Soutenance mémoire
Le cancer est un problème de santé publique : Plan cancer 2009-2013 initié par le gouvernement français (cf. § Epidémiologie). Ce plan vise entre autres à assurer le transfert rapide des avancées de la recherche au bénéfice de tous les malades, en favorisant les efforts de recherche et d’innovation. Mon travail sur le criblage de mutations entre dans cette démarche de transfert de données fondamentales au service d’expertise clinique humaine, et ce dans une démarche de qualité, notre laboratoire étant accrédité COFRAC (N° agrément 8-1739) entre autre pour les analyses de biologie moléculaire. Les recherches fondamentales ont permis de mieux comprendre les mécanismes de genèse des cancers. L’oncogenèse implique l’acquisition de nouvelles caractéristiques conduisant la cellule normale vers une cellule cancéreuse ainsi que la modification de son microenvironnement nécessaire au développement tumoral (cf. § Oncogenèse et Tumorigenèse). Ces caractéristiques peuvent être, entre autres, la conséquence de modifications au niveau des gènes (cf. § Fonctions des oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs). Toutes ces caractéristiques tumorales particulières à la cellule tumorale sont des axes de recherche de traitement ciblé (cf. § Thérapies ciblées). Certaines approches thérapeutiques innovantes s’orientent particulièrement sur le caractère prolifératif de la cellule tumorale avec la voie du REGF (cf. § Voie du REGF) et sur sa capacité à contourner cette voie par une autre : la voie des Map-kinases (cf. § Voie des RAS/RAF/MEK/ERK) entraînant un échappement thérapeutique. Ce travail porte sur les cancers de tumeurs solides non hématologiques de l’adulte et plus particulièrement sur le cancer du poumon et sur le cancer colorectal (CCR) des formes localement avancées ou métastatiques (cf. § Cancer du poumon et § Cancers colorectaux).
Généralités – prise en charge actuelle des cancers
Il n’existe pas de définition simple du mot cancer. Le cancer correspond à la prolifération anarchique de certaines cellules de l’organisme. Ces cellules qui échappent aux mécanismes normaux de différenciation et de régulation de fonctions et de l’homéostasie tissulaire et cellulaire deviennent capables de déstructurer leur environnement et d’envahir, sur un plan locorégional, le tissu normal avoisinant et de migrer à distance pour former des métastases. A terme, l’évolution des cancers entraîne la mort. Les maladies cancéreuses sont détectées et caractérisées par des outils :
– Cliniques (observations) : des signes généraux : asthénie, amaigrissement, anorexie ; des signes inflammatoires ; un syndrome tumoral : lié à la présence d’une masse anormale dans l’organisme.
– Imagerie : radiologie (mammographie…), échographie, IRM, scanner, célioscopie, scintigraphie, Tep-scan.
– paracliniques (sur biopsie et pièce opératoire) :
Classiques d’anatomo-pathologie :
Classification TNM : système internationalhttp://fr.wikipedia.org/wiki/ Classification_TNM – cite_note-0, pour classer les cancers selon leur extension anatomique. Les trois lettres symbolisent la propagation de la maladie cancéreuse sur le site de la tumeur primitive (T), dans les ganglions lymphatiques voisins (N pour node en anglais) et à distance pour d’éventuelles métastases (M). Classification internationale des Maladies pour l’Oncologie (CIM-O) publiée par l’Organisation mondiale de la Santé, utilisée par les anatomopathologistes, elle contient une nomenclature codée de la morphologie des tumeurs, visualisée par microscopie optique (cytologie, architecture du tissu tumoral, caractères du stroma).
Actuels : de biologie cellulaire, de biologie moléculaire.
L’intérêt de ces outils est de permettre de détecter plus précocement l’existence de certains cancers, donc d’en améliorer le typage ainsi que le pronostic et de permettre un meilleur ajustement thérapeutique, et par conséquent d’en diminuer la mortalité.
Epidémiologie
Le cancer constitue de plus en plus, dans les pays dits développés, un problème majeur de santé publique, marqué par une augmentation continue des taux de mortalité et d’incidence au cours des dernières décennies, alors que la mortalité liée, par exemple, aux maladies cardio-vasculaires, est en diminution sensible. Aujourd’hui en France, 1 homme sur 2 et 1 femme sur 3 ont un diagnostic de cancer et 1 homme sur 3 et 1 femme sur 5 meurent d’un cancer.
Le taux de mortalité par cancer en France (standardisé monde) varie notablement selon les localisations cancéreuses. Les cancers présentant les taux de mortalité (standardisé monde) les plus élevés (supérieur à 6 pour 100 000 personnes-années) sur la période 2003-2007 sont :
– Chez l’homme : le cancer du poumon, le CCR (cancer colon-rectum), le cancer de la prostate, les cancers de l’ensemble ORL (noté « lèvres-cavité buccale-pharynx »), et le cancer de l’œsophage. Ces 5 localisations représentent 52% des décès masculins par cancer.
– Chez la femme : le cancer du sein, le cancer du poumon et le CCR. Ces 3 localisations représentent 42 % des décès féminins par cancer.
5 cancers sont supérieurs à 15 000 nouveau cas par an en France : sein, prostate, colon/rectum et poumon (cf. figure 4) et sont de fait un réel problème de santé public. Le cancer du poumon est la première cause de mortalité par cancer, suivi par le cancer du colon, des voies aérodigestives supérieures (ORL), du sein et de la prostate. La mortalité à 5 ans (environ 90 %) et l’incidence (30 000 cas) sont très élevés pour le cancer du poumon, pour les CCR l’incidence est plus élevée (37 000 cas), et la mortalité à 5 ans plus faible que pour le cancer du poumon mais relativement élevé à presque 50 % .
Chez l’homme, l’incidence des cancers du poumon et du CCR est stable et la mortalité en baisse dans les 10 dernières années (3).
Chez la femme, Le CCR a, comme chez l’homme, une incidence stable et une mortalité en baisse, mais pour le cancer du poumon l’incidence et la mortalité sont en nette hausse, dans les dix dernières années (3). Ces évolutions contrastées de la mortalité masculine et féminine par cancer du poumon reflètent pour une grande part, l’entrée plus récente des femmes dans le tabagisme (à la fin des années 60) et le déclin important du tabagisme chez l’homme qui a fait baisser l’incidence du cancer masculin du poumon en France depuis 2000 (INCa, 2010).
L’agressivité de ces cancers et leur forte incidence posent 3 problèmes :
– de prévention
– de dépistage précoce
– de prise en charge thérapeutique optimisée.
Selon l’OMS les principaux facteurs de risques de cancers (cibles de la prévention) sont :
– Le tabagisme,
– La surcharge pondérale ou l’obésité,
– La consommation insuffisante de fruit et de légumes, et la forte consommation de viande rouge, graisse saturée,
– Le manque d’exercice physique,
– La consommation d’alcool,
– La pollution de l’air des villes,
– Les fumées à l’intérieur des habitations dues à l’utilisation de combustibles solides par les ménages,
– Perte du rythme biologique (travail de nuit..),
– Perturbateurs endocriniens (pesticides, polluants plastiques (bisphénol A)…)
– L’infection à HPV (virus du papillome humain) sexuellement transmissible (cancer du col de l’utérus) et à HBV (virus de l’hépatite C humain) ; pour les pays en voie de développement ces virus sont un foyer majeur ainsi que le virus d’Epstein-Barr (EBV) (lymphome de Burkitt, cancer du foie).
La hausse actuelle de la mortalité chez les femmes de 48 et 59 ans est liée à l’accroissement de la consommation tabagique au cours des 30 à 50 dernières années. La meilleure prévention pour le cancer du poumon est la diminution du tabagisme. L’arrêt du tabac, même après des décennies de tabagisme, réduit considérablement le risque de développer ou de décéder d’un cancer du poumon, ce qui montre bien l’impact du tabac sur les cancers du poumon. La plupart des facteurs de risque sont liés aux habitudes de consommation des pays dits développés, et le CCR est un bon exemple de l’influence du mode de vie sur l’incidence de ce cancer dans un pays. Dans les pays développés, l’incidence est très important (>20 pour 100 000 en 2008), par rapport aux pays en voie de développements lié à la surcharge pondérale ou obésité et à la consommation de viande rouge entre autres.
Bien que les outils que l’on me demande de mettre en place, soient aussi applicables à la dermatologie (mélanome) et la neurologie (gliome), mon travail va logiquement porter sur les cancers du poumon et du CCR pour améliorer leur prise en charge thérapeutique.
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Table des matières
I. Introduction au travail
A. Généralités – prise en charge actuelle des cancers
B. Epidémiologie
C. Initiation et développement des tumeurs solides
1. Cancérogenèse
a) Phase préclinique : état précancéreux et notion biologique de « haut risque »
b) Phase infraclinique
2. Tumorigenèse
a) Progression
a) TEM
3. Phase clinique
D. Cibles moléculaires en Oncologie Biologique
1. Fonctions des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs
2. Caractérisation des cellules tumorales / Synthèse
3. Cancer du poumon
4. Cancers colorectaux
5. Thérapies ciblées
6. Voie du REGF
a) Rappels fondamentaux sur le REGF – Inhibiteurs 1ère génération
b) Résistance aux traitements – Inhibiteurs de 2nde génération
7. La voie RAS/RAF/MEK/ERK
II. Validation de la chaîne analytique de criblage HRM et séquençage
A. But et projet de l’étude
B. Principe et intérêt de la technique de criblage
C. La chaîne analytique dans son ensemble
D. Définition des critères de performance pour la validation d’une méthode qualitative
1. Spécificité analytique :
2. Sensibilité diagnostique
3. Domaine analytique
4. Contamination entre échantillons
5. Robustesse
a) La répétabilité
b) La reproductibilité
6. Stabilité des réactifs (si nécessaire)
7. Comparaison avec une méthode de référence
a) Corrélation avec le séquençage
b) Comparaison avec d’autres méthodes
c) Concordance avec les résultats nationaux
8. Validation de la méthode par publication dans des journaux scientifiques internationaux
9. Justesse
a) CQE
b) Comparaisons interlaboratoires
III. Bibliographie
