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Cycle de réplication virale
Le cycle de réplication du VHB se déroule en 10 étapes et est représenté dans la figure 4.
Ces 10 étapes fondamentales se produisent comme suit :
1. L’attachement : au moment de l’infection, les virus s’attachent à la surface de la cellule hôte sans doute via un ou plusieurs co-récepteurs membranaires.
2. La libération des nucléocapsides : après leur internalisation, les virus libèrent leur nucléocapside dans le cytoplasme.
3. L’adressage nucléaire et la décapsidation : les nucléocapsides migrent vers le noyau dans lequel elles libèrent l’ADN viral.
4. La production de l’ADN superenroulé : le génome viral relaxé circulaire est complété. Il en résulte un ADN circulaire double brin complet superenroulé (ADNccc).
5. La transcription : l’ARN polymérase II cellulaire transcrit un grand nombre de copies du brin (-) de l’ADN superenroulé, dont l’ARN prégénome.
6. La traduction : les transcrits sont transférés dans le cytoplasme où ils sont traduits pour produire les différentes protéines virales.
7. La production des nucléocapsides et la synthèse de l’ADN viral : l’ARN prégénome est encapsidé avec la polymérase virale. A l’intérieur de cette structure, la synthèse de l’ADN viral est initiée.
L’ADN polymérase virale, par son activité transcriptase inverse, permet la synthèse du brin d’ADN de polarité négative à partir de l’ARN pré- génomique.
Parallèlement au processus d’élongation du brin négatif d’ADN, une activité RNase H de la polymérase virale dégrade l’ARN pré-génomique qui a servi de matrice.
La polymérase virale va ensuite induire la synthèse partielle du brin d’ADN de polarité positive grâce à son activité polymérase ADNdépendante.
8. Le recyclage des nucléocapsides : une partie des nucléocapsides peut être recyclée en retournant au noyau afin d’amplifier le nombre de copies d’ADN superenroulé.
9. L’assemblage des particules virales : les nucléocapsides nouvellement synthétisées bourgeonnent au niveau des membranes intracellulaires, où elles acquièrent l’enveloppe virale pour former de nouveaux virions.
Même en absence de nucléocapside, la membrane contenant les protéines de surface virale bourgeonne spontanément pour former des particules subvirales.
Répartition géographique des différents génotypes du VHB
La répartition des types de VHB à travers le monde est ubiquitaire. Mais, puisque les génotypes reflètent l’évolution du VHB, leur distribution géographique n’est pas homogène [193].
Les mouvements de populations, qui tendent à s’accroître, favorisent les mélanges de génotypes, de même que les phénomènes de surinfection et recombinaison entre génotypes. (Fig. 5) [19, 146].
Histoire naturelle de l’hépatite B
L’histoire naturelle l’hépatite B peut être divisée en cinq phases qui ne surviennent pas nécessairement de manière séquentielle :
– phase d’immunotolérance ;
– phase de réactivité immune ;
– phase de portage inactif du VHB ;
– hépatite chronique B antigène HBe négatif ;
– phase antigène HBs négatif.
Phase d’immunotolérance
La phase d’immunotolérance est caractérisée par la positivité de l’antigène HBe, un haut niveau de réplication virale (reflété par une forte charge virale du VHB), une activité normale ou basse des transaminases, une activité nécroticoinflammatoire hépatique minime ou absente et une progression de la fibrose hépatique nulle ou lente [88,128]. Durant cette phase, le taux d’élimination
spontanée de l’antigène HBe est très faible. Cette première phase est plus fréquente et plus prolongée chez des sujets infectés durant la période néonatale ou dans les premières années de la vie. A cause de la forte virémie, ces malades sont très contagieux.
Phase de réactivité immune
La phase de réactivité immune est caractérisée par la positivité de l’antigène HBe, un taux plus bas de réplication virale (reflété par une charge virale plus basse), une activité des transaminases augmentée ou fluctuante, une activité nécrotico-inflammatoire hépatique modérée à sévère et une progression plus rapide de la fibrose hépatique par rapport à la phase précédente [88, 128].Cette phase peut durer de plusieurs semaines à plusieurs années. Le taux d’élimination spontanée de l’antigène HBe est augmenté. Elle survient après plusieurs années d’immunotolérance et est présente plus fréquemment chez les sujets infectés à l’âge adulte.
Phase de portage inactif du VHB
La phase de portage inactif du VHB peut suivre une séroconversion antigène – anticorps HBe. Elle est caractérisée par une charge virale très basse ou indétectable et une activité normale des transaminases. Résultant d’un contrôle immunologique de l’infection, cet état a un pronostic favorable à long terme avec un très faible risque de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire chez la majorité des malades. La perte de l’antigène HBs et la séroconversion avec anticorps anti-HBs peuvent survenir spontanément dans 1 à 3% des cas par an, habituellement après plusieurs années d’indétectabilité persistante de l’ADN du VHB [135].
Hépatite chronique B antigène HBe négatif
L’hépatite chronique B antigène HBe négatif suit la séroconversion de l’antigène HBe à l’anticorps anti-HBe durant la phase de réactivité immune et est une phase plus tardive de l’histoire naturelle de l’hépatite chronique B. Elle est caractérisée par des périodes de réactivation avec un taux fluctuant de la charge virale du VHB et des transaminases et une hépatite chronique active. Ces malades sont antigène HBe négatif et ont des variants du VHB avec des substitutions nucléotidiques au niveau de la région pré-C et/ou du promoteur de la région C du génome viral.Ces variants sont incapables d’exprimer, ou expriment à très faible niveau,l’antigèneHBe. L’hépatite chronique B antigène HBe négatif a un faible taux de rémission spontanée. Il est primordial, mais parfois difficile, de distinguer les vrais porteurs inactifs du VHB des malades avec hépatite chronique B antigène HBe négatif qui peuvent présenter des périodes de rémission spontanée. Dans le premier cas, les malades ont un bon pronostic avec un faible risque de complications tandis que dans le second cas, les malades ont une maladie hépatique active avec un haut risque de progression vers une fibrose hépatique sévère, une cirrhose et ses complications telles que la décompensation et le carcinome hépatocellulaire. Une évaluation rigoureuse du patient est nécessaire. Un suivi minimal sur un an comprenant un dosage d’alanine aminotransférase (ALAT) et des mesures de la charge virale du VHB tous les trois mois permet de détecter des fluctuations de l’activité chez des malades ayant une hépatite chronique active B antigène HBe négatif [79].
Phase antigène HBs négatif
Durant la phase antigène HBs négatif après perte de l’antigène HBs, un faible niveau de réplication du VHB peut persister avec un ADN du VHB détectable dans le foie [171]. En général, l’ADN du VHB n’est pas détectable dans lesérum et les anticorps anti-HBc avec ou sans anticorps anti- HBs sont présents.
La perte de l’antigène HBs est associée à une amélioration du devenir de ces malades avec une réduction du risque de cirrhose, de décompensation de la maladie hépatique et de carcinome hépatocellulaire. La pertinence clinique de l’infection occulte par le VHB (ADN du VHB détectable dans le foie avec un faible niveau de charge virale dans le sérum (<200 UI/ml) n’est pas montrée[171].L’immunosuppression peut conduire à une réactivation virale chez ces malades [108]. Des études de cohorte ont permis de documenter le rôle moteur de l’intensité de la réplication du VHB dans l’évolution à long terme de l’hépatite chronique B et ses complications et cela indépendamment de la valeur des transaminases [51]. L’ensemble de ces progrès aboutit à repenser notre conception del’histoire naturelle de l’hépatite en dégageant des lignes de forces nouvelles, en atténuant la distinction entre formes AgHBe positives et AgHBe négatives et en incitant à utiliser des seuils de réplication pour poser l’indication thérapeutique ; cette approche est clairement inspirée de celle de l’infection à VIH reposant sur le monitoring viral, la recherche de la suppression durable de la réplication et la prévention des résistances [113, 224].
Transmission du virus
La contagiosité du VHB est liée à la présence du virus dans la plupart des liquides biologiques à des titres infectieux souvent très élevés, pouvant atteindre 109 virus/ml (sang, exsudats, sécrétions génitales principalement).
Les trois principaux modes de contamination [39] sont donc :
– la transmission par voie sanguine (toxicomanie intraveineuse, exposition à des produits sanguins, transfusions sanguines ou de dérivés sanguins),
– la transmission par voie sexuelle qui représente actuellement le principal mode de contamination (hétéro- ou homosexuelle masculine),
– la transmission de la mère à l’enfant, qui est maintenant prévenue dans les pays développés. La transmission mère-enfant est un mode d’entretien de l’infection, surtout dans les pays de forte endémicité dans lesquels vit 66 % de la population mondiale.
Étant donnée la résistance du virus en milieu extérieur, les transmissions intrafamiliales sont assez fréquentes et les infections nosocomiales par le VHB sont possibles.
Dans les zones de haute endémicité (Afrique sub-saharienne, Asie du sud-est et extrême orient), les deux principaux modes de contamination sont la transmission verticale de la mère à son nouveau-né ou transmission périnatale et la transmission horizontale intrafamiliale dans l’enfance, surtout au cours des cinq premières années de la vie [87].
Il est classiquement admis que la transmission périnatale est le premier mode de contamination en Asie du Sud-Est [141] alors qu’en Afrique subsaharienne la contamination se fait surtout dans l’enfance, la transmission verticale étant moins importante [209].
En Afrique, la plupart des infections virales B surviennent avant l’âge de 5 ans du fait de la promiscuité et le partage des objets dans le cadre intrafamilial, les actes médicaux avec du matériel à usage multiple, les scarifications traditionnelles et possiblement par d’autres mécanismes non encore identifiés [1,7,136,212].
Transmission parentérale
La transfusion sanguine est aussi un mode de transmission de l’infection par le VHB par manque de technique adéquate de dépistage [36, 44, 136]. Une étude ghanéenne a montré qu’avec l’utilisation de particules d’agglutination (moins chères) et de tests d’immunodiffusion, respectivement 46% et 29% des patients virémiques n’étaient pas dépistés, alors que l’ELISA identifiait 97% des donneurs infectieux [6]. La transmission nosocomiale est également possible par des pratiques non hygiéniques et des gestes invasifs. Les scarifications rituelles, le tatouage, l’usage de drogues sont des pratiques au cours desquelles la transmission du VHB peut se produire.
Le personnel de santé est aussi exposé lors de la manipulation d’objets contaminés.
Transmission sexuelle
La transmission se fait essentiellement entre partenaires hétérosexuels. Le risque augmente avec le nombre de partenaires sexuels, le nombre d’années d’activité sexuelle et la présence d’autres infections sexuellement transmissibles.
Cependant dans les régions où le taux de portage du VHB est élevé, la plupart des sujets sont infectés avant d’atteindre leur maturité sexuelle, de sorte que la transmission sexuelle joue probablement un rôle mineur.
Transmission horizontale non sexuelle
Les infections à VHB chez les enfants de mères séronégatives pour le VHB sont courantes dans de nombreuses régions du monde. Chez l’adulte comme chez l’enfant, bien qu’une transmission parentérale par partage d’objets usuels (rasoir, brosse à dents, couteau, etc.) soit possible, le contact étroit par échange de liquides organiques comme la salive peut jouer un rôle important.
Groupes à risque
La connaissance des modes de transmission du VHB permet d’identifier les sujets ayant un risque élevé d’être infectés par ce virus. Les populations à risque sont :
– les nouveau-nés de mères infectées par le VHB,
– le personnel de santé,
– les toxicomanes,
– les personnes ayant des partenaires sexuels multiples,
– les personnes regroupées dans des centres (handicapées, internées, milieu scolaire…),
– les malades transfusés.
Une mesure préventive doit être prise à l’encontre de ces populations.
Diagnostic du portage du VHB
Clinique
La présentation clinique du portage de l’AgHBS chez la femme enceinte est identique à celle de la population générale. La période d’incubation est de 6 semaines à 6 mois avec une moyenne de 75 jours. Seuls 50% des femmes infectées seront symptomatiques.
On distingue classiquement deux phases : la phase pré-ictérique qui est très évocatrice et présente dans 75% des cas.
La manifestation la plus fréquente est le syndrome pseudo-grippal avec une asthénie, une fièvre modérée à 38-38,5°C, des myalgies, des arthralgies, une anorexie et des céphalées. La triade de Caroli constituée de Céphalées, d’arthralgies et d’urticaire est caractéristique de cette phase.
L’examen clinique est normal ou retrouve parfois une hépatomégalie sensible. la phase ictérique est un ictère d’installation progressive et d’intensité modérée qui atteint son maximum en 4 à 8 jours. Le prurit est inconstant.
Les urines sont foncées et les selles normales ou décolorées. Une hépatomégalie modérée peut être retrouvée. L’examen obstétrical est le plus souvent normal. Cependant on peut trouver une altération du rythme cardiaque fœtalou l’apparition de contractions utérines.
Diagnostic biologique
Le diagnostic biologique est important ainsi que le choix des marqueurs en fonction du contexte.
❖ Diagnostic d’orientation
– les marqueurs de l’infection à VHB, y compris Ag HBe, Anticorps anti HBe et ADN VHB pour identifier la phase de l’infection VHB chronique.
– l’examen complet du foie : exploration fonctionnelle du Foie
o élévation des transaminases : ALAT, ASAT, orientant vers une inflammation active du foie,
o élévation de la bilirubine
o et abaissement du taux de prothrombine, d’albumine, des phosphatase alcalines (PAL) et des gamma-glutamyl transferases (GGT)permettant de vérifier la fonction de synthèse du foie afin de déterminer s’il y a une insuffisance hépatique.
– l’analyse complète de sang en particulier numération plaquettaire comme marqueur substitutif d’hypertension portale.
❖ Diagnostic immunologique
C’est le moyen de choix pour affirmer le caractère viral d’une hépatite ; pour déceler l’état de portage chronique asymptomatique de tel ou tel marqueur, ainsi que pour situer le profil évolutif du porteur.
Les différents marqueurs de l’Hépatite B sont :
– l’AgHBS : de pratique courante
– l’AgHBe
– l’AgHBc
– l’Anticorps Anti-HBs
– l’anticorps Anti-HBe
– l’anticorps Anti-HBc et notamment le complexe « IgM Anti-HBc » qui s’avère un marqueur sûr de la transmission verticale du VHB
En plus des 3 couples d’Ag-Ac, 2 marqueurs plus récents s’imposent en tant que témoins de la réplication du VHB. Il s’agit de l’ADN polymérase et de l’ADN Viral dont les séquences peuvent être reconnues dans le sérum.
D’autres marqueurs sont évoqués tels l’alpha-fœto-protéine (AFP)
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE
I. GENERALITES
1. Données générales sur l’hépatite virale
2. Fonctions hépatiques au cours de la grossesse normale
II. L’INFECTION PAR LE VIRUS DE L’HEPATITE B
1. Caractéristiques du virus de l’hépatite B
1.1. Origine du virus
1.2. Taxonomie
1.3. Structure
1.4. Organisation génomique
1.5. Cycle de réplication virale
1.6. Répartition géographique des différents génotypes du VHB
2. Histoire naturelle de l’hépatite B
2.1. Phase d’immunotolérance
2.2. Phase de réactivité immune
2.3. Phase de portage inactif du VHB
2.4. Hépatite chronique B antigène HBe négatif
2.5. Phase antigène HBs négatif
3. Transmission du virus
3.1. Transmission périnatale
3.2. Transmission parentérale
3.3. Transmission sexuelle
3.4. Transmission horizontale non sexuelle
3.5. Groupes à risque
4. Diagnostic du portage du VHB
4.1. Clinique
4.2. Diagnostic biologique
5. Evolution de la maladie
III. HEPATITE B AU COURS DE LA GROSSESSE
1. Epidémiologie : importance du problème
1.1. Caractéristiques épidémiologiques de l’hépatite B dans le monde
1.2. Infection aiguë à VHB au cours de la grossesse
1.3. Prévalence du portage de l’antigène HBs chez les femmes enceintes et en âge de procréer
2. Influences réciroques
2.1. Influence de l’infection par le VHB sur le déroulement de la grossesse
2.2. Influence de la grossesse sur l’histoire naturelle de l’infection par le VHB
2.3. Facteurs de risque de l’hépatite B chez la femme enceinte
3. Dépistage prénatal de l’infection à VHB chez la femme enceinte
3.1. Objectifs
3.2. Principales modalités
3.2.1.Le dépistage maternel biologique
3.2.2.L’intervention
3.2.3.Les politiques et pratiques de dépistage de l’hépatite B dans les pays développés
3.2.4.Choix du moment de réalisation du dépistage prénatal de l’hépatite B
3.2.5.Traçabilité du dépistage de l’AgHBs
3.2.6.Conduite à tenir en cas de positivité l’AgHBs lors de dépistage au cours de la grossesse
4. Attitude thérapeutique de l’hépatite B chez la femme enceinte
4.1. Utilisation des médicaments antiviraux durant la grossesse
4.2. Traitement de l’hépatite B aiguë durant la grossesse
4.3. Traitement de l’hépatite chronique B chez les jeunes femmes en âge de procréer et durant la grossesse
4.4. Place d’un traitement antiviral en fin de grossesse
4.5. Evaluer le risque de tératogénicité des antiviraux chez la femme enceinte
4.6. Résistance à la lamivudine
5. Prévention de la transmission mère-enfant du VHB
5.1. Prévention de la transmission mère-enfant par la sérovaccination
5.1.1.Efficacité de la sérovaccination chez des nouveau-nés de mère antigènes HBs positif
5.1.2.Les gammaglobulines anti-HBs
5.1.3.Prévention de la transmission in utero par les gammaglobulines
5.1.4.Rôle de l’allaitement maternel dans la transmission
5.2. Devenir des enfants contaminés à la naissance
6. Prévention du risque de transmission materno-fœtal
DEUXIEME PARTIE
I. CADRE D’ETUDE
1. Les infrastructures
1.1. Services médico-chirurgicaux
1.2. Services techniques
2. Ressources humaines
II.METHODOLOGIE
1. Type d’étude
2. Critères d’inclusion
3. Type d’analyse
III. RESULTATS
1. Données épidémiologiques
1.1. Prévalence
1.3. Gestité
1.4. Parité
1.5. Profession
1.6. Résidence
1.7. Suivi de la grossesse
1.7.1.Consultation prénatale
1.7.2.Mesures préventives au cours de la grossesse
1.8. Les antécédents
1.8.1.Antécédents obstétricaux
1.8.2.Antécédents familiaux
1.9. Age gestationnel
2. Données cliniques et paracliniques
2.1. Symptomatologie clinique
2.2. Données paracliniques
2.2.1.Biologie
2.2.2.Recherche étiologique
2.2.3.Imagerie
3. Prise en charge obstétricale
4. Pronostic fœtal
4.1. Poids de naissance
4.2. Issue fœtale
4.3. Sérovaccination
DISCUSSION
I. EPIDEMIOLOGIE
1. Prévalence
3. Gestité et parité
4. Profession et résidence
5. Suivi de la grossesse
7. Age gestationnel
II. DIAGNOSTIC
III. PRISE EN CHARGE
CONCLUSION
RECOMMANDATIONS
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXE
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