la synthèse des isonitriles
2°) Réactivité
I.3) Réaction de Ugi (U-4CR)
1°) La réaction de Passerini (P-3CR)
2°) La réaction de Ugi : description
3°) Variations autour de la réaction de Ugi
I.4) Couplage de Ugi-Smiles
1°) Présentation
2°) Le réarrangement de Smiles
3°) Variations autour du couplage de Ugi-Smiles
4°) Couplage de Ugi-Smiles et phénols hétérocycliques
I.5) Conclusion
Chapitre II
« Couplage de Ugi-Smiles et Ammoniac »
II.1) Les dérivés N-arylés en chimie médicinale
II.2) De la difficulté d’utiliser l’ammoniac dans un couplage de Ugi ou de Ugi-Smiles
1°) L’ammoniac et la réaction de Ugi
2°) Stratégies palliatives : utilisation d’amines primaires convertibles dans le couplage de Ugi
3°) Retour sur le couplage de Ugi de l’ammoniac : utilisation du 2,2,2-trifluoroéthanol
4°) Premiers essais de couplage de Ugi-Smiles avec l’ammoniaque
5°) Stratégies palliatives : utilisation d’amines primaires convertibles dans le couplage de Ugi-Smiles
II.3) Mise au point du couplage de Ugi-Smiles de l’ammoniaque…
1°) …dans le trifluoroéthanol
2°) …dans le méthanol
3°) Application au couplage de Ugi
II.4) Conclusion
Chapitre III
« Synthèse d’indoles par cascade de couplages Ugi-Smiles / Heck »
III.1) Introduction
III.2) Présentation de la réaction de Heck
1°) Considérations mécanistiques
2°) Un vaste champ d’application
III.3) Tandem Ugi / Heck
1°) Les réactions de post-condensations
2°) Le tandem Ugi / Heck
III.4) Couplages de Ugi-Smiles et réactions de post-condensations
1°) Synthèse de 3,4-dihydroquinoxalinones
2°) Synthèse de benzotriazoles et benzimidazoles à partir d’ortho-phénylènediamine issue du couplage de Ugi-Smiles
3°) Synthèse de pyrimido-azépines par un tandem Ugi-Smiles / RCM
4°) Couplages oxydants et cyclisations intramoléculaires des adduits de Ugi-Smiles par catalyse au palladium
III.5) Indoles
1°) Activités biologiques
2°) Méthodes de synthèse
III.6) Couplage de Ugi-Smiles avec un phénol halogéné
1°) Elaboration de la stratégie de synthèse d’indoles
2°) Préparation des phénols halogénés
3°) Optimisation des conditions du couplage Ugi-Smiles avec un phénol halogéné
4°) Résultats du couplage Ugi-Smiles avec un phénol halogéné
III.7) Synthèse d’indole par un couplage de Heck sur un adduit de Ugi-Smiles
1°) Mise au point de la réaction de Heck
2°) Version one-pot de la cascade Ugi-Smiles / Heck
III.8) Applications aux phénols hétérocycliques
III.9) Conclusion
Chapitre IV
« Synthèses de 1,2,4-triazoles via une amidrazone »
IV.1) Les triazoles
1°) Applications thérapeutiques
2°) Synthèses de 1,2,4-triazoles par des méthodes « classiques »
3°) Synthèses de 1,2,4-triazoles par couplages oxydants
IV.2) Synthèse de 1,2,4-triazoles via une amidrazone obtenue à partir d’une hydrazone
1°) Premiers essais one-pot
2°) Obtention de l’amidrazone via un chlorure d’hydrazone
3°) Obtention de 1,2,4-triazoles via l’amidrazone
IV.3) Synthèse de 1,2,4-triazoles via une amidrazone obtenue à partir d’un chlorure d’imidoyle
1°) Obtention de l’amidrazone via un chlorure d’imidoyle
2°) Synthèse one-pot de 1,2,4-triazoles à partir d’amides via un chlorure d’imidoyle
IV.4) Discussion relative au mécanisme de l’oxydation de l’amidrazone en 1,2,4-triazoles
1°) Oxydation des hydrazones
2°) Proposition de mécanisme
IV.5) Conclusion
Conclusion générale

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