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Synthèse de mono et/ou di-1,2,3-triazoles par la réaction de cycloaddition dipolaire-1,3
Réaction de Cycloaddition dipolaire
Les composés N-hétérocycliques tels que les 1,2,3-triazoles connus depuis plus d’un siècle, peuvent afficher des activités biologiques et il existe de nombreux exemples dans la littérature, y compris l’activité anti-VIH, activité antimicrobienne contre les bactéries à Gram positif [4], sélective β3 agoniste des récepteurs adrénergiques [5], et plus. Les 1,2,3-triazoles ont également trouvé une large utilisation dans des applications industrielles comme coloration, inhibition de la corrosion (cuivre et alliages de cuivre), photostabilisateurs, matériel photographique, et agrochimiques [6]. Pour le moment, ils n’ont pas été utilisés aussi largement que les autres membres de l’azole de la famille. Le manque flagrant de 1,2,3-triazoles dans la littérature est probablement due au répertoire limité de méthodes de synthèse conduisant à ces hétérocycles. Parmi ceux-ci, la cycloaddition dipolaire-1,3 de Huisgen des azotures et des alcynes est bien en vue comme le moyen le plus direct pour assembler le 1,2,3-triazole fonctionnalisé. Bien que la réaction est fortement exothermique (environ -50 à 65 kcal / mol), la barrière d’activation élevée (25-26 kcal / mol pour l’azoture de méthyle et propyne) se traduit par des taux de réaction extrêmement faible pour les réactifs non activés même à température élevée.
Concept de la « Click Chemistry »
La recherche de réactions chimiques à la fois modulables et efficaces a longtemps fait partie des priorités de la communauté scientifique. Forts de cette idée, Sharpless et al. introduisent en 2001 le concept de la « Click Chemistry », ayant pour objectif de développer une large gamme de blocs sélectifs, modulables et facilement assemblables pour un vaste champ d’application [12]. Selon cette première définition, la Click Chemistry englobe toutes les réactions répondant à une série de critère précis, (Figure 1). Les réactions remplissant ces critères nécessitent généralement une forte enthalpie de réaction (> 20 kcal mol-1), afin de conduire rapidement à un produit unique. Ainsi, selon Scharpless, plusieurs classes de transformations chimiques peuvent être considérées comme réactions de Click Chemistry : des cycloadditions d’espèces insaturées (dipolaires-1,3, Diels-Alder), certaines substitutions nucléophiles (ouverture d’hétérocycles électrophiles), ou additions sur liaisons C-C (époxydation, dihydroxylation, aziridination, additions de Michael),… [12]. Cependant, ces dernières réactions ont rapidement été éclipsées par la cycloaddition 1,3-dipolaire catalysée par le Cu(I) entre un alcyne et un azoture (CuAAC), simultanément découverte en 2002 par les équipes de Meldal et Sharpless [13,14]. Sa simplicité et sa fiabilité en font rapidement « la crème de la crème » des réactions de Click Chemistry. Ainsi, les recherches en Click Chemistry de ces dernières années sont principalement consacrées à cette dernière réaction, qui concentre la grande majorité des publications sur le sujet. Elle est si efficace qu’elle est désormais devenue un outil incontournable aussi bien pour les biologistes que pour les organiciens, faisant de la Click Chemistry une véritable « philosophie ».
Généralité sur les cycloadditions dipolaires-
La cycloaddition dipolaire-1,3 de Huisgen est une réaction entre un dipolarophile (alcène, alcyne, carbonyle, nitrile) et un composé dipolaire-1,3 (azoture, oxyde de nitrile, diazo-alcane,…) qui conduit à la formation d’un hétérocycle à cinq atomes, (Figure 2). Figure 2 Orientation ou régiosélectivité est un critère important du mécanisme dans le domaine des réactions de cycloaddition. Ainsi, la compréhension plus claire de l’origine de la régiosélectivité est cruciale pour l’interprétation du mécanisme de la réaction de cycloaddition. Diels-Alder et cycloadditions dipolaires-1,3 constituent l’une des plus importantes classes de réactions organiques et sont parmi les méthodes les plus polyvalentes et puissantes de préparation pour la synthèse des composés cycliques. Les cycloadditions dipolaires-1,3 font partie de la grande famille des réactions péricycliques. Elles s’effectuent par recouvrement d’orbitales de deux espèces comportant, dans un cas, 4 électrons π réactifs (qui correspond au dipôle) et dans l’autre cas, 2 électrons π réactifs (pour le dipolarophile).
En concordance avec les règles de Woodward-Hoffman, les réactions péricycliques faisant interagir des espèces ayant un couple [4n + 2n] peuvent s’effectuer de manière concertée et ayant une géométrie orbitalaire suprafaciale [15]. L’état de transition d’une cycloaddition concertée sous l’effet d’une activation thermique est contrôlé principalement par les orbitales moléculaires frontières (OMF) des substrats. La LUMOdipôle interagit avec la HOMOdipolarophile et la HOMOdipôle interagit avec la LUMOdipolarophile. Sustman classifié la réaction de cycloaddition dipolaire-1,3 en trois types basés sur les énergies relatives des OMF entre dipôle et dipolarophile, (Figure 3)
Cycloaddition catalysée par le Cu(I)
En 2002, Meldal et coll. [13] ont utilisé des sels de cuivre (I) pour catalyser la réaction de cycloaddition azoture / alcyne, permettant la synthèse à température ambiante de composés 1,2,3-triazoles substitués (1,4) régio-sélectifs. Cette réaction est développée en parallèle par Sharpless et coll. qui proposent un premier mécanisme de catalyse [14]. Une accélération énorme (107 à 108 fois par rapport à la non catalysée) [31], un champ d’application extrêmement large, une tolérance à des conditions aqueuses et oxiques, et une régiosélectivité exclusive ont permis un certain nombre d’applications dans un temps relativement court [32-37]. Les profils de réactivité, particulièrement étroite, des azotures et des alcynes et l’efficacité de leur union catalysée par le cuivre ont été reconnus dans toutes les disciplines, comme en témoignent ses applications en chimie bio-organique, synthèse organique, sciences des matériaux et polymères [38].
En 2009, I.E. Valverde et coll. [39], ont rapporté une méthode de synthèse d’un composé modèle de tris-triazole 5 par trois CuAAC successives par simple combinaison d’un azide libre et deux alcynes protégées avec TES et TIPS, (Figure 10). En 2010, R. P. Tripathi et coll. [40] ont réalisé la synthèse de 1 – ([2,3- dihydrobenzofurane-2-yl-méthyl 1,2,3]-triazoles 6 par cycloaddition (2+3) de différents 2 – (azidométhyl)-dihydronaptho (benzo) furannes avec différents alcynes. Tous les composés ont été testés pour l’activité antituberculeuse contre la Mycobactérie tuberculoses H37Rv, (Figure 11). Figure 11 La cycloaddition dipolaire-1,3 catalysée par le cuivre entre l’azide et l’alcyne a servi à préparer de nouveaux 2-chloro-3-((4-phényl-1H-1 ,2,3-triazole-1-yl) méthyl) quinoléine dérivés 7 avec un rendement très élevé. Ces molécules ont été évaluées in vitro pour leur activité antifongique et antibactérienne, (Figure 12).
Ce mécanisme comporte certains intermédiaires réactionnels intéressants. Tout d’abord, la séquence débute par la formation d’un complexe Cu-acétylide (2), suivi d’un complexe Cu-acétylide-azoture (3) qui se cyclise en formant un métallo-cycle intermédiaire (4). Une fois le triazole formé (5), il y a régénération du catalyseur par scission de la liaison Cu-C. une étude informatique par DFT (« Discrete Fourier Transform ») réalisée par la même équipe permet de confirmer l’hypothèse de la formation de l’intermédiaire Cu-acétylide..
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Table des matières
Introduction générale
Chapitre I : Rappel bibliographie sur la synthèse de 1, 2, 3- triazoles par la réaction de cycloaddition dipolaire-1,3
I. Réaction de cycloaddition dipolaire-1,3
1) Introduction
2) Concept de la « Click Chemistry
3) Généralité sur les cycloadditions dipolaire-1,3
4) Propriétés des composés triazoliques
a- Propriétés physico-chimiques
b- Activité biologique des azoles
II. Principaux systèmes catalytiques de cycloaddition
1) Cycloaddition sans catalyse (thermique
2) Cycloaddition catalysé par le Cu
3) Cycloaddition catalysé par le Ru
III. Rappel bibliographie sur la synthèse de glycosyl-1,2,3-triazole via la chimie Click
IV. Conclusion
Références bibliographies
Chapitre II : Synthèse de mono et/ou di-1,2,3-triazoles par la réaction de cycloaddition dipolaire-1,3
I. Synthèse des dipolarophiles et dipôles
1) Préparation des dipolarophiles: (O-alkylation
a- Protection des sucres
b- O-alkylation des sucres
2) Préparation des dipôles azide
II. Cycloaddition dipolaire-1,3 avec le Cuivre (I) comme catalyseur
1- Cycloaddition avec deux équivalents de dipolarophile
2- Cycloaddition avec un équivalent de dipolarophile
Références bibliographies
Partie expérimentale
Conclusion générale
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