Quid de la chimiothérapie post‐opératoire après chimiothérapie d’induction ?

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Présentation clinique et classification thérapeutique

Longtemps asymptomatique, l’AP est généralement diagnostiqué à un stade déjà avancé. Classiquement, une douleur épigastrique intense à irradiation postérieure traduit une lésion déjà avancée avec envahissement cœliaque. La tumeur est le plus fréquemment située au niveau de la tête du pancréas (70‐80 % des cas), pouvant alors être à l’origine d’un ictère par compression de la voie biliaire principale. Les symptômes sont plus discrets lorsque la lésion est située au niveau du corps ou de la queue du pancréas (20‐30 % des cas). Des symptômes révélateurs engendrés par des métastases hépatiques ou péritonéales sont également fréquents.
En cas de suspicion clinique, l’examen de référence pour évaluation morphologique et détermination du stade tumoral et de la résécabilité est la tomodensitométrie thoraco‐ abdomino‐pelvienne. Elle doit être récente, injectée aux temps artériel, portal et tardif, et est volontiers complétée par une IRM hépatique qui est primordiale afin de ne pas méconnaître d’éventuelles métastases hépatiques. (11) La classification thérapeutique repose sur la TNM AJCC 2017 8ème édition. (Tableaux 1 et 2)
La définition de la résécabilité repose sur la définition établie par le consensus international publié en 2017 par Isaji et al, et est basée sur les rapports vasculaires de la tumeur. (12) (Tableau 3)
Le CA 19.9 (Carbohydrate Antigen 19.9) est le marqueur tumoral sérique utilisé dans l’AP. Il présente une sensibilité et une spécificité d’environ 80%, insuffisantes pour en faire un marqueur diagnostique fiable. Il s’agit néanmoins d’un marqueur utile au pronostic et au suivi de la maladie, qui est un bon reflet de la masse tumorale lorsqu’il est supérieur à 500 kUI/mL.
(11) Le phénotype sanguin Lewis négatif, retrouvé chez 5 à 10% de la population, est toutefois associé à une absence de synthèse de l’antigène CA 19.9. (13)
La décision de prise en charge chirurgicale se fonde donc sur des critères anatomiques, mais aussi biologiques (CA 19.9) et cliniques (état général, état nutritionnel, douleur, ictère) (critères ABC). (12) La décision de résection chirurgicale et d’administration de chimiothérapie (CT) nécessite en effet une sélection précise des patients sur des critères objectifs et reproductibles.

Prise en charge thérapeutique

Chirurgie

La résection chirurgicale reste le seul traitement potentiellement curatif de l’AP. Malheureusement, seuls 15 à 20 % des patients présentant un AP sont candidats à une résection chirurgicale. En effet, au diagnostic, environ 50% des patients présentent une maladie d’emblée métastatique, 15% une maladie d’emblée résécable, et 35% une maladie borderline (BL) ou localement avancée (LA). 60% des patients présentant une lésion BL et 10% des patients présentant une lésion LA au diagnostic seront finalement opérés. La résection tumorale en marges saines (R0) (14) (15), le statut ganglionnaire, la taille tumorale, le grade de différenciation et l’exposition à la chimiothérapie post‐opératoire sont les facteurs pronostiques principaux en cas de résection chirurgicale. (11) L’âge n’est pas en lui‐même un facteur limitant à la chirurgie si la tumeur est résécable et le patient opérable. (16)
L’intervention correspond à une duodénopancréatectomie céphalique (DPC) associée à un curage ganglionnaire en cas de tumeur de la tête du pancréas. En cas de tumeur du corps ou de la queue du pancréas, une spléno‐pancréatectomie associée à un curage est pratiquée.

Chimiothérapie post‐opératoire

Après résection chirurgicale d’un AP, un traitement adjuvant est indiqué quel que soit le stade pTNM, chez les patients dont l’état clinique le permet, dans les 3 mois suivant la chirurgie. (17) Avec une survie globale (SG) à 3 ans de 63,4% vs 48,6% pour la gemcitabine, le FOLFIRINOX modifié (oxaliplatine 85 mg/m², irinotecan 150 mg/m², acide folinique 400 mg/m², 5FU 2400 mg/m²) s’est imposé comme chimiothérapie (CT) adjuvante de référence chez les patients présentant un état clinique le permettant. (18) (Figure 2)
Conroy et al, FOLFIRINOX or Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Panceatic Cancer, NEJM 2018
Malgré le traitement adjuvant, 75 % des patients opérés présenteront une récidive dans les 2 ans suivant la chirurgie. (19)

Chimiothérapie d’induction

Le recours à une CT préopératoire, ou CT d’induction, dans la stratégie thérapeutique de l’AP est de plus en plus fréquent, bien que le bénéfice n’en ait pas été formellement démontré.
La CT d’induction pourrait permettre de :
‐ Réduire le volume tumoral et ainsi augmenter les chances de résection R0.
‐ Traiter précocement une éventuelle maladie micrométastatique.
‐ Identifier les patients porteurs d’une tumeur agressive d’évolution rapide, et ainsi leur éviter une chirurgie agressive et lourde de morbi‐mortalité qui n’apportera aucun bénéfice oncologique.
‐ Evaluer la chimio‐sensibilité de la tumeur.
‐ Assurer l’exposition à la chimiothérapie systémique. En effet, près de la moitié des patients ne reçoit finalement pas de CT adjuvante après résection chirurgicale d’un AP, en partie en raison de la morbidité engendrée par cette lourde chirurgie. (20)
La chimiothérapie préopératoire, ou chimiothérapie néoadjuvante (CTNA), a déjà fait ses preuves dans de multiples cancers. Au‐delà de l’objectif de réduction du volume tumoral afin de faciliter la résection chirurgicale, son efficacité est également mesurée sur l’analyse histologique de la pièce opératoire, avec des conséquences à la fois pronostiques et théranostiques. Dans le cancer du sein par exemple, la réponse histologique complète après CTNA est associée à un meilleur pronostic (21), et les patientes dont l’analyse histologique de la pièce opératoire après CTNA révèle la persistance de maladie invasive se verront ainsi proposer une escalade du traitement adjuvant (trastuzumab‐emtansine versus trastuzumab pour les tumeurs surexprimant HER2 (22) – capécitabine versus surveillance pour les tumeurs triples négatives (23)).
La CTNA est également utilisée dans plusieurs situations en oncologie digestive. Dans le cancer gastrique, la prise en charge chirurgicale des tumeurs résécables est entourée d’une chimiothérapie péri‐opératoire. (24) Pour le cancer œsophagien, une radio‐chimiothérapie néoadjuvante précède la prise en charge chirurgicale. (25) Pour le cancer du rectum de stade clinique T3/T4 et/ou avec atteinte ganglionnaire, une radio‐chimiothérapie néoadjuvante est proposée avant résection chirurgicale (26), celle‐ci étant ensuite suivie d’une chimiothérapie adjuvante en fonction de l’analyse histologique de la pièce opératoire. Récemment, l’étude PRODIGE 23 a souligné l’intérêt d’une CTNA par FOLFIRINOX précédant la radio‐chimiothérapie préopératoire pour le cancer du rectum localement avancé. (27) Enfin, la CTNA peut également être utilisée en situation métastatique, comme cela est le cas dans le cancer colo‐rectal avec métastases hépatiques résécables, pour lequel chimiothérapie péri‐opératoire par FOLFOX peut être proposée, voire une tri‐chimiothérapie ± biothérapie en cas de métastases potentiellement résécables, en vue d’une éventuelle prise en charge chirurgicale au décours. (28)
Concernant l’AP, l’intérêt de la CT d’induction est évalué depuis plusieurs années, dans différentes situations de résécabilité. De nombreuses études mettent ainsi en évidence un bénéfice du traitement d’induction sur la survie globale, le taux de résection R0 ou encore le taux d’atteinte ganglionnaire. (29) (30) (31) (32) (33) (34) (35) (36)
Les principales études ayant évalué le bénéfice d’un traitement d’induction dans l’AP sont résumées dans la Tableau 4.
En 2018, Versteijne et al rapportait les résultats d’une méta‐analyse portant sur 38 études incluant 3484 patients atteints d’un AP résécable ou BL, dont l’objectif était de comparer les résultats entre chirurgie d’emblée et stratégie néoadjuvante (chimiothérapie ± radiothérapie). Parmi ces 3484 patients, 1738 avaient reçu un traitement néoadjuvant. La survie globale était meilleure dans le groupe « traitement néoadjuvant » (18,8 mois vs 14,8 mois). Le taux de résection était moindre dans le groupe « traitement néoadjuvant » (66 vs 81,3%), ce qui s’explique probablement par la part de patient ayant progressé en cours de CTNA et dont la tumeur était devenue non résécable. Parmi les patients opérés, le taux de résection R0 était meilleur dans le groupe « traitement néoadjuvant » (86,8 vs 66,9%, p<0,001), et le taux d’atteinte ganglionnaire (pN+) était moindre (43,8 vs 64,8%, p < 0,001). (30)
Une analyse rétrospective multicentrique française publiée par le groupe AGEO en 2021 portait sur 330 patients qui avaient reçu une CT d’induction par FOLFIRINOX pour prise en charge initiale d’un AP (102 BR et 226 LA). A l’issue de ce traitement, 153 patients (46,4%) ont reçu une radio‐chimiothérapie (RT‐CT) et 79 ont pu être opérés (23,9%) (dont 33 après RT‐CT préalable). Après un suivi médian de 26,7 mois, la survie globale médiane était de 16,8 mois pour les patients traités par CT d’induction seule, 21,8 mois pour les patients qui avaient reçu une RT‐CT à l’issue de la CT d’induction, et elle n’était pas atteinte pour les patients qui avaient bénéficié d’une résection chirurgicale plus ou moins précédée d’une RT‐CT. (35)
L’étude PREOPANC, menée chez 248 patients atteints d’un AP BL ou LA, dont les résultats actualisés ont été publiés en 2022, retrouvait une amélioration de la survie globale à 5 ans chez les patients ayant reçu un traitement néoadjuvant par RT‐CT (Gemcitabine) en comparaison avec ceux d’emblée opérés (SG à 5 ans 20,5 % [IC 95 % 14,2 – 29,8] vs 6,5 % [IC 95 3,1 – 13,7]). Le taux de résection R0 était de 72 % vs 43 % (p<0,001) en faveur du groupe
« traitement néoadjuvant ». Il existait également un bénéfice de la stratégie néoadjuvante sur l’atteinte ganglionnaire (pN+ 35% vs 82%, p<0,001). La chirurgie était suivie d’une chimiothérapie adjuvante correspondant à 4 cycles de Gemcitabine pour le groupe « traitement néoadjuvant » vs 6 cycles pour le groupe « chirurgie d’emblée ». (33) (34) Cette étude montre donc un intérêt du traitement pré‐opératoire par RT‐CT, mais n’utilisait pas de FOLFIRINOX que ce soit en situation pré ou post‐opératoire, ce qui ne peut actuellement constituer un standard.
Le recours à la CT d’induction est donc en passe de réellement changer les pratiques dans la prise en charge de l’AP, et des résultats sont en attente de publication concernant plusieurs études portant sur l’intérêt de la CT d’induction ou la CT péri‐opératoire dans l’AP (Tableau 5). (37) (38) (39) (40)
Parmi elles, l’étude ESPAC 5F, dont les premiers résultats ont été présentés à l’ASCO 2020, compare 4 stratégies thérapeutiques chez des patients atteints d’un AP BL : chirurgie première suivie d’une CTA, CT d’induction par Gemcitabine + Capécitabine puis chirurgie suivie d’une CTA, CT d’induction par FOLFIRINOX puis chirurgie suivie d’une CTA, et RT‐CT (Capecitabine) d’induction puis chirurgie suivie d’une CTA. Le taux de résection était de 62% dans le bras
« chirurgie première » vs 55% pour les bras « traitement d’induction » (p=0,668), avec un taux respectif de résection R0 de 15 et 23% (p=0,721). La SG à 1 an était de 40% vs 77%, HR 0,27, [IC95% 0,13 – 0,55], p< 0,001. (39)
Les résultats de l’étude française randomisée multicentrique PANACHE, qui évalue l’intérêt de la CTNA par FOLFIRINOX en comparaison avec la chirurgie première, suivie dans les deux cas d’une CTA, sera présentée lors du congrès annuel de l’ASCO 2022.

Evaluation de la réponse à la chimiothérapie d’induction

‐ Imagerie:
L’évaluation scannographique après CTNA semble sous‐estimer la résécabilité de la tumeur. Une étude menée au sein du Centre Médical MD Anderson, évaluait la réponse scannographique (critères RECIST) après traitement néoadjuvant chez 122 patients atteints d’un AP BL. Une réponse partielle était constatée chez 12% des patients seulement, alors qu’une maladie stable ou une progression étaient objectivées chez respectivement 69 et 19% des patients. Seul 1 patient (0,8%) présentait une tumeur qualifiable de « résécable » à l’issue du traitement néoadjuvant. Pour autant, 66 % des patients ont pu être opérés à l’issue du traitement néoadjuvant. La SG médiane chez les patients opérés était de 33 mois, et elle n’était pas associée à la réponse RECIST après traitement néoadjuvant. (43)
Une autre étude, menée chez 80 patients atteints d’un AP, dont 38 avaient reçu une CTNA du fait d’une tumeur considérée comme LA sur l’imagerie initiale, retrouvait des résultats similaires. Trente et un patients sur 38 du groupe « CTNA » et 41 sur 42 du groupe « chirurgie première » ont pu être opérés. Alors que le taux de résection R0 était similaire dans les deux groupes (81% et 83%), la performance de prédiction de résécabilité R0 du scanner était moindre dans le groupe « CTNA » (58% versus 83%, p=0,039). L’évaluation scannographique dans le groupe « CTNA » avait ainsi tendance à surestimer les contacts vasculaires ainsi que la taille tumorale. (44) De même, une évaluation menée parmi 40 patients opérés après CTNA du fait d’une tumeur BL ou LA, retrouvait à l’issue du traitement néoadjuvant une tumeur toujours considérée comme LA chez 19 patients et BL chez 9 patients. Malgré ce, une résection R0 avait été obtenue chez 92 % d’entre eux. (45)
‐ CA 19.9:
L’évolution du CA 19.9 en cours de traitement néoadjuvant semble être un meilleur marqueur de la réponse tumorale. Une étude menée chez 78 patients dont 21 présentaient une tumeur résécable d’emblée, 40 une tumeur BL, et 17 une tumeur LA, retrouvait une diminution du CA 19.9 de plus de 50% chez 72% des patients. Chez les patients présentant une tumeur BL, une diminution de plus de 50% du CA 19.9 était associée à une résection R0 (p=0,05). La décroissance du CA 19.9 était associée à la réponse histologique ainsi qu’à la survie. (46)
De façon similaire, une étude multicentrique menée sur 240 patients japonais opérés d’un AP après CTNA retrouvait une meilleure survie globale ainsi qu’un risque de récidive métastatique hépatique moindre chez les patients qui avaient présenté une décroissance du CA 19.9 à l’issue de la CTNA par rapport à ceux qui n’en avaient pas présenté. (47)

Réponse à la CT d’induction

Evaluation de la réponse selon RECIST 1.1 : Parmi les 86 patients pour lesquels l’information était disponible, 49 (57%) présentaient une maladie stable selon RECIST1.1 à l’issue de la CT d’induction, alors que 37 (43%) présentaient une maladie en réponse partielle (RP) ou complète (RC). On dénombrait 45,3% de RP ou RC dans le bras CTA+ versus 36,4% de RP ou RC dans le bras CTA‐.
Cinétique du marqueur CA 19.9 : La variation du CA 19.9 entre le diagnostic et à l’issue de la CT d’induction était évaluable chez 73 patients (64,6%). La médiane de variation était une diminution de 61% [écart type : ‐99 à +169]. Il existait une diminution du CA 19.9 entre ‐99 et ‐51% pour 42 patients, entre ‐50 et ‐1% pour 19 patients. On observait une majoration entre +1 et +100% pour 5 patients, et entre +101 et+169% pour 6 patients. La valeur du CA 19.9 était strictement stable pour un patient.

Résultats chirurgicaux

Technique chirurgicale : L’intervention chirurgicale consistait en une duodénopancréatectomie céphalique pour 77 patients (68,1%), une duodénopancréatectomie totale pour 7 patients (6,2%), une résection du corps du pancréas pour 1 patient (0,9%), et une spléno‐ pancréatectomie gauche pour 28 patients (24,8%).
Une résection veineuse a été pratiquée chez 57 patients (50,4%) et une résection artérielle chez 11 patients (9,7%).
Suites opératoires : 15 patients ont présenté une complication chirurgicale à type de fistule (13,3%) et 6 (5,3%) une complication hémorragique. Dix patients (8,4%) ont nécessité une reprise chirurgicale, parmi lesquels 7 appartenaient au groupe CTA‐ et 3 au groupe CTA+. Parmi les 7 patients du groupe CTA‐ qui ont nécessité une reprise chirurgicale, cette complication post‐opératoire correspondait à la cause de non administration de CT post‐ opératoire pour 6 d’entre eux. La durée médiane d’hospitalisation après chirurgie était de 14 jours (8 – 53). Pour rappel, notre étude a exclu les patients décédés dans les 3 mois suivant la chirurgie, sous‐évaluant potentiellement ainsi les proportions de complications post‐ opératoires.
Analyse histologique : L’analyse histologique retrouvait une atteinte ganglionnaire (pN+) chez 77 patients (68,1%). Parmi les patients du groupe CTA+, 23 (28,75%) ne présentaient pas d’atteinte ganglionnaire (pN0), et 57 (71,25%) présentaient un envahissement ganglionnaire (pN+). Concernant les patients du groupe CTA‐, 13 (39,4 %) présentaient un statut pN0 et 20 (60,6 %) un statut pN+.
Les marges étaient saines (R0) chez 91 patients (80,5 %) et positives (R1) chez 22 patients (19,5 %). Dix‐sept virgule cinq pourcent des patients du groupe CT+ et 24,2 % du groupe CT‐ présentaient des marges positives.
L’évaluation du grade de régression tumorale selon le CAP n’était disponible que pour 28 patients (24,8%). En effet, l’utilisation de cette méthode d’évaluation de l’efficacité de la CT d’induction est relativement récente et n’était pas disponible pour les patients opérés avant 2018. Le grade de régression tumorale était évalué à 0 pour 3 patients (10,7%), 1 pour 5 patients (17,9%), 2 pour 9 patients (32,1%) et 3 pour 11 patients (39,3%).

Chimiothérapie post‐opératoire

Le délai médian entre la chirurgie et le premier cycle de CT post‐opératoire était de 63 jours (25 – 119).
Le protocole de CT post‐opératoire correspondait à du FOLFIRINOX ou FOLFOX pour 24 patients (30 %) – nombre médian de cycles 6 (1 – 8) –, à de la Gemcitabine pour 35 patients (43,8 %) – nombre médian de cycles 4 (1 – 9) –, à une association de Gemcitabine et Capécitabine pour 9 patients (11,3 %) – nombre médian de cycles 6 (5 – 8) – à du LV5FU ou de la Capécitabine pour 9 patients (11,3%) – nombre médian de cycles 6 (1 – 8). Le protocole de CT était inconnu pour 3 patients (3,75 %) qui avaient reçu leurs cycles de CT post‐opératoire hors centre.
Il s’agissait pour 15 d’entre eux d’une décision médicale statuée en RCP, la raison invoquée étant le statut N0 pour 7 patients, ou un nombre de cycles pré‐opératoires jugé suffisant pour 8 patients (médiane 9,5 cycles ; rang 6 – 12). Pour 16 patients, la CT post‐opératoire n’avait pas pu être réalisée en raison d’une contre‐indication médicale, à type de complication post‐ opératoire pour 13 patients, et d’une altération de l’état général pour 3 patients. Il s’agissait d’un refus de traitement pour 1 patient. La raison était inconnue pour 1 patient.
Parmi les 33 patients du groupe CTA‐, 21 ont présenté une récidive de la maladie, dont 8 (38,1%) n’avaient pas reçu la CT post‐opératoire selon décision RCP, et 12 (57,1%) n’avaient pas reçu la CT post‐opératoire car leur état clinique ne l’a pas permis ou en raison d’un refus. La raison de non administration de CTA était inconnue pour un des patients ayant récidivé.

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Table des matières

I. Introduction
A. Généralités
1. Epidémiologie
2. Histologie
3. Présentation clinique et classification thérapeutique
4. Prise en charge thérapeutique
B. Problématique : Quid de la chimiothérapie post‐opératoire après chimiothérapie d’induction ?
II. Matériel et méthodes
A. Population de l’étude
B. Données collectées
C. Analyse statistique
III. Résultats
A. Caractéristiques initiales
B. Réponse à la CT d’induction
C. Résultats chirurgicaux
D. Survie au sein de la cohorte entière
E. Survie selon les facteurs pronostiques principaux
F. Chimiothérapie post‐opératoire
G. Analyses de survie en fonction du statut CTA+ vs CTA‐
1. SSR et SG
2. Analyses de survie selon l’Adjusted Kaplan‐Meier Estimator
3. Survie selon les facteurs pronostiques principaux
4. Survie selon le type de CT post‐opératoire
5. Survie selon la durée de CT péri‐opératoire
6. Survie au sein du groupe CTA‐ en fonction du motif de non administration de la CT post‐ opératoire
H. Analyse multivariée
IV. Discussion
V. Conclusion
VI. Bibliographie

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