Soutenance mémoire
Souvent mal connues, difficiles à diagnostiquer et peu documentées, les maladies rares ou maladies orphelines font pourtant partie intégrante de nos vies. On en dénombre environ 7 000 différentes à l’heure actuelle et chaque jour de nouvelles sont découvertes grâce à la persévérance des chercheuses et chercheurs à travers le monde. On considère en France qu’une pathologie est rare lorsqu’elle touche moins de 30 000 personnes, ce nombre est rabaissé à 20 000 pour l’Union Européenne. Elles affectent la qualité de vie de plus de 3 millions de patients en France, correspondant à environ 4,5 % de la population, environ 25 millions en Europe. Principalement d’origine génétique (80 % d’entre elles), elles sont généralement handicapantes, sévères et peuvent engager le pronostic vital dès l’enfance. Une maladie rare sur deux se développe chez l’enfant et on estime que 30 % de la mortalité infantile pourrait être liée à ces mêmes pathologies. Dans la moitié des cas, elles entraînent un déficit moteur, sensoriel ou intellectuel. Plus grave, environ un patient sur dix peut perdre totalement son autonomie. Souvent chroniques, elles imposent un diagnostic précis et une prise en charge régulière pouvant être lourde non seulement pour le patient mais également pour les aidants. Malheureusement, peu de patients reçoivent encore aujourd’hui un tel diagnostic, un patient sur deux ne reçoit pas le bon diagnostic, celui-ci mettra en moyenne cinq ans à être posé chez un quart des patients et beaucoup de ces pathologies restent orphelines de traitement curatif. [1] C’est dans ce contexte que l’on peut aisément énoncer qu’elles représentent un véritable enjeu de santé publique, aspect déjà pris en compte par les pouvoirs publics. La France est le premier pays d’Europe à s’être doté d’un premier Plan National de Santé Publique Maladies Rares (2004 – 2008) puis d’un deuxième (2011 – 2016) permettant des avancées significatives dans le diagnostic et la prise en charge de ces pathologies et qui travaille en ce moment à un troisième.
Généralités anatomiques et physiologiques du tissu musculaire
Généralités
Les muscles, mot provenant du latin « musculus » signifiant petite souris, sont l’un des composants majeurs de l’appareil locomoteur. Le tissu musculaire constitue l’élément actif du mouvement le rendant possible grâce à plusieurs paramètres que sont la contractilité, excitabilité, l’élasticité ainsi que la tonicité. Outre cette fonction primordiale de mouvement réalisé via la production d’énergie, il assure différentes autres fonctions essentielles comme le maintien postural ou la fonction cardiaque par exemple. La fibre musculaire est considérée comme l’unité histo-physiologique du muscle. L’organisme humain est composé de trois types de tissus musculaires différents :
• Les muscles lisses, ne sont pas dépendants de la volonté. De couleur blanchâtre, ils constituent l’appareil musculaire des viscères. On les retrouve principalement dans les viscères du tube digestif, du système urinaire, du système respiratoire, de l’appareil reproducteur, de la peau et de l’appareil circulatoire. Leur contraction est lente et durable.
• Les muscles squelettiques, à l’inverse des muscles lisses, ces muscles sont striés, résultant de l’organisation des myofilaments. Ils représentent 43 % du poids du corps et sont responsables des mouvements volontaires en se contractant sous l’effet de la volonté. Ils sont localisés partout dans toutes les parties du corps humain. De couleur rouge, on n’en compte pas moins de 600 différents. Ils assurent, sous le contrôle du système nerveux, la motricité (locomotion, mimique, maintien et changement de posture…). Leurs contractions, bien que dépendantes de la proportion de fibres de type rapide ou lent, seront plus rapides et plus puissantes que celles des muscles lisses. Leurs consommations énergétiques également plus importantes représentent 20 % du métabolisme de base. [2]
• Les muscles mixtes, qui ne peuvent être classés dans l’une ou l’autre catégorie précédemment détaillée au-dessus, ont comme particularité d’être des muscles striés dits « rouge » de contraction indépendante de notre volonté. Il en existe deux. Le muscle strié cardiaque ou myocarde est un muscle creux. Il constitue le muscle du cœur. Il a comme fonction principale de propulser le sang dans les artères. Ses contractions sont rapides et rythmées. Les muscles de l’ouïe, fonctionnent comme le myocarde sur le mode du réflexe.
Caractéristiques fonctionnelles
Différentes caractéristiques permettent aux muscles de pleinement remplir leurs fonctions. Nous pouvons en citer six distinctes :
• L’excitabilité : elle correspond à la faculté de percevoir un stimulus et d’y répondre. Dans le cas des muscles squelettiques, le stimulus est de nature chimique. En effet l’acétylcholine, libérée par la terminaison nerveuse motrice va engendrer une réponse de la fibre musculaire qui va produire et propager le long de sa membrane un courant électrique (potentiel d’action). Ce même courant électrique sera à l’origine de la contraction musculaire.
• La contractilité : c’est la capacité de se contracter avec force en présence de la stimulation appropriée. Cette propriété est spécifique du tissu musculaire. Il est à noter que contraction du muscle n’est pas forcément synonyme de raccourcissement. En effet, un allongement du muscle peut être observé malgré sa contraction si une force extérieure plus importante s’exerce sur lui.
• L’extensibilité : elle correspond à la faculté d’étirement. Lorsque les fibres musculaires sont totalement relâchées, on peut les étirer au-delà de la longueur de repos.
• L’élasticité : c’est une propriété physique du corps. Elle correspond à la capacité qu’ont les fibres musculaires de s’étirer sous l’influence d’une force et de reprendre leur longueur de repos après l’étirement. Elle va jouer un rôle d’amortisseur lors de variations brutales de la contraction.
• La plasticité : c’est la faculté du muscle à modifier sa structure selon le travail effectué. Selon l’utilisation ou le type d’entraînements, les muscles s’adapteront au type d’effort. Ainsi selon le type de sport, le sportif aura des muscles plus ou moins endurants ou résistants.
• Le tonus musculaire : même sans mouvement actif, le muscle conservera un état de tension.
Fonctions principales
Quatre fonctions principales peuvent être attribuées aux muscles. Comme énoncé précédemment, les muscles assurent la réalisation des mouvements et le déplacement des substances organiques. Les muscles striés squelettiques permettent, par la mobilisation du squelette, de se déplacer, de manipuler les objets ou d’interagir avec le monde qui nous entoure. L’expression de nos sentiments ainsi que celle de nos émotions découlent également de nos muscles. La contraction des muscles faciaux, par exemple, permettent les expressions du visage. Le maintien postural fait partie des fonctions essentielles des muscles. Son contrôle est généralement un réflexe inconscient, les muscles qui l’assurent, dits « posturaux » réagissent bien à la volonté consciente. Leur action est quasi permanente et nous permet de rester debout ou de maintenir notre équilibre. Les muscles permettent également de stabiliser nos articulations par le travail de traction qu’ils exercent respectivement sur les os. Leur rôle est d’autant plus important lorsque les articulations ne sont pas complémentaires (articulation de l’épaule par exemple). Ils ont un rôle majeur dans la thermorégulation corporelle. Lorsque la température du corps humain est inférieure à la température normale, les muscles squelettiques par des contractions rapides permettront le mécanisme de frisson. Ce mécanisme est particulièrement utile dans la lutte contre le froid. A l’inverse, ils engendrent des pertes d’énergie sous forme de chaleur lorsqu’ils se contractent. D’autres fonctions peuvent être attribuées aux muscles. Ils ont un rôle de protection des organes internes les plus fragiles comme les viscères par exemple. Ils régissent via les valves le passage de substances, ils permettent la dilatation et la contraction des pupilles et composent les muscles arrecteurs des poils fixés aux follicules pileux.
Tissu musculaire strié squelettique, principaux muscles atteints dans la FSHD
Structure du muscle strié squelettique
Structure macroscopique et organisation anatomique
On décrit au niveau du muscle deux parties bien distinctes :
• Un corps, appelé ventre, volumineux rouge et contractile constitué de fibres musculaires qui s’organisent en faisceaux.
• Deux extrémités plus étroites, blanches, parties tendineuses et résistantes.
Selon certains paramètres comme la forme du ventre, leurs nombres, leurs organisations par exemple, différentes classifications des muscles striés squelettiques pourront exister. Une première est basée sur des critères fonctionnels, comme le nombre d’articulations mobilisées, on parlera de muscle mono ou biarticulaire par exemple. Une autre classification peut se baser sur la morphologie du muscle. On parlera de muscle mono ou polygastrique lorsqu’il possède un ou plusieurs ventres. A titre d’exemple, le biceps est considéré comme un muscle bigastrique. Enfin, une dernière classification que nous allons détailler regroupe les muscles en fonction de leurs formes et de l’orientation des fibres qui les composent. (Figure 1)
• Les muscles à faisceaux parallèles ou muscles fusiformes, comme le biceps brachial par exemple, possèdent des fibres musculaires qui convergent vers le tendon parallèlement à son axe. Elles s’étendent sur toute la longueur du muscle. La force qu’elles exercent est orientée dans l’axe du tendon. Ce type de muscle favorise la vitesse de contraction.
• Les muscles à faisceaux convergents, citons le grand pectoral, leurs fibres musculaires partent de plusieurs points d’insertion et convergent pour rejoindre un seul tendon. L’orientation de la force produite par le muscle est la résultante de l’action de ses différents faisceaux. Lors de la contraction des faisceaux de manière isolée, la direction de la force produite varie.
• Les muscles à faisceaux pennés, prenons comme exemple le vaste latéral, les fibres musculaires sont généralement courtes. Elles s’insèrent sur les expansions du tendon et sont orientées obliquement par rapport à son axe. L’angle formé entre les faisceaux et le tendon est appelé angle de pennation. C’est dans cette direction que la force est exercée par les fibres. Cette architecture favorise le développement de la force musculaire. Nous pourrons retrouver des muscles unipennés ou pennés, bipennés comme le muscle droit fémoral de la cuisse ou multipennés, le deltoïde moyen par exemple.
• Les muscles à faisceaux circulaires, citons les muscles orbiculaires de la bouche. Dans ce cas les faisceaux exercent des forces orientées vers le centre de l’orifice.
Gaine de tissu conjonctif
Les muscles squelettiques offrent une importante diversité structurale mais chacun d’entre eux sera composé selon un même schéma. Ils seront tous entourés de différentes couches de tissus conjonctifs rendant les cellules musculaires associées en faisceaux solidaires les uns avec les autres. L’épimysium, couche de tissu conjonctif la plus externe, va entourer l’ensemble du muscle composé en faisceaux de fibres musculaires. Cette gaine conjonctive dense va délimiter le muscle et laisser pénétrer les différents vaisseaux sanguins et les nerfs. Elle va ancrer le tissu musculaire aux tendons à chaque extrémité et va lui offrir une protection contre la friction avec d’autres muscles ou os. Le périmysium va assembler les fibres musculaires en faisceaux de fibres musculaires et chaque fibre musculaire sera séparée par une autre couche de tissu conjonctif, l’endomysium.
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Table des matières
Introduction
Rappels sur le tissu musculaire et les maladies neuromusculaires (MNM)
I. Généralités anatomiques et physiologiques du tissu musculaire
I.1. Généralités
I.2. Caractéristiques fonctionnelles
I.3. Fonctions principales
I.4. Tissu musculaire strié squelettique, principaux muscles atteints dans la FSHD
I.4.1. Structure du muscle strié squelettique
I.4.1.1. Structure macroscopique et organisation anatomique
I.4.1.1.1. Gaine de tissu conjonctif
I.4.1.1.2. Vascularisation
I.4.1.1.3. Innervation
I.4.1.1.4. Attaches
I.4.1.1.5. Annexes
I.4.1.1.6. Composition chimique
I.4.1.2. Structure microscopique et fibre musculaire striée squelettique
I.4.1.2.1. Organisation cellulaire
I.4.1.2.1.1. Le sarcolemme
I.4.1.2.1.2. Le sarcoplasme
I.4.1.2.1.3. Organisation des myofibrilles
I.4.1.2.2. Les différents types de fibres musculaires
I.4.1.2.3. Unité motrice
I.4.2. Développement embryonnaire et régénération musculaire
I.4.2.1. Myogenèse prénatale
I.4.2.1.1. Origine somitique des muscles
I.4.2.1.2. Myogenèse et expression des facteurs myogéniques
I.4.2.1.2.1. Facteurs intervenants dans la différenciation des somites
I.4.2.1.2.2. Prolifération, détermination et différenciation des myoblastes
I.4.2.1.3. Les différentes phases de la myogenèse prénatale
I.4.2.1.3.1. Primaire
I.4.2.1.3.2. Secondaire
I.4.2.2. Régénération du muscle strié squelettique
I.4.2.2.1. Cellules satellites, acteurs majeurs de la régénération musculaire
I.4.2.2.1.1. Généralités
I.4.2.2.1.2. Marqueurs moléculaires
I.4.2.2.1.3. Autorenouvellement
I.4.2.2.1.4. Rôle dans la croissance et la régénération musculaire
I.4.2.2.2. Couplage myogenèse et angiogenèse
I.4.2.2.3. Liens entre cellules satellites et maladies neuromusculaires
I.4.3. Contraction des fibres musculaires striées squelettiques
I.4.3.1. Mécanisme de la contraction
I.4.3.1.1. Stimulation motrice
I.4.3.1.2. Théorie des filaments glissants dite théorie de Huxley
I.4.3.1.3. Fin de la contraction, le relâchement
I.4.3.2. Production d’énergie
I.4.3.2.1. Généralités sur l’ATP
I.4.3.2.2. Système ATP – Créatine phosphate ou voie anaérobie alactique
I.4.3.2.3. Glycolyse anaérobie lactique
I.4.3.2.4. Système aérobie
I.4.4. Les principaux muscles striés squelettiques
I.4.4.1. Muscles de la tête
I.4.4.2. Muscles du cou et de la colonne vertébrale
I.4.4.3. Muscles des membres supérieurs
I.4.4.4. Muscles des membres inférieurs
I.4.4.5. Muscles du thorax et de l’abdomen
II. Rappels sur les maladies neuromusculaires (MNM)
II.1. Définition
II.2. Epidémiologie
II.3. Diagnostic
II.4. Les différents types de maladies neuromusculaires
II.4.1. MNM primitives
II.4.1.1. Amyotrophies musculaires spinales
II.4.1.2. Neuropathies héréditaires sensitivo-motrices
II.4.1.3. Myasthénies
II.4.1.3.1. Syndromes myasthéniques congénitaux
II.4.1.3.2. Myasthénie Gravis auto-immune
II.4.1.3.3. Syndrome myasthénique de Lambert-Eaton
II.4.1.4. Myopathies d’origine génétique
II.4.1.4.1. Myopathies métaboliques
II.4.1.4.2. Dystrophies musculaires
II.4.1.4.2.1. Congénitales
II.4.1.4.2.2. Progressives
II.4.1.4.3. Myopathies distales
II.4.1.4.4. Myopathies myofibrillaires
II.4.1.4.5. Myopathies congénitales
II.4.1.5. Myopathies inflammatoires primitives ou idiopathiques
II.4.1.6. Canalopathies musculaires
II.4.1.6.1. Paralysies périodiques
II.4.1.6.2. Syndromes myotoniques non dystrophiques
II.4.2. MNM secondaires
II.4.2.1. Myopathies infectieuses
II.4.2.2. Myopathies toxiques et iatrogènes
II.4.2.3. Myopathies endocriniennes
La Dystrophie Facio-Scapulo-Humérale (FSHD) ou maladie de Landouzy-Dejerine
I. Généralités
I.1. Définition
I.2. Histoire de la FSHD
II. Epidémiologie
III. Etiologie
III.1. Aspects génomiques
III.1.1. Le motif D4Z4 impliqué
III.1.2. Complexité de la FSHD
III.1.2.1. Homologie entre les chromosomes 4 et 10
III.1.2.2. Les segments polymorphes 4qA et 4qB
III.1.2.3. Patients mosaïques
III.1.2.4. FSHD de type 2, maladie digénique
III.1.2.5. Pénétrance incomplète
III.2. Modifications épigénétiques
III.2.1. Défaut de méthylation des régions D4Z4
III.2.2. L’effet de position lié aux télomères
III.2.3. Modification post-traductionnelle de la queue des histones
III.3. Principaux gènes dérégulés
III.3.1. DUX4
III.3.1.1. Généralités
III.3.1.2. Dérégulations génétiques liées à l’expression DUX4
III.3.1.3. Expression toxique et FSHD
III.3.2. Autres gènes potentiellement impliqués et localisés en 4q35
III.3.2.1. FRG1
III.3.2.2. FRG2
III.3.2.3. ANT1
III.3.2.4. FAT1
Conclusion
