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QUELQUES APPROCHES DE SYNTHESE DU TAXOL
La complexité du squelette du taxol, la présence du cycle à huit chaînons particulièrement difficile à préparer ainsi que la présence de nombreuses fonctions oxygénées a fait de cette molécule une cible de choix pour beaucoup de groupes depuis la découverte de sa structure. Un grand nombre d’approches et six synthèses totales ont été publiées à ce jour.
Synthèse totale d’Holton
Première approche : fragmentation d’époxyalcools homoallyliques
Le groupe d’Holton cherche tout d’abord à préparer le squelette tricyclique des taxanes. Pour cela, ils envisagent une réaction de fragmentation d’un époxyalcool homoallylique .
L’oxyde de β-patchoulène est tout d’abord converti en l’alcool tertiaire HO1 selon la procédure de Büchi. Le traitement par un acide de Lewis tel que BF3.OEt2 permet la rupture de l’une des liaisons C-O de l’époxyde ainsi que la migration du substituant tertiaire .
La réaction d’époxydation dirigée par le groupement hydroxyle donne un composé instable qui se fragmente in situ pour donner l’hydroxycétone HO2. Dans ce cas particulier, la réaction est facilitée lorsque les deux liaisons rompues au cours de cette fragmentation sont placées en syn par rapport à la future double liaison.
Après protection de l’alcool libre, la chaîne latérale qui va constituer le cycle C est branchée en C8 par une réaction de type Michael. Tout d’abord, l’éther d’énol silylé thermodynamique (le plus encombré) est préparé exclusivement grâce aux conditions (BMDA, TMSCl, Et3N) mises au point dans ce but. Il est ensuite ajouté sur la méthyl vinyl cétone silylée, afin de donner le produit d’addition de Michael HO3, obtenu sous la forme d’un seul diastéréoisomère. Enfin le cycle C est fermé par une réaction d’aldolisation intramoléculaire, en utilisant la même base magnésiée que précédemment. En effet, des conditions plus classiques (t-BuOK au reflux du tert butanol ou du benzène) ont provoqué une réaction de rétro-Michael, pour donner HO2 sous la forme d’un mélange 1:1 d’épimères.
Cette approche fait appel à une réaction de fragmentation originale et efficace puisqu’elle permet la mise en place du bicycle AB du taxol comportant la double liaison C11- C12 et le groupement gem-diméthyle en une seule étape.
Synthèse totale du taxol
Rétrosynthèse
Le groupe d’Holton réalise en 1994 la première synthèse totale du taxol (Schéma I10), en utilisant une stratégie mise au point une dizaine d’années auparavant lors de la synthèse de la taxusine.
La stratégie illustrée précédemment est utilisée de nouveau avec un intermédiaire correctement fonctionnalisé en C10. Par fragmentation de l’époxyalcool formé in situ à partir de l’alcool HO9, le bicycle HO8 est obtenu, puis fonctionnalisé par l’ajout d’une chaîne en C8 pour former le cycle C. L’avantage de cette stratégie est l’installation efficace de tous les groupements méthyles lors de la réaction de fragmentation, ainsi que l’introduction rapide du groupement hydroxyle en C7, facilement épimérisable sur le taxol, mais qui est stable en l’absence de groupement carbonyle en C9, lequel est introduit lors des dernières étapes de fonctionnalisation.
Synthèse linéaire
Le point de départ de cette synthèse linéaire est le (-)-bornéol, lui-même obtenu en 12 étapes avec un rendement global inférieur à 9% à partir de l’oxyde de β-patchoulène.
L’oxyde de β-patchoulène est transformé en 4 étapes en l’alcool homoallylique HO10 (Schéma I-11) qui possède en position C10 un groupement siloxy. Cet alcool subit comme dans l’approche précédente une réaction d’époxydation sélectivement orientée par complexation avec le groupement hydroxyle.40 Cet époxyde se fragmente in situ de la même manière que précédemment pour donner l’hydroxycétone HO11. Les étapes suivantes visent à introduire la chaîne latérale afin de former le cycle C. Le BMDA permet la formation de l’énolate thermodynamique de la cétone HO11, qui subit une réaction d’aldolisation avec le pentèn-4-al. L’alcool secondaire formé est immédiatement protégé sous forme de carbonate d’éthyle. La fonction hydroxyle en C2 est introduite grâce à l’oxydation de l’énolate de la cétone obtenue par une oxaziridine chirale A. 47 La stéréosélectivité de l’oxydation s’explique par un état de transition ouvert .
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Table des matières
INTRODUCTION
CHAPITRE I – GENERALITES
I. GÉNÉRALITÉS SUR LE TAXOL
1. Bref historique
2. Structure et nomenclature
3. Biosynthèse
4. Mécanisme d’action biologique
5. Relations structure-activité
II. QUELQUES APPROCHES DE SYNTHESE DU TAXOL
1. Synthèse totale d’Holton
a. Première approche : fragmentation d’époxyalcools homoallyliques
b. Synthèse totale du taxol
i. Rétrosynthèse
ii. Synthèse linéaire
2. Synthèse totale de Wender
a. Première approche : la ‘voie pinène’
b. Deuxième approche : incorporation de cycles C non aromatiques
c. Synthèse totale du taxol
i. Rétrosynthèse
ii. Synthèse linéaire
3. Synthèse totale de Kuwajima
a. Première approche : synthèse d’un dérivé de la taxinine possédant un cycle C
aromatique
i. Rétrosynthèse
ii. Synthèse d’un dérivé de taxinine
b. Synthèse totale
i. Rétrosynthèse
ii. Synthèse convergente
4. Synthèse totale de Mukaiyama
a. Rétrosynthèse
b. Synthèse linéaire
i. Construction du bicycle BC
5. Approche de Swindell
a. Première approche : préparation du cycle B par fragmentation
i. Rétrosynthèse
ii. Synthèse linéaire du squelette taxane
b. Deuxième approche : une synthèse convergente
i. Rétrosynthèse
ii. Synthèse convergente du squelette taxane
CHAPITRE II – SYNTHESE DE CYCLOOCTENES CARBONES PAR METATHESE
I. GENERALITES SUR LES CYCLES A HUIT CHAINONS
II. ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE VERS LA SYNTHESE DE CYCLOOCTENES CARBONES PAR METATHESE
1. Bref rappel concernant la réaction de métathèse cyclisante des oléfines
2. Exemples de synthèses de cyclooctènes par RCM 91
a. Cycles carbonés accolés
b. Cycles oxygénés accolés
c. Structures linéaires oxygénées
d. Autres exemples
3. Approches de synthèse du taxol : Fermeture du cycle B par RCM.
CHAPITRE III – PREMIERE STRATEGIE : METATHESE ENTRE LES CARBONES C9 ET C10
I. BREF HISTORIQUE DU PROJET AU LABORATOIRE
1. Thèse de Benoît Muller (1996)
a. Rétrosynthèse
b. Préparation du cycle A et couplage avec le cycle C
c. Essais de cyclisation sur des composés comportant un cycle C aromatique
2. Thèse de Damien Bourgeois (2000)
a. Première approche
b. Deuxième approche : nouvelle rétrosynthèse
c. Préparation des précurseurs de métathèse
d. Etude de la réaction de métathèse : synthèse de cyclooctènes
II. FIN DE LA STRATEGIE PRECEDENTE : REACTION DE SHAPIRO ET
METATHESE ENTRE C9 ET C10
1. Rétrosynthèse
2. Préparation de l’aldéhyde
3. Préparation du cycle C
4. Réactions de couplage A+C
a. La réaction de Shapiro
b. Essais de couplage par réaction de Shapiro
c. La réaction de Nozaki-Hiyama-Kishi
d. Essais de couplage par réaction de Nozaki-Hiyama-Kishi
III. CONCLUSION
CHAPITRE IV – DEUXIEME STRATEGIE : METATHESE ENTRE LES CARBONES C10 ET C11
I. UNE NOUVELLE RETROSYNTHESE
II. PREPARATION DES ALDEHYDES REPRESENTANT LE CYCLE A
1. Préparation de l’aldéhyde modèle 4.8
2. Préparation de l’aldéhyde fonctionnalisé 4.6
a. Rétrosynthèse
b. La réaction de cyanation asymétrique des cétones
c. Synthèse de l’aldéhyde 4.6
III. PREPARATION DU CYCLE C
1. Préparation de la cétone C, précurseur du cycle C
2. Préparation du composé bromé vinylique 4.9 par la réaction de dégradation de
Barton des hydrazones
a. La dégradation de Barton des hydrazones
b. Synthèse du composé 4.9
3. Préparation du composé bromé vinylique 4.9 par échange OTf/SnR3/Br
IV. REACTIONS DE COUPLAGE
1. A partir du composé 4.42 (GP = TIPS)
2. A partir du composé 4.44 (GP = PMB)
3. A partir du composé 4.43 (GP = CPh3)
4. A partir du composé 4.46 (GP = TES)
5. Avec l’aldéhyde fonctionnalisé 4.23
6. Détermination de la stéréochimie des adduits : méthodes expérimentales
7. Détermination de la stéréochimie des adduits : méthodes cristallographiques
8. Stéréosélectivité de l’addition nucléophile
V. METATHESE ET PREMIERS CYCLOOCTENES
1. Préparation des précurseurs
2. Formation de cyclooctènes par métathèse
3. Essai d’oxydation de la double liaison C10-C11
VI. CONCLUSION ET PERSPECTIVES
VII. ANNEXE
CONCLUSION
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