Soutenance mémoire
Les composés hétérocycliques constituent la plus grande et la plus variée famille de composés organiques utiles couvrant plusieurs domaines, de la photographie aux produits pharmaceutiques et autres diverses applications. De nouvelles méthodes pour la synthèse des composés hétérocycliques apparaissent donc essentielles pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques, et témoignent de l’intérêt croissant porté par les chercheurs dans ce domaine. En fait, nous assistons à la croissance florissante d’un champ qui a transformé la société à travers des innovations spectaculaires, mis en œuvre par des applications des hétérocycles couvrant un large domaine: de la création de nouveaux matériaux à la mise au point de nouvelles thérapies pour le traitement du cancer.
La recherche en chimie hétérocyclique englobe près de la moitié des travaux de recherche en chimie organique dans le monde. Une énorme quantité de composés organiques bioactifs qui contiennent des structures hétérocycliques jouent un rôle vital dans le domaine des médicaments. Il est communément rapporté que les hétérocycles ayant des atomes de soufre ou d’azote ou les deux en même temps, représentent les caractéristiques générales existantes dans les structures de la plupart des composés pharmaceutiques et naturels [1,2]. Ils agissent également comme des ligands multidentés pour différents métaux en raison de la présence des atomes d’azote et de soufre, et sont donc largement utilisés dans la chimie de coordination pour obtenir de nouveaux scaffolds avec une bioactivité potentielle [2]. Pour illustrer ces propos, on peut mentionner que des nouveaux médicaments en phase de développement sont aujourd’hui des produits de synthèse hétérocyclique, et jouent également un rôle important dans la découverte de médicaments modernes [3].
Les liaisons carbone-azote sont omniprésentes dans les produits naturels (alcaloïdes, métabolites marins…)[4] et les matériaux organiques (azoles, benzazoles, polyamides…) [5]. La formation de liaisons carbone-azote est parmi les transformations chimiques les plus importantes en synthèse totale d’alcaloïdes, d’hétérocycles et en chimie médicinale. Les approches classiques se basent sur la condensation entre une amine comme synthon azoté et un carbone fonctionnalisé comme synthon carboné (acides et dérivés, aldéhydes, alcools…) en présence généralement d’un catalyseur.
Les doubles liaisons carbone-azote dans les imines (bases de Schiff) sont des groupes fonctionnels fondamentalement importants en chimie organique. Ceci est dû en grande partie au fait que les imines agissent comme des électrophiles vis-à-vis des nucléophiles carbonés dans des réactions qui forment des liaisons carbone-carbone, servant ainsi d’un des précurseurs les plus utilisés pour la formation des amines dans des contextes synthétiques et biosynthétiques [6]. Si l’atome de carbone de l’imine pouvait être rendu riche en électrons, l’imine pourrait réagir comme un nucléophile au lieu d’un électrophile.
L’étude des propriétés et de la formation des imines (bases de Schiff) présente un grand intérêt en raison de son rôle dans plusieurs processus chimiques importants [7], principalement dans la synthèse des polyazocycles [8] et d’autres composés hétérocycliques azotés [9]. En relation avec son importance biologique, la littérature rapporte la participation du groupe imine à la synthèse des oxydases artificielles [10], à la formation de composés antiviraux [11], antimicrobiens [12], antihypertenseurs [13] et antitumoraux [14], ainsi qu’à la synthèse de la péniciline [15], de la céfaloporfirine [16] et de la nocardicine [17], et de nombreux autres composés biologiquement actifs [18]. D’autre part, les hétérocycles contenant des systèmes benzothiazolinoniques ont été incorporés dans une grande variété de médicaments thérapeutiquement intéressants [19]. Des travaux antérieurs ont été publiés, élargissant la relation structure activité de la 6-benzoyl-2(3H)- benzothiazolone (S 14080) comme un composé analgésique [20]. La 6-benzoyl-2(3H)- benzothiazolone (1) et son bioisostère oxygéné 6-benzoyl-2(3H)-benzoxazolone (2) ont également servi comme structures chefs de file dans la conception de nouveaux composés antiviraux, particulièrement dirigés contre les espèces virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et cytomégalovirus (CMV) [21].
Par ailleurs, ces dernières années, plusieurs substances potentiellement bioactives utiles à base de noyau benzothiazolone ont été abondamment étudiés en raison de leur large gamme d’activités pharmacologiques [22,23], et ont été signalés comme agents analgésiques et antiinflammatoires potentiels [24,25].
C’est ainsi que les travaux que nous présentons se rangent autour d’un motif structural commun: la molécule de benzothiazolinone, que l’on peut également dénommer 2(3H)- benzothiazolone. Aussi, l’introduction d’un groupement azomethine -(HC=N)- constitue un exemple de pharmacomodulation utilisable dans plusieurs familles de composés bioactifs [26], notamment dans celles des antibactériens et antioxydants [27,28]. L’objectif principal de ces travaux était (i) de confirmer notre hypothèse de travail sur la formation des dérivés souhaités et l’effet biologique désiré (ii) de cerner les conditions expérimentales donnant accès à cette série de composés de type bases de Schiff, ainsi qu’une étude préliminaire sur l’évaluation in vitro de l’activité antibactérienne et antioxydante pour un certains nombre de composés finaux originaux .
INTRODUCTION AUX 2(3H)-BENZOTHIAZOLONES
Comme une grande partie du travail présenté dans cette thèse implique la synthèse et la chimie des 2(3H)-benzothiazolones, une introduction générale à la 2(3H)-benzothiazolone et à ses dérivés sera présentée.
Le squelette de 2(3H)-benzothiazolone a été souvent trouvé dans les médicaments, les pesticides et les matières colorantes. Par exemple, le Tiaramide 3 est un médicament antiinflammatoire et analgésique bien connu [29]; le SN-56 4 est un ligand très puissant et sélectif de récepteurs sigma-1 [30]; le Bénazoline 5a et le Chlobenthiazone 5b sont largement utilisés dans l’agriculture comme herbicides et fongicides [31]; le composé (dérivé de pipérazine) 6 a montré la propriété antipsychotique atypique [ 32 ]; le Sibenadet 7 est un médicament prometteur qui est développé par Astra Zeneca pour le traitement de l’asthme [33], tandis que le composé 8 a été utilisé en combinaison avec [3,2-C] pyrazole stéroidiens pour le traitement des maladies des voies respiratoires .
Structure des 2(3H)-benzothiazolones
Les cétones cycliques 1,3-hétéroatomes fusionnés avec le benzène tels que la 2(3H)- benzoxazolone, la 2(3H)-benzothiazolone et la 2(3H)-benzimidazolone forment une classe de composés hétérocycliques particulièrement intéressante. Le 2(3H)-benzothiazolone 9 est un système bicyclique privilégié en raison de leur activité biologique potentielle, ainsi que d’autres utilisations pharmaceutiques importantes. Donc, la synthèse et les études des propriétés biologiques de ces composés est d’un intérêt considérable .
Rappel bibliographique sur les principales voies de synthèse des 2(3H)- benzothiazolones
A ce jour, il n’existe pas de méthode générale et flexible pour préparer ce motif structural, il existe néanmoins un nombre important de méthodes sélectives pour la synthèse de la 2(3H)-benzothiazolone. Dans cette partie bibliographique, nous décrirons seulement les méthodes les plus importantes et les plus récentes. Une première méthode décrite par Hunter et al. en 1930 consiste à former la 2(3H)- benzothiazolone, à partir du 2-aminothiophénol 10 et de phosgène 11. Ils ont montré qu’il était possible de synthétiser la 2(3H)-benzothiazolone en faisant réagir le phosgène sur le 2- aminothiophénol en présence d’une base forte telle que la triéthylamine dans le chloroforme (Schéma 1) [35]. La réactivité du phosgène vis-à vis des 1,2-bis-nucléophiles comme le 2- aminothiophénol a été exploitée. Une autre étude récente a illustré l’utilité de cette réaction pour la détermination des gaz nocifs pour les poumons dans l’atmosphère .
Pour éviter l’utilisation de phosgène toxique et corrosif, plusieurs substituts tels que ClCO2Et [37], disuccinimidyl carbonate (DSC) [38], et l’urée [39] ont été appliqués. De plus, des procédés catalytiques ont été développés impliquant l’utilisation du monoxyde de carbone comme source de carbonyle [40]. Compte tenu des résultats encourageants obtenu suite au couplage des composés α,βbifonctionnels avec le monoxyde de carbone catalysé par le sélénium et l’oxygène [41], Sonoda et al. ont généralisé cette procédure à une variété d’aminoalcools et d’aminothiols. En fait, une réaction de condensation en présence de sélénium, entre l’o-aminothiophénol 10 et le monoxyde de carbone en présence de la triéthylamine conduit à la formation de la 2(3H)- benzothiazolone 9 avec un rendement de 64% . Cette procédure est assez simple, et la réaction se déroule dans des conditions douces avec une sélectivité élevée et une large applicabilité à la synthèse des hétérocycles contenant un groupe carbamoyle.
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Table des matières
Introduction
CHAPITRE 1: 2(3H)-BENZOTHIAZOLONE ET SES DERIVES
Introduction aux 2(3H)-benzothiazolones
1.1. Introduction
1.2. Structure des 2(3H)-benzothiazolones
1.3. Rappel bibliographique sur les principales voies de synthèse des 2(3H)- benzothiazolones
1.4. Propriétés physico-chimiques
1.4.1. Réactivité chimique de la 2(3H)-benzothiazolone
1.4.1.1. Substitution sur l’atome d’azote (alkylation ou acylation)
1.4.1.2. Réaction vis-à-vis des électrophiles
1.4.1.3. Ouverture du cycle
1.5. Application de la 2(3H)-Benzothiazolone et ses dérivés
1.5.1. Importance biologique des composés à base du 2(3H)-benzothiazolone
1.5.1. Antagonistes du PR
1.5.2. Les activités fongicides et insecticides
1.5.3. Activité anticonvulsivante
1.5..4. Activités anti-inflammatoires et analgésiques
1.5.5. Activité antioxydante
1.5.6. Activité antibactérienne, antifongique et antimicrobienne
1.5.7. Activité antivirale
1.5.8. Stimulateurs de croissance des plantes
1.5.9. Activité antidépréssante
1.5.10. L’activité anti-hyperglycémique et antihyperlipidimique
1.5.11. Activité antinociceptive
1.5.12. Activité anxiolytique et antipsychotique
1.5.13. Activité anticancéreuse
1.5.14. Activité antituberculeuse
1.5.15. Activité anti-tumorale
CHAPITRE 2: SYNTHESE BIBLIOGRAPHIQUE SUR LES BASES DE SCHIFF
2.1. Introduction
2. 2. Bases de Schiff: synthèse et applications
2. 2.1. Méthodes synthétiques pour la préparation des bases de Schiff
2. 2.1.1. Réaction des aldéhydes et des cétones avec les amines
2.2.1.2. Catalyse par l’acide de Lewis
2.2.1.3. Synthèse oxydative des bases de Schiff à partir des alcools et d’amines
2.2.1.4. Synthèse sélective d’imine à partir de nitriles et d’alcools secondaires catalysée par le ruthénium
2.2.1.5. Addition de réactifs organométalliques aux cyanures
2.2.1.6. Réaction des phénols et phénols-éthers avec des Nitriles
2.2.1.7. Réaction d’amides métalliques
2.2.2. Autres méthodes
2.2.2.1. Préparation de N-Métallo-bases de Schiff comme équivalents synthétiques stables de bases de Schiff N-non substituées
2.2.2.2. Préparation de certaines N-Métallo-bases de Schiff
2.2.2.2.1. Préparation des N-borique et N-Aluminium bases de Schiff: Addition de réactifs organométalliques ou un hydrure métallique aux nitriles métalliques
2.2.2.2.2. Préparation des N-Silyl-bases de Schiff
2.2.2.2.2.1. Via la réaction de l’héxalkyldisilylamide des métaux du groupe I avec un aldéhyde ou une cétone non énolisable
2.2.2.2.2.2. Préparation des N-Silylimines via une réaction basée sur une élimination induite du substituant vicinal des N-Silylamines
2.2.2.2.2.3. Préparation des N-étain-bases de Schiff par réaction de composés carbonylés avec le Tris(triméthylstannyl)amine
2.2.3. Applications des bases de Schiff
2.2.3.1. Les bases de Schiff comme intermédiaire dans les processus biologiques
2.2.3.2. Applications des bases de Schiff en chimie pharmaceutique
2.2.3.2.A.1. Activité antipaludique (Activité anti-plasmodium)
2.2.3.2.A.2. Activité antibactérienne
2.2.3.2.A.3. Activité antifongiques
2.2.3.2.A.4. Activité antivirale
2.2.3.2.A.5. Activité anticancéreuse
2.2.3.2.A.6. Activité antioxydante
2.2.3.2.A.7. Activité anti-inflammatoire
CHAPITRE 3. RESULTATS ET DISCUSSION
3.1. Introduction
3.2. Synthèse des hétérocycles de départ
3.2..1. Synthèse de la 2(3H)-benzothiazolone
3.2..2. Synthèse de la 3-méthyl-2(3H)-benzothiazolone
3.2.3. Synthèse des 6-nitro-2(3H)-benzothiazolones
3.2.4. Synthèse des 6-amino-2(3H)-benzothiazolones
3.2.4.1. Optimisation des conditions de la réaction de réduction du groupe nitro
3.3. Synthèse des bases de Schiff benzothiazoliniques
3.3.1. Investigation concernant la réaction de condensation et formation du groupe imine
3.3.1.1. Etude comparative pour la synthèse des bases de Schiff de 6-amino-2- benzothiazolone
3.3.1.1.a. Synthèse des bases de Schiff (5a-5l) sous chauffage classique
3.3.1.1.b. Synthèse des 6-imino-2(3H)-benzothiazolones dérivées des nitro-benzaldéhydes
3.3.1.1.c. Synthèse des base de Schiff dérivées des 2-hydroxybenzaldéhydes par chauffage classique et irradiations ultrasons
3.3.1.1.d. Synthèse des bases de Schiff dérivées 2(3H)-benzothiazolone dans un milieu aqueux
Conclusion
