Radiothérapie pelvienne – Bénéfices et Risques

Radiothérapie pelvienne : Bénéfices et risques

Anatomie de la zone pelvienne et incidence des cancers pelviens

La cavité pelvienne renferme plusieurs organes qui se superposent. Ces différents organes peuvent être subdivisés en trois groupes, chaque groupe remplissant des fonctions spécifiques : l’appareil digestif (côlon sigmoïde, rectum et anus), l’appareil urinaire (vessie) et l’appareil reproducteur (prostate chez l’homme, vagin, utérus et ovaires chez la femme). À la suite d’un dysfonctionnement cellulaire, ces organes peuvent développer des cancers.

En 30 ans, le nombre de cancers a doublé, et depuis 2004, le cancer est la première cause de mortalité prématurée en France. En 2018, en France, 382 000 cancers étaient diagnostiqués, dont 124 000 (environ 32%) concernaient un organe de la sphère pelvienne . Le cancer de la prostate, colorectal et de la vessie étaient les cancers pelviens les plus fréquents avec respectivement 13,20%, 11,40% et 3,42% des patients atteints de cancers (Voir tableau 1) . Pour traiter ces différents cancers, plusieurs types de traitements existent. La chimiothérapie, la chirurgie et la radiothérapie sont les plus fréquents et sont souvent combinés pour augmenter le contrôle tumoral. La radiothérapie est proposée aux patients dans le cadre d’un traitement pour la plupart de ces cancers (rectum, prostate, vessie, vagin et utérus). Trois objectifs principaux définissent son utilisation : la réduction de la taille de la tumeur, la destruction des cellules cancéreuses et dans certains cas, la maîtrise des symptômes.

Radiothérapie et rayons ionisants

Principe de la radiothérapie 

A la suite du diagnostic du patient par le médecin oncologue, la radiothérapie peut lui être proposée. L’oncologue radiothérapeute, le physicien ainsi que le dosimétriste vont établir ensemble le plan de traitement optimal pour le patient, en fonction du type de tumeur, de son évolution et de l’état général du patient. Le plan de traitement aide à déterminer la répartition de la dose de rayonnements à délivrer dans la zone à traiter. Ce plan s’établit sur deux critères : la dose totale de rayons reçue par le patient, exprimée en Gray (Gy), qui correspond à l’énergie de 1 Joule absorbée dans une masse de 1kg de matière, et la modalité de délivrance de cette dose, c’est-à-dire la dose délivrée par séance (le fractionnement) ainsi que le nombre et la fréquence de séances à planifier. Le normofractionnement est une planification des séances de radiothérapie fréquemment utilisée. Il consiste à délivrer au patient une dose de 1,8 à 2Gy, une fois par jour, environ 5 jours par semaine et pendant plusieurs semaines jusqu’à atteindre la dose totale qui lui a été prescrite. D’autres types de fractionnement existent, comme l’hypofractionnement, qui consiste à diminuer le nombre de séances en augmentant la dose délivrée par fraction.

La radiothérapie externe est une technique locorégionale de traitement de la tumeur, elle est la plus couramment utilisée de nos jours pour traiter un cancer de la zone pelvienne. Elle utilise un accélérateur linéaire de particules qui va accélérer des électrons pour les bombarder sur une cible en tungstène (1 et 2, figure 2). La cible en tungstène freine les électrons et va générer des photons, c’est-à-dire des faisceaux d’énergie, également appelés rayons X. Ces rayons générés vont ensuite être modulés, en passant à travers un collimateur, qui va permettre de donner une forme spécifique aux faisceaux. La forme choisie est personnalisée en fonction de la tumeur, l’ouverture permet donc de suivre spécifiquement les contours de la tumeur traitée (3, figure 2). L’irradiation va provoquer des modifications sur les molécules comme les lipides, les protéines et l’ADN. Ces modifications, comme la dissociation des atomes et les cassures sur les brins d’ADN, vont fortement altérer le fonctionnement des cellules irradiées (4 et 5, figure 2). Ces dysfonctionnements, s’ils ne sont pas réversés par les mécanismes de réparation cellulaire, vont conduire à la nécrose ou à l’apoptose des cellules, qui vont donc être détruites (6, figure 2). Lorsqu’une cellule est en phase de division (Phases G2 et M, voir figure 3), son ADN est sous forme déroulée. C’est durant cette phase que l’ADN est exposé et peut plus facilement subir des dommages. Les cellules cancéreuses sont dites néoplasiques, ce qui signifie qu’elles prolifèrent anormalement et sont capables de se diviser à l’infini, elles sont plus souvent susceptibles de se trouver en phase de division cellulaire et présentent ainsi une forte sensibilité aux rayons ionisants. L’utilisation desrayonnements ionisants, en bloquant la survie et la prolifération des cellules cancéreuses, permet donc d’empêcher leur multiplication et de détruire la tumeur.

Les tissus sains possèdent en général une meilleure capacité de réparation des lésions cellulaires que les cellules tumorales, le principe de la radiothérapie et du fractionnement des doses reposent sur cette capacité différentielle entre les cellules saines et tumorales. En étalant les doses délivrées dans le temps, les cellules saines ont la possibilité de récupérer après l’irradiation, tandis que les cellules tumorales n’ont pas le temps de reprendre leur croissance. Le plan de traitement doit donc prendre en compte le temps de récupération des tissus sains pour limiter tout effet secondaire et permettre la destruction de tumeur. Plusieurs méthodes de radiothérapie (externe ou interne) existent, chacune possédant des caractéristiques spécifiques. Le type de radiothérapie utilisé pour traiter le patient va être choisi en fonction de la localisation de la tumeur, de son évolution ainsi que de l’état général du patient.

Les différentes techniques de radiothérapies 

Il existe deux types de radiothérapies : La radiothérapie externe, et la radiothérapie interne. Plusieurs types de rayons peuvent être utilisés, chaque type de rayons pénétrant plus ou moins dans le corps et déposant l’énergie de manières différentes. Les rayons les plus utilisés sont les photons, également appelées rayons X, qui sont utilisés dans 90% des protocoles. La protonthérapie, utilisant des protons, est plus rarement utilisée, et les ions carbone sont en cours d’évaluation pour leur application clinique. Dans le cadre d’un traitement d’un cancer de la zone pelvienne, plusieurs techniques de radiothérapie externe peuvent être utilisées :

– Radiothérapie conformationnelle 3D : Cette méthode de radiothérapie est la plus utilisée de nos jours. L’intervention est assistée par des images 3D de la tumeur et des organes voisins, obtenues par scanner, IRM et/ou TEP. Des logiciels de simulation virtuelle 3D permettent de planifier l’irradiation, de visualiser les faisceaux, le volume d’irradiation ainsi que la distribution des doses. Le volume irradié doit correspondre au mieux au volume de la tumeur, tout en épargnant au maximum les tissus sains environnants. Pour cela, 4 à 6 orientations de faisceaux peuvent être utilisées pour adapter la forme du champ d’irradiation à la forme de la tumeur, grâce à l’aide de caches spécifiques.

– Radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité : La forme du faisceau varie durant la séance de radiothérapie, ce qui fait varier le débit de dose délivrée du faisceau. Le collimateur utilisé possède plusieurs lames qui se déplacent, la tumeur peut donc être ciblée avec une dose optimale. Cette technique permet d’adapter précisément le volume d’irradiation pour protéger le tissu sain, mais également dans le cas de tumeur possédant des creux ou des concavités.

– Radiothérapie guidée par l’image : Un dispositif radiologique est intégré à l’accélérateur linéaire de particules, la position exacte de la tumeur est donc contrôlée durant chaque séance de rayons.

– Radiothérapie stéréotaxique : Cette technique permet un traitement de haute précision grâce à l’utilisation de mini-faisceaux de photons convergents. Elle permet de délivrer de fortes doses de rayonnements (6 à 20Gy) à de très petits volumes tumoraux, en dose unique ou en petit nombre de fractions. L’utilisation de la radiothérapie stéréotaxique permet l’application d’une dose « ablative », c’est-à-dire permettant l’ablation de la tumeur. Ainsi, cette méthode de radiothérapie est une bonne alternative thérapeutique pour les patients inopérables ou refusant la chirurgie. La radiothérapie stéréotaxique fractionnée, c’est-à-dire répartie en plusieurs séances d’irradiation, est également en développement pour traiter des volumes plus importants. La radiothérapie stéréotaxique peut être associée à d’autres dispositifs technologiques afin d’améliorer son efficacité thérapeutique :
o Tomothérapie : Association d’un scanner et d’un accélérateur de particule miniaturisé. Le système tourne autour du patient en formant une spirale, ce mouvement est associé à un déplacement longitudinal de la table de radiologie où se trouve le patient (figure 4). La dose est délivrée de manière hélicoïdale, elle est adaptée de manière optimale à la tumeur. De plus, l’ouverture du collimateur varie durant l’irradiation, permettant une modulation de l’intensité.
o Cyberknife : Il s’agit d’un système de radiochirurgie robotisé. L’accélérateur linéaire est tenu par un robot pouvant se déplacer dans toutes les directions (figure 5). Ce dispositif peut traiter des tumeurs dans tout le corps en 2 à 5 séances d’irradiation. Le robot est associé à un guidage par imagerie médicale et est assisté par ordinateur. Les faisceaux générés sont petits, peuvent être multipliés quasiment à l’infini et varient les angles de tir. Ces caractéristiques permettent de focaliser la zone à irradier en minimisant l’impact sur les tissus sains voisins au maximum. L’exactitude sub-millimétrique de ce système le rend capable de détecter, de suivre et de corriger les déplacements de la tumeur du patient tout au long de son traitement.
– Protonthérapie : A la différence des autres types de radiothérapie, cette technique utilise un faisceau de protons, et non pas de photons. Elle permet de réduire la dose délivrée dans les tissus sains traversés avant la tumeur et de ne pas irradier les tissus derrière la tumeur (figure 6). C’est pour cette raison que cette méthode est indiquée dans le traitement de tumeur à fortes contraintes balistiques et radiobiologiques, comme les cancers du cerveau. Cependant, plusieurs essais cliniques sont en cours aux Etats-Unis pour l’application de la protonthérapie dans le traitement du cancer de la prostate et les résultats semblent démontrer son efficacité dans le contrôle tumoral.

La radiothérapie interne est la première forme de radiothérapie découverte, avec l’utilisation de radium pour traiter les tumeurs gynécologiques. Le principe de cette méthode est basé sur l’utilisation de sources radioactives, qui vont émettre des rayonnements courts (α et β), directement sur la tumeur. La dose délivrée et le débit de dose sont élevés pour un faible volume, permettant d’épargner au maximum les tissus sains. Cette technique de radiothérapie est applicable dans le cadre d’un traitement d’un cancer en région pelvienne, tels que les cancers gynécologiques ou de la prostate, en voici différents types :
– Curiethérapie : Introduction d’éléments radioactifs dans ou à proximité de la tumeur. Pour le traitement d’un cancer de la prostate par exemple, la source radioactive utilisée est l’iode 125. En fonction de la nature et de la localisation de la tumeur, différentes méthodes de curiethérapie existent :
o Curiethérapie endocavitaire : Introduction d’un tube, ou fourreau, dans la zone tumorale. Ce tube est ensuite chargé avec une source radioactive. L’applicateur est retiré en fin de traitement.
o Curiethérapie interstitielle à chargement différé : Insertion de petits tubes synthétiques directement dans la tumeur, qui sont ensuite chargés radioactivement. Les tubes sont retirés en fin de traitement.
o Curiethérapie interstitielle avec implants permanents : Insertion d’aiguilles creuses contenant des grains d’iode radioactif dans la zone tumorale. Pendant plusieurs semaines, de petites doses de rayonnements sont libérées. L’intensité des sources diminue au fil du temps.
– Radiothérapie interne vectorisée ou radiothérapie métabolique : Il s’agit d’un médicament porteur d’un élément radioactif qui va être administré par voie veineuse ou orale. Également appelés radiopharmaceutiques, ils vont cibler spécifiquement les cellules tumorales. La radio-immunothérapie (RIT), qui fait partie de ce type de radiothérapie interne, associe un anticorps anti-tumoral à un élément radioactif, permettant un ciblage de la tumeur encore plus précis. Parmi les traitements de RIT on retrouve l’yttrium 90 et le lutétium 177 (émetteurs β) qui peuvent être utilisés dans le cadre d’un traitement d’un cancer de la prostate. Le plomb 212 et le thorium 227, des émetteurs α, sont également utilisables en RIT pour ce type de cancer.

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Table des matières

Introduction générale
Chapitre I : Radiothérapie pelvienne – Bénéfices et Risques
I. Anatomie de la zone pelvienne et incidence des cancers pelviens
II. Radiothérapie et rayons ionisants
A. Principe de la radiothérapie
B. Les différentes techniques de radiothérapie
C. Association de la radiothérapie avec d’autres thérapies
D. Notion d’organes à risque et dose de tolérance
III. La Pelvic Radiation Disease
A. Atteinte du tissu sain colorectal
1. Fonctions et anatomie de la zone colorectale (tissulaire et cellulaire)
a. La muqueuse
b. La sous-muqueuse
c. La musculeuse
d. La séreuse
2. Caractérisation de l’atteinte colorectale radio-induite
a. Atteintes cellulaires et tissulaires
b. Atteinte inflammatoire
c. Inflammation et réparation tissulaire
B. Symptômes de l’irradiation colorectale
1. Symptômes aigus
2. Symptômes tardifs
IV. Traitements de l’atteinte colorectale radio-induite : Une thérapie actuelle inefficace
Chapitre II : Le microbiote intestinal – Fonctions et dysbiose radio-induite
I. Le microbiote intestinal
A. Découverte du microbiote
B. Le microbiote intestinal humain
1. Définition du microbiote
2. Composition et répartition du microbiote intestinal
3. Fonctions du microbiote intestinal humain
a. Activité métabolique du microbiote
b. Protection et maintien de l’effet barrière
c. Développement et fonctionnement du système immunitaire
II. Dysbiose du microbiote intestinal après radiothérapie
A. Notion de dysbiose
B. Dysbiose après radiothérapie
1. Composition du microbiote après irradiation pelvienne
2. Dysbiose après irradiation : Cause ou conséquence de la pathogenèse ?
3. Adéquation des modèles animaux dans l’étude de la dysbiose humaine
4. Hypothèses sur la cause de cette dysbiose
III. Agir sur le microbiote pour traiter la PRD
A. Transplantation fécale
1. Définition de la transplantation fécale
2. Utilisation de la transplantation fécale en clinique
3. Utilisation de la transplantation fécale en pré-clinique
B. Probiotiques
1. Définition d’un probiotique
2. Utilisation de probiotiques en clinique
3. Utilisation de probiotiques en pré-clinique
Chapitre III : Faecalibacterium prausnitzii, un probiotique au fort potentiel thérapeutique
I. Caractérisation de la bactérie
A. Caractéristiques, classification et localisation
B. Intérêt de F. prausnitzii dans le microbiote intestinal
II. Utilisation de F. prausnitzii dans le traitement des MICI
A. Actions sur diverses fonctions
1. Maintien du tissu
2. Perméabilité intestinale
3. Inflammation
B. Mécanismes d’action
1. Métabolites actifs
a. Butyrate
b. Microbial Anti-inflammatory Molecule (MAM)
c. Autres métabolites
2. Autres mécanismes d’actions possibles
III. Potentiel thérapeutique de F. prausnitzii dans la PRD
A. Caractéristiques communes entre MICI et PRD
B. Actions potentielles de F. prausnitzii sur les différents niveaux d’atteintes de la PRD
Problématique et objectifs de la thèse
Article et Résultats supplémentaires
Prophylactic Faecalibacterium prausnitzii treatment prevents acute colonic barrier
breakdown in a preclinical model of pelvic radiation disease
Effet de l’administration de F. prausnitzii sur l’ulcération colorectale chronique radio-induite
Effet de l’association de F. prausnitzii et de la thérapie par cellules stromales
mésenchymateuses sur le développement d’ulcération colorectale radio-induite
Discussion et perspectives
Avant-propos
Pertinence du modèle expérimental choisi
Vers une utilisation thérapeutique clinique de F. prausnitzii
Interactions entre microbiote intestinal et traitement anti-tumoral
Perspectives du traitement de la dysbiose radio-induite clinique
Conclusion générale
Annexes

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