Soutenance mémoire
Rats axéniques associés à une flore humaine
Cancérogenèse
On attribue aux cancers « une origine clonale », à partir d’une seule cellule somatique, dont les mécanismes de régulateur de la croissance, de la différenciation, et de la prolifération ont été gravement perturbés. De plus les caractères nouveaux acquis sont transmis à la descendance cellulaire. Alors, les cellules tumorales n’obéissent plus aux mécanismes de contrôle d’une croissance normale chez l’hôte (Prescott et al., 1982). Elles prolifèrent de façon anarchique, incontrôlée et incessante pour devenir une tumeur macroscopique qui peut alors devenir invasive et former des métastases, pour finalement détruire l’organe dans lequel elle se trouvait initialement. Les métastases se disséminent dans l’organisme par voie sanguine et lymphatique, atteignant ainsi d’autres organes qu’elles peuvent détruire ainsi. Le cancer peut être mortel soit par action directe et mécanique de la tumeur, détruisant l’organe dans lequel elle se trouve ou dans lequel elle s’est disséminée (poumon, foie, rate, moelle osseuse) ; soit par sécrétion de substances toxiques pour l’organisme lié aux disfonctionnements des organes atteints. Aujourd’hui on définit la cancérogenèse comme la succession des mécanismes responsable du développement des cancers. Ces mécanismes peuvent être divisés en plusieurs phases que sont les phases d’initiation, de promotion et d’invasion
La phase d’initiation : elle résulte d’une interaction brève et irréversible entre un agent cancérogène et le matériel génétique du tissu cible. La réaction engendre une lésion moléculaire, ou mutation, qui transforme certaines cellules en cellules quiescentes, phénotypiquements indistinctes des autres cellules, mais qui mémorisent une altération génétique qui sera exprimée lors d’une stimulation ultérieure. Cette mutation est due à une absence de réparation ou une réparation incomplète ou non conforme de l’ADN. Les protooncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs ont un rôle fondamental dans l’apparition du cancer, puisqu’ils coordonnent le développement et la division cellulaire. Par mutation, ils deviennent des oncogènes en favorisant la prolifération cellulaire (Weinberg, 1996). Ces cellules sont donc anormales sans qu’aucune tumeur ne soit encore cliniquement observable, tant que d’autres agents, appelés promoteurs, n’interviennent pas.
La phase de promotion : c’est une prolifération des cellules transformées après l’initiation, qui forment alors des tumeurs, sous l’action d’un agent promoteur qui n’est en lui-même ni mutagène ni cancérigène. En outre, il n’a d’effet biologique que s’il est appliqué en permanence ; quand l’action du stimulus promoteur est supprimée, ses effets disparaissent (Cohen 1988).
La phase de progression et d’invasion : elle concrétise l’acquisition de la malignité tumorale. Mettant en jeu des mécanismes mal connus, elle signe l’irréversibilité tumorale. Elle implique des remaniements génomiques, des translocations, des recombinaisons, des mutations d’oncogènes et/ou de gènes suppresseurs de tumeurs.
Enfin, la dissémination des cellules tumorales dans l’organisme par effraction de l’organe originel va entraîner des métastases, celles-ci se disséminent dans l’organisme par voie sanguine et lymphatique, atteignant alors d’autres organes. (Riboli et al., 1996) Ce modèle initiation-promotion-progression et invasion ne rend certes pas compte de toute la complexité des mécanismes conduisant à la formation d’une tumeur maligne, mais il représente à l’heure actuelle un schéma généralement admis, conciliant les données issues de la cancérogenèse expérimentale et celles de la cancérologie humaine. L’identification claire des facteurs d’initiation est rare et difficile chez l’homme, on ne connaît que peu d’agents spécifiques de certains cancers, tel que l’amiante responsable du mésothéliome du poumon ou le virus d’Epstein Barr associé au lymphome de Burkitt.
Des mutagènes retrouvés dans les selles seraient des initiateurs du cancer du côlon comme les amines hétérocycliques produites lors de la cuisson des viandes (Corpet, 1989). Cependant l’élimination des agents initiateurs n’est pas un moyen praticable de prévention des cancers communs, mieux vaut agir sur les agents promoteurs de ces cancers en les éliminants ou en diminuant l’exposition à ces produits. En agissant ainsi les lésions créées restent souvent à l’état latent ou se développent en tumeurs plus lentement. Parmi ces promoteurs on trouve beaucoup de produits alimentaires.
Le cancer du côlon
Les cancers du côlon sont une cause majeure de mortalité dans les pays occidentaux, ils représentent la première cause de cancer chez les non-fumeurs. Ils tuent environ 15000 personnes par an en France, autant en Angleterre et quatre fois plus aux USA. Au cours des dernières années, et ceci en dépit de progrès importants dans la compréhension de mécanismes responsables de la transformation maligne, on n’a pu enregistrer que peu de progrès thérapeutiques. L’acte chirurgical, lorsqu’il est effectué dans des conditions favorables, fait preuve d’une certaine efficacité : la survie à 5 ans varie de 96% pour les tumeurs intraépithéliales à 48%-76% pour les tumeurs plus ou moins étendues localement pour chuter à 6% pour les tumeurs au stade métastasique (Riboli, 1996).
Les différences géographiques au niveau de l’incidence du cancer du côlon ont dirigé les recherches vers l’étude des facteurs génétiques et environnementaux. Il existe des dispositions familiales engendrant une extrême susceptibilité au cancer du côlon chez l’homme (5 à 15% des cas de cancer colique) ; on retrouve deux syndromes dominants, la FAP (polypose adénomateuse familiale) et le HNPCC (cancer colorectal héréditaire non polypeux ou syndrome de Lynch) qui sont transmis selon un mode autosomal dominant (Burt, 1996). La FAP provient d’une mutation du gène APC et le HNPCC serait du à des mutations des gènes de réparation de l’ADN (Potter et al., 1993). L’exploration des familles FAP et HNPCC à permis d’élaborer modèle moléculaire de cancérogenèse, adapté au côlon, décrivant des mutations successives (5 à 7), et dont l’ordre des mutations joue un rôle, qui font qu’une cellule normale du côlon devient une métastase (Kinzler et al., 1996). Une mutation du gène APC permet d’initier le processus néoplasique, la progression des tumeurs résulte elle des autres mutations. Une déficience en MMR (gène de réparation de l’ADN) semble accélérer le processus. K-ras est un oncogène qui nécessite une mutation pour être activé. DCC, DPC4, et JV18 sont au contraire des gènes suppresseurs de tumeurs portés par le chromosome 18. Une mutation sur chaque allèle est nécessaire pour leur inactivation.
L’acquisition de la malignité peut se faire selon deux modalités différentes liées à l’instabilité génomique. Soit une instabilité chromosomique (CIN ou chromosomal instability) dans la majorité des cas, soit une instabilité des microsatellites (MIN ou microsatellite instability). Les familles FAP et HNPCC représentent de bons modèles pour les altérations respectivement liées à (CIN) et à (MIN) (Lindblom, 2001). La plupart des tumeurs sporadiques (CIN) se développent dans le côlon distal, alors que les tumeurs sporadiques (MIN) se développent surtout dans le côlon proximal. Les études épidémiologiques montrent que l’incidence de ces cancers varie de 1 à 50 suivant les pays, affectant essentiellement les populations des pays développés, où les aliments sont transformés et contiennent des molécules ajoutées tels que les additifs alimentaires naturels ou chimiques.
Cette variation serait avant tout liée aux facteurs de l’environnement (surtout alimentaire), plus qu’aux facteurs génétiques, comme nous le montre une étude comparative assez ancienne effectuée sur les populations migrantes entre les USA et le Japon. Dans ces deux pays, la mortalité par le cancer est proche mais le siège et la fréquence des divers cancers sont très différents. Aux USA les cancers du sein, du côlon et de la prostate dominent, alors qu’au Japon c’est le cancer de l’estomac qui est le plus fréquent. On pourrait penser que ces écarts proviendraient d’une différence génétique entre ces deux populations, mais les fréquences de cancers du sein chez les Japonais qui ont émigré à Hawaï et en Californie sont voisines de celles des populations blanches qui y habitent, et nettement supérieures à celles des Japonais résidant au Japon (Haenszel et al., 1968).
Cancer et alimentation
Comme mentionné précédemment, il semble que l’alimentation soit surtout impliquée dans la promotion des tumeurs et c’est donc après l’initiation qu’un ensemble de facteurs alimentaires va déterminer si la cellule préalablement transformée va devenir une tumeur invasive. Les acides biliaires et certains acides gras libres, dont la concentration fécale augmente lors de l’ingestion de lipides, induiraient une prolifération cellulaire dans la muqueuse colique, et seraient des promoteurs de tumeurs chez des animaux ayant reçu un initiateur (Corpet, 1989). L’épidémiologie montre que des facteurs de l’alimentation tels que la quantité de lipides, de viande et d’alcool, ainsi que l’ingestion d’un excès de calories sont associés à un risque augmenté de cancer colique. D’autres facteurs comme les légumes, les fruits, le calcium, les fibres alimentaires contenant des pentosoanes, et certains glucides,sont associés à un risque diminué. On a noté, par exemple, dans certaines études, que la mortalité par cancer du côlon est inversement proportionnelle à la consommation de blé et de céréales (Riboli, 1996).
Les études expérimentales concordent en général avec les observations épidémiologiques, notamment les études sur les graisses, qui montrent que des régimes à haute teneur en graisse et en acide linoléique sont des promoteurs chez le rat, alors que des régimes similaires mais contenant de l’acide oléique et de l’acide eicosapentaénoique n’agissent pas comme tels (Cohen, 1988 ; Corpet, 1989). Ces expériences aident à mieux comprendre certaines observations épidémiologiques, telles que la faible incidence du cancer du sein et du côlon chez les esquimaux du Groenland : ces populations ont une alimentation riche en graisses mais celles-ci proviennent essentiellement de poissons et de mammifères marins.
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Table des matières
Introduction
Première partie : le cancer
1. Généralités sur le cancer
a) Cancérogenèse
b) Le cancer du côlon
c) Cancer et alimentation
2. Modèle expérimental de Bird : les microadénomes
a) Cryptes aberrantes et foyers de cryptes aberrantes (FCA
b) FCA : des lésions prénéoplasiques ?
c) FCA et muqueuse colique chez l’homme
3. Rats axéniques associés à une flore humaine
a) Obtention des rats axéniques
b) Maintien des animaux axéniques
c) Rats à flore fécale humaine
d) Intérêts du modèle animal
Deuxième partie : les carraghénanes
1. Généralités sur les carraghénanes
a) Historique b) Fabrication
b.1) Matières premières
b.2) Extraction
b.3) Séparation des carraghénanes du reste
b.4) Obtention de produits commerciaux
c) Structure
2. Propriétés des carraghénanes
a) Solubilité
b) Comportement rhéologique : épaississement, gélification
c) Effets des électrolytes
d) Réactions avec les protéines
e) Synergie
3. Réglementation et applications
a) Dispositions générales
b) Critères de pureté
c) Etiquetage
d) Applications
4. Carraghénanes et cancer colique
a) Etudes de cocancérogenèse
b) Etudes de cancérogenèse
Troisième partie : étude expérimentale Initiation et promotion de microadénomes par les carraghénanes chez des rats axéniques associés à une microflore humaine
1. Matériels et méthodes
a) Animaux
b) Matériels
c) Alimentation
d) Traitements
d.1) Transfert de flore
d.2) Cancérigène utilisé : azoxyméthane
2. Calendrier
3. Déroulement de l’expérience
a) Initiation
b) Promotion
4. Mesures et résultats
a) Mesures
a.1) Lecture des lésions
a.2) Quantité de carraghénanes ingéré
a.3) Poids moléculaire des carraghénanes
a.4) Test du sang fécal occulte
b) Résultats b.1) Initiation
b.2) Promotion
Quatrième partie : discussion sur les mécanismes
1. Adsorption de carcinogène
2. Dégradation des carraghénanes
3. Activité sur les acides biliaires
4. Carraghénanes et métabolisme du H2S
Conclusions
Annexes :
Annexe 1 : Résumé des recommandations InVS – DGS – NACRe
Annexe 2 : Critères de pureté
Annexe 3 : Tableau des principales applications des carraghénanes
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