Soutenance mémoire
L’administration d’une substance médicamenteuse est une étape essentielle dans la prise en charge d’un malade. Elle vise soit à guérir le malade, à prévenir une maladie donnée ou parfois à aider au diagnostic. Malheureusement, l’action du médicament peut aller au-delà de l’effet souhaité, et provoquer des accidents cutanéo-muqueux. Ces accidents encore appelés toxidermies peuvent être isolés ou associés a des manifestations systémiques [1]. Les toxidermies, qui peuvent être bénignes ou graves, constituent les effets indésirables les plus fréquents des médicaments notifiés au centre de pharmacovigilances à travers le monde [2]. En effet, en Europe les réactions cutanées aux médicaments sont plus fréquentes et sont responsables d’environ 20% des notifications spontanées d’accidents médicamenteux. Elles compliquent 2 à 3% des traitements hospitaliers et motivent 1% des consultations et 5% des hospitalisations en dermatologie [3]. Quelques auteurs africains se sont intéressés au sujet. Les prévalences rapportées en milieu hospitalier oscillent entre 0,4% [4] et 1,53% [5]. L’analyse de base des données du centre national de pharmacovigilance à Madagascar, entre janvier 2013 et décembre 2014, montre que les toxidermies représentent 38,40% en 2013 et 42,61% en 2014 de toutes les affections d’origine médicamenteuses enregistrées [6]. L’apparition d’une toxidermie grave implique l’arrêt immédiat du ou des médicaments suspects et interdit de manière formelle leur réintroduction. Ces formes sévères de toxidermies médicamenteuses, qui engagent le pronostic vital, sont principalement représentées par l’anaphylaxie, la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms Ŕ DRESS) et, surtout, les syndromes de StevensJohnson et de Lyell (Nécrolyse épidermique toxique Ŕ NET). Ces effets indésirables sévères devraient être notifiés au centre de pharmacovigilance pour permettre une meilleure évaluation du rapport bénéfices/risques après commercialisation.
RAPPEL ANATOMO-PHYSIOLOGIQUE DE LA PEAU
Rappel anatomique de la peau
La peau est une enveloppe qui constitue une barrière entre le milieu extérieur et intérieur de l’organisme. C’est l’un des organes les plus importants du corps en regard de sa surface et de sa masse avec environ 2 m² pour 5 kilos de poids. Sa structure est complexe, et elle se subdivise en 3 couches distinctes, qui sont de la superficie vers la profondeur : l’épiderme, le derme et l’hypoderme. Les annexes cutanées regroupent les glandes cutanées et les phanères [7].
L’épiderme
L’épiderme est un tissu épithélial de revêtement semi-perméable. Il est composé de 4 types de cellules épithéliales réparties en cinq couches :
– Les kératinocytes : produisent la kératine (protéine fibreuse) formant la masse principale de l’épiderme.
– Les mélanocytes : produisent la mélanine qui colore les kératinocytes (couleur de la peau) et les protègent des rayons ultra-violets.
– Les cellules de Langherhans (macrophagocyte intra épidermique): produites par la moelle osseuse et qui font partie du système immunitaire de la peau.
– Les cellules de Merckel : En petit nombre, elles jouent un rôle de récepteur sensoriel du toucher. L’épiderme se divise lui-même en cinq couches (de la profondeur en superficie):
– La couche basale ou stratum germinativum qui est constituée d’une assise unique de cellules cylindriques. Elles sont larges et leurs cytoplasmes sont très basophiles, renfermant des tonofibrilles qui se réunissent en tonofilaments. Ils existent 3 populations différentes fonctionnellement dont les cellules souches, les cellules amplificatrices et les cellules post-mitotiques.
– La couche épineuse ou stratum spinosum qui est faite de plusieurs assises de cellules polyédriques. Leurs cytoplasmes apparaissent moins denses, moins basophiles et riches en tonofibrilles, visibles en microscopie électronique. Elles sont reliées entre elles par de nombreux desmosomes, formant les « épines ».
– La couche granuleuse ou stratum granulosum qui est composée de plusieurs assises de cellules aplaties, riches en granulations basophiles appelées grains de kératohyaline.
– La couche cornée ou stratum cornéum qui est formée de plusieurs assises de cellules aplaties et anucléées appelées cornéocytes, soudés entre elles par des jonctions serrées avec un ciment extracellulaire constitué par des lamelles lipidiques.
– La couche claire ou stratum lucidum n’est observée seulement qu’au niveau de la paume des mains et de la plante des pieds.
La jonction dermo-épidermique
La jonction dermo-épidermique est une barrière physico-chimique qui sépare l’épiderme du derme. La complexité de sa structure et son importance fonctionnelle en font une zone à part entière.
Le derme
C’est une structure de soutien, constituée principalement d’une substance fondamentale, de fibres conjonctives (collagène, élastine et réticuline), et deux populations cellulaires (des cellules fixes dont les fibroblastes et fibrocytes, des cellules mobiles dont les cellules sanguines). Il comprend deux zones distinctes :
– Le derme papillaire (derme superficiel) qui est un tissu conjonctif lâche. Il contient un réseau vasculaire superficiel et des terminaisons nerveuses.
– Le derme réticulaire (derme profond et moyen) qui est un tissu conjonctif dense. Il est riche en fibroblastes qui synthétisent le collagène et l’élastine baignant dans la matrice extracellulaire.
L’hypoderme
L’hypoderme est constitué de tissu conjonctif lâche et élastique. Il est subdivisé en petits lobules adipeux, séparés par des septums interlobulaires conjonctivo élastiques servant de passage aux vaisseaux et nerfs destinés au derme. Il sépare le derme profond des fascias musculaires.
Les annexes
Les annexes cutanées regroupent :
➢ Les glandes cutanées :
– Les glandes sudorales (ou sudoripares) eccrines, qui fabriquent la sueur aqueuse
– Les glandes sudorales apocrines, responsables de l’odeur corporelle
– Les glandes sébacées qui secrètent le sébum, ce film hydrolipidique qui protège l’épiderme.
➢ Les annexes phanériennes :
Elles groupent : les poils et ongles. Les follicules pilo-sébacés comportent : le poil et ses gaines, la glande sébacée et le muscle arrecteur du poil. Ils sont distribués sur toute la surface de la peau, à l’exception des régions palmo-plantaires qui en sont totalement dépourvues. On distingue 3 types de poils :
– Les poils terminaux : barbe, cheveux, poils axillaires et génitaux, qui sont pigmentés, épais, sans médulla.
– Les duvets moins pigmentés, moins épais, sans médulla.
– Les poils intermédiaires.
L’ongle est constitué de 2 parties :
– Une partie visible : le corps de l’ongle
– Une partie cachée sous un repli cutané : la racine
Rappels physiologiques de la peau
La peau, située à la limite du corps et du milieu extérieur, est prédestinée à permettre certaines échanges entre ces deux milieux et surtout à assurer la protection du milieu interne contre un environnement extrêmement agressif [9].
● La protection mécanique : est assurée par toutes les couches de la peau, mais essentiellement par la couche cornée et les dispositifs d’union des cellules malpighiennes.
● La protection calorique : la peau constitue l’organe périphérique de la thermorégulation, elle contribue ainsi à maintenir constante la température de l’organisme (sudation, constriction des vaisseaux cutanés…).
● La protection microbienne est assurée par le film lipidique de surface.
● La protection contre le rayonnement solaire : les rayons ultraviolets sont nuisibles pour la peau. Ils entraînent à long terme des altérations épidermiques irréversibles responsables du vieillissement cutané et de la survenue des cancers cutanés. La protection contre ces rayons est assurée par le système mélanocytaire dont les cellules élaborent le pigment mélanique et le cèdent aux kératinocytes voisins pour former à la base de l’épiderme une nappe pigmentée continue absorbant une partie de l’énergie des rayons ultraviolets.
● La peau est également un organe immunitaire à part entière : les cellules de Langerhans sont des cellules présentatrices d’antigènes qui, de ce fait, sont susceptibles d’activer les lymphocytes T. Après avoir capturé des antigènes dans l’épiderme, les cellules de Langerhans migrent à travers l’épiderme et le derme vers le système lymphatique de voisinage, où elles prennent le nom de cellules interdigitées et présentent l’antigène au lymphocyte T CD4+ qui se retrouve ainsi activé. Elles sécrètent par ailleurs plusieurs types de cytokines qui interviennent dans la modulation de l’environnement. Les kératinocytes sont aussi des cellules capables d’exprimer les antigènes HLA de classe II, et ainsi de présenter des antigènes extérieurs aux lymphocytes T et d’induire leur activation. De plus, les kératinocytes produisent de nombreuses cytokines et notamment des cytokines pro inflammatoires qui interviennent dans la réaction inflammatoire cutanée.
● La peau assure le rôle d’échanges et de communication avec le milieu extérieur : la peau à travers sa couleur, sa texture et son odorat transmet des messages sociaux et sexuels. Toute modification de ces messages sociaux aura des répercussions sur l’individu et la reconnaissance de lui-même.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPELS
I. RAPPEL ANATOMO-PHYSIOLOGIQUE DE LA PEAU
I.1. Rappel anatomique de la peau
I.1.1. L’épiderme
I.1.2. La jonction dermo-épidermique
I.1.3. Le derme
I.1.4. L’hypoderme
I.1.5. Les annexes
I.2. Rappels physiologiques de la peau
II. RAPPELS SUR LES LESIONS ELEMENTAIRES DERMATOLOGIQUES
III. RAPPELS SUR LES TOXIDERMIES MEDICAMENTEUSES
III.1. Définition
III.2. Epidémiologie
III.3. Physiopathologie
III.3.1. Mécanisme immuno-allergique
III.3.1.1. Le médicament
III.3.1.2. La réaction immunologique selon GELL et COOMB
III.3.1.2.1. Réaction allergique de type humorale
III.3.1.2.2. Réaction de type cellulaire retardé
III.3.1.3. Auto-immunité
III.3.1.4. Photo-allergie
III.3.2. Mécanisme non immuno-allergique
III.3.3. Manifestations cliniques des toxidermies médicamenteuses
III.3.3.1. Les toxidermies médicamenteuses bénignes
III.3.3.2. Les toxidermies médicamenteuses graves
III.3.4. Diagnostic des toxidermies médicamenteuses
III.3.4.1. L’interrogatoire
III.3.4.2. L’examen clinique
III.3.4.3. Les critères d’imputabilités médicamenteuses
III.3.4.4. Les examens paracliniques
III.3.5. Traitement des toxidermies
III.3.5.1. Buts
III.3.5.2. Moyens
III.3.5.3. Indications
III.3.5.4. Résultats
III.3.5.5. Prévention des réactions
III.3.5.6. Déclaration
DEUXIEME PARTIE : METHODES ET RESULTATS
I. METHODES
I.1. Cadre de l’étude
I.2. Type et durée de l’étude
I.3. Population d’étude
I.4. Critères de sélection
I.4.1. Critères d’inclusion
I.4.2. Critères de non inclusion
I.4.3. Critères d’exclusion
I.5. Méthode de recueil des données
I.6. Variables de l’étude
I.7. Analyses statistiques
I.8. Les limites de l’étude
II. RESULTATS
II.1. Paramètres démographiques
II.1.1. Répartition selon le genre
II.1.2. Répartition selon l’âge
II.1.3. Répartition selon la profession
II.1.4. Répartition selon l’origine géographique
II.2. Paramètres cliniques
II.2.1. Répartition selon la source de la médication à l’origine de l’éruption
II.2.2. Nombre de médicaments consommés
II.2.3. Les principaux médicaments incriminés
II.2.4. Associations pathologiques ou comorbidités
II.2.5. Le diagnostic retenu
II.2.5.1. Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS)
II.2.5.1.1. Âge
II.2.5.1.2. Genre
II.2.5.1.3. Signes accompagnateurs
II.2.5.1.4. Atteinte cutanée
II.2.5.2. Nécrolyse épidermique toxique (NET)
II.2.5.3. Erythrodermie
II.2.5.4. Les autres formes cliniques
II.2.6. Prise en charge thérapeutique
II.2.7. Résultats thérapeutiques
II.2.8. Complications
II.2.9. Durée d’hospitalisation
TROISIEME PARTIE : DISCUSSION
I. SUR LE PLAN DEMOGRAPHIQUE
I.1. Genre
I.2. Âge
I.3. Profession
II. SUR LE PLAN CLINIQUE
II.1. Sur la source de la médication à l’origine de l’éruption
II.2. Sur le nombre de médicaments consommés avant l’éruption cutanée
II.3. Sur les médicaments en cause
II.4. Sur les pathologies associées
II.5. Sur le diagnostic retenu
II.5.1. Sur le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS
II.5.2. Sur la Nécrolyse épidermique toxique (NET)
II.5.3. Sur l’érythrodermie
II.5.4. Sur la prise en charge thérapeutique
II.5.5. Sur les résultats thérapeutiques
II.5.6. Sur les complications
II.5.7. Sur la durée d’hospitalisation
CONCLUSION
