Rappel sur la thérapeutique anti-cancéreuse

Rappel sur la thérapeutique anti-cancéreuse

Chimiothérapie

La chimiothérapie est une méthode de traitement du cancer qui repose sur l’administration d’une ou plusieurs molécules chimiques s’attaquant aux cellules cancéreuses présentes dans l’organisme. L’administration peut être effectuée par perfusion, par voie orale ou par voie cutanée (cancer de la peau). Parfois, plusieurs voies d’administration peuvent être combinées. La chimiothérapie peut être utilisée seule, mais le plus souvent elle est couplée à une ou plusieurs autres thérapies.  On parle de chimiothérapie :
– Néo-adjuvante : elle est administrée avant le traitement loco-régional (chirurgical ou radiothérapie) pour réduire la taille de la tumeur
– Adjuvante : elle est administrée après la chirurgie ou la radiothérapie pour éliminer les maladies micro-métastatiques et diminuer le risque de récidive.
– Radio-chimiothérapie : elle est administrée concomitamment à la radiothérapie.

Radiothérapie 

Elle consiste dans l’utilisation des rayons à haute énergie pour détruire ou endommager les cellules cancéreuses. La radiothérapie existe sous trois formes : la radiothérapie externe (à l’exté ieur du corps), la curiethérapie (à l’intérieur du corps) et la thérapie par radioisotopes (avec des substances radioactives). Le patient peut soit subir une seule forme de radiothérapie, soit une combinaison de plusieurs formes.

La radiothérapie peut être le seul traitement mis en place pour traiter un cancer, mais elle est généralement couplée à une ou plusieurs autres thérapies :
– Radiothérapie néo-adjuvante : radiothérapie administrée avant l’intervention chirurgicale pour réduire la taille d’une tumeur
– Radiothérapie adjuvante : après l’ablation chirurgicale d’une tumeur, la radiothérapie peut être utilisée pour éliminer les éventuelles cellules cancéreuses subsistant localement.
– Chimio-radiothérapie .

Chirurgie 

La chirurgie est le traitement traditionnel du cancer. Il s’agit de la méthode la plus efficace pour éliminer la plupart des types de cancer avant qu’il ne se métastase. La chirurgie n’est cependant pas le traitement privilégié pour tous les cancers au stade précoce. En effet, certains cancers se développent dans des régions inaccessibles ou dans d’autres cas, touche un organe fondamental qui peut être endommagé lors de la chirurgie. Dans de tels cas, d’autres thérapeutiques peuvent être préférable. La chirurgie peut être utilisée seule ou en association avec d’autres traitements (chimiothérapie, radiothérapie).

Autres :
➨ L’hormonothérapie : consiste à bloquer l’action ou la production d’hormones naturelles afin d’empêcher le développement des cellules cancéreuses. Contrairement à la chimiothérapie ou à la radiothérapie, l’hormonothérapie vise à entraîner leur destruction à plus long terme en créant un milieu hormonal qui leur est défavorable.
➨ L’immunothérapie : vise à « mobiliser » les défenses immunitaires du patient contre sa maladie. Il s’agit d’une piste importante de la recherche cancérologique actuelle. Plusieurs traitements d’immunothérapie sont d’ores et déjà disponibles.
➨ Les thérapies ciblées : cible les anomalies spécifiques du cancer, comme des gènes, des protéines ou des modifications de l’environnement tissulaire qui contribuent à la croissance du cancer. Ce type de traitement cherche à éliminer les cellules cancéreuses ou à bloquer leur croissance et leur propagation tout en limitant les dommages aux cellules normales. Ils ont généralement moins d’effets secondaires que les autres médicaments anti-cancéreux.

La chimiotoxicité cardiaque 

Les nouvelles thérapies anti-cancéreuses ont rallongé l’espérance de vie des patients et une proportion croissante d’entre eux est en rémission complèt grâce à ces traitements. Leur cardiotoxicité est l’un des effets secondaires les plus craints car elle est responsable d’une augmentation de la mortalité du fait de complications cardiaques. La détection précoce des lésions myocardiques est cruciale d’autant plus qu’elle peut faciliter la mise en place de mesures thérapeutiques. L’incidence de la cardiotoxicité dépend de différents facteurs liés à la chimiothérapie (type de drogue, dose administrée à chaque cycle, dose cumulé , calendrier et voie d’administration, pic de concentration des anthracyclines, combinaison à d’autres drogues cardiotoxiques comme l’Endoxan® et le trastuzumab, association à la radiothérapie) ou liés aux patients (âge >60 ans ou <15 ans, sexe féminin, présence de facteurs de risque cardiovasculaires, anté édents de pathologie cardiovasculaire, radiothérapie médiastinale préalable). La fréquence de cette cardiotoxicité augmente également avec le temps.

Complications des chimiothérapies 

Complications liées aux anthracyclines et apparentés

Les anthracyclines sont des agents intercalants utilisés pour traiter de nombreuses affections malignes. Les plus employés sont la doxorubicine (Adriblastine*), la daunorubicine et ses dérivés l’idarubicine, l’épirubicine. Tous ont une toxicité cardiaque qui est leur principal facteur limitant.

Ainsi, on attribue deux mécanismes physiopathologiques différents, souvent associés :
– à l’action anticancéreuse : intercalation, inhibition de la topoisomérase, apoptose
– et à la toxicité cardiaque : radicaux libres.

La répétition des cures d’anthracyclines entraîne des lésions histologiques myocardiques responsables d’une altération des fonctions diastolique puis systolique ventriculaire gauche. L’importance des lésions histologiques et de la dysfonction cardiaque est corrélée à la dose cumulative d’anthracycline administrée. L’administration d’anthracyclines entraî e des lésions des myocytes et du tissu interstitiel cardiaques. Dès les premières heures qui suivent l’injection de doxorubicine, apparaissent des modifications du réticulum sarcoplasmique (RS) et des mitochondries myocytaires. Ces lésions s’aggravent ensuite aboutissant en trois à cinq jours à une raréfaction des citernes terminales du RS, parfois à sa disparition complète avec aspect de vacuoles, et à un œdème mitochondrial, suivis de lésions des myofibrilles, désorganisées puis détruites. Ces mêmes lésions sont observées, à doses thérapeutiques (30–60 mg/m2 )  :
– minimes après une injection unique (biopsie myocardique)
– caricaturales après administration prolongée ( = doses cumulatives élevées) avec surcharge de dépôts calciques des mitochondries.

Complications aigues = cardiotoxicité précoce

La toxicité précoce aux anthracyclines apparaît dans les heures suivant la perfusion. Elle n’est pas dose-dépendante et est imprévisible. Apparaissent de simples modifications électrocardiographiques transitoires, asymptomatiques (30% des cas), fréquentes et bénignes ou des troubles du rythme (fibrillation atriale, extrasystoles auriculaires ou ventriculaires) moins fréquents. Cette toxicité est aigue et ne contre-indique pas la poursuite du traitement. Il est toutefois conseillé de veiller à un bon équilibre hydroélectrolytique et à éviter les hypokalliémies. Exceptionnellement peuvent survenir, particulièrement chez l’enfant, des atteintes myocardiques et/ou péricardiques d’installation progressive mais évoluant irrémédiablement vers une insuffisance cardiaque sévère irréversible en quelques semaines.

Complications chroniques = cardiotoxicité tardive
Les anthracyclines entraî ent une toxicité cardiaque cumulative, se manifestant d’abord par une altération de la fonction diastolique ventriculaire pour des doses cumulatives de doxorubicine de 200 mg/m2 puis par une atteinte de la fonction systolique, à partir de 450 à 600mg/m2 . Une grande variabilité interindividuelle existe cependant ; certains patients étant atteints pour des doses moindres alors que d’autres tolèrent 1000mg/m2 , voire plus. La toxicité dépend également de la nature de l’anthracycline utilisée.

Agents alkylants

Cyclophosphamide et apparentés 

Le cyclophosphamide (Endoxan®) est un agent alkylant très utilisé, relativement bien toléré à faible dose, mais exposant à des accidents graves à forte dose, se manifestant par une défaillance cardiaque aiguë avec alté ation de la fonction ventriculaire gauche et une augmentation de la masse cardiaque (œdème interstitiel), plus rarement une réaction péricardique d’abondance variable. Cette complication, habituellement régressive en plusieurs jours ou semaines, survient lorsque de très fortes doses sont employées, supérieures ou égales à 60 mg/kg par jour. Le fractionnement en deux injections quotidiennes permettrait de limiter l’alté ation de la fonction systolique régulièrement observée. L’atteinte cardiaque se manifeste histologiquement par une nécrose hémorragique avec œdème interstitiel et dépôts fibrineux, associés à des lésions endothéliales, avec souvent présence de microthrombus qui majorent l’ischémie. Des bandes de contraction sont d’ailleurs souvent constatées dans les myofilaments. Cependant, lorsque cette phase aiguë peut être surmonté , la dysfonction ventriculaire est réversible.

Sels de platine 

Les sels de platines sont une classe pharmacologique majeure en oncologie. Leur chef de file, le cisplatine, est connu depuis de nombreuses années. Il peut être à l’origine de poussées hypertensives, ce d’autant qu’une hyperhydratation associée à son administration est requise pour prévenir sa toxicité rénale. Des manifestations d’ischémie myocardique ont été rapporté s, syndrome coronaire aigu avec ou sans élévation enzymatique le plus souvent. La survenue d’accidents de défaillance ventriculaire gauche est enfin possible, plus fréquente lorsque le médicament est associé au cyclophosphamide, à une irradiation médiastinale ou chez des sujets âgés.  Le carboplatine est un cytostatique dont les propriétés biochimiques sont similaires à celles du cisplatine.  Il possède un profil de toxicité différent et semble mieux toléré avec un impact potentiel favorable en termes de qualité de vie. Il a été développé dans la majorité des indications du cisplatine.

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Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE
I. Rappel sur la thérapeutique anti-cancéreuse
1. Chimiothérapie
2. Radiothérapie
3. Chirurgie
4. Autres
II. La chimiotoxicité cardiaque
1. Complications des chimiothérapies
1.1. Complications liées aux anthracyclines et apparentés
1.1.1. Complications aigues = cardiotoxicité précoce
1.1.2. Complications chroniques = cardiotoxicité tardive
1.2. Agents alkylants
1.2.1. Cyclophosphamide et apparenté
1.2.2. Sels de platine
1.3. Antimétabolites : 5-Fluorouracile (5-FU)
1.4. Antimicrotubules
2. Complications des radiothérapies
2.1. Péricardites radiques
2.2. Atteintes myocardiques
2.3. Atteintes valvulaires
2.4. Atteintes coronaires
3. Surveillance
3.1. Biomarqueurs
3.2. Imagerie
3.2.1. Échocardiographie
3.2.2. Autres
DEUXIEME PARTIE : NOTRE ETUDE
I. Matériels et méthodes
1. Cadre d’étude
1.1. Service de cardiologie
1.2. Service de Cancérologie
2. Objectifs
2.1. Général
2.2. Spécifiques
3. Type et durée d’étude
4. Population d’étude
4.1. Critères d’inclusion
4.2. Critères de non-inclusion
4.3. Critè es d’exclusion
5. Méthodologie
5.1. Matériel
5.1.1. Instruments de mesure
5.1.2. Saisie des données et méthode d’analyse statistique
5.1.3. Aspects éthiques et réglementaires
6. Variables étudiées
6.1. Données épidémiologiques
6.2. Données cliniques
6.3. Données paracliniques
6.3.1. Biologie
6.3.2. Electrocardiographie
6.3.3. Echocardiographie Doppler
6.3.4. L’histologie
6.3.5. TDM cervicale +/- thoracique +/- abdominale
6.4. Sur le plan thérapeutique
6.5. Sur le plan évolutif
RESULTATS
II. Résultats
1. Les données épidémiologiques
1.1. Répartition selon l’âge
1.2. Répartition selon le genre
1.3. Répartition selon le statut matrimonial
1.4. Répartition selon le niveau socio-économique
1.5. Répartition selon le profil gynécologique
2. Données cliniques
2.1. Répartition selon les facteurs de risque cardio-vasculaire associés
2.2. Répartition selon l’examen clinique
3. Signes paracliniques
3.1. Biologie
3.2. L’histologie
3.3. L’électrocardiographie
3.4. La tomodensitométrie
3.5. L’échocardiographie Doppler
3.5.1. Dimensions et masse du ventricule gauche
3.5.2. Intégrale temps/vitesse sous-aortique et débit cardiaque
3.5.3. Fonction systolique du ventricule gauche
3.5.3.1. Onde S mitrale
3.5.3.2. Excursion systolique plane de l’anneau mitral (MAPSE)
3.5.3.3. Index de Tei
3.5.3.4. Fraction d’éjection du ventricule gauche
3.5.3.5. Strain global longitudinal
3.5.4. Fonction diastolique du ventricule gauche
3.5.4.1. Temps de décélération de l’onde E
3.5.4.2. Rapport E/A
3.5.4.3. Rapport E/E’
3.5.5. Taille des oreillettes
3.5.6. Dimensions du ventricule droit
3.5.7. Fonction ventriculaire droite
3.5.8. L’endocarde
3.5.9. Le péricarde
3.6. Répartition selon le protocole de traitement
3.7. Evolution des patients
3.7.1. Evolution clinique
3.7.2. Evolution de la fraction d’éjection du ventricule gauche
3.7.3. Évolution du strain global longitudinal
3.7.3.1. Survenue d’une baisse du strain global longitudinal
3.7.3.1.1. A 3 mois de la chimiothérapie
3.7.3.1.2. A 6 mois de la chimiothérapie
3.7.3.1.3. Comparaison entre le début et la fin de l’étude
3.7.3.2. Corrélation entre strain global longitudinal et protocole utilisé
3.7.3.3. Corrélation entre strain global longitudinal et présence de FDRCV
3.7.4. Evolution des autres paramètres de fonction systolique du ventricule gauche
3.7.4.1. Onde S mitrale
3.7.4.2. Excursion systolique plane de l’anneau mitral (MAPSE)
3.7.4.3. Indice de Tei
3.7.5. Evolution de la fonction diastolique
3.7.6. Evolution des dimensions du ventricule gauche
3.7.7. Evolution du débit cardiaque
3.7.8. Evolution des autres paramètres
CONCLUSION

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