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Définition du syndrome métabolique selon NCEP_ATP III ( National Cholesterol Education Program : Adult treatment Panel III )
Cette définition a vu le jour en 2001, dans le but de faciliter le diagnostic clinique des personnes à haut risque cardiovasculaire [3]. Contrairement aux définitions de l’OMS et EGIR, elle ne mentionne pas l’insulinorésistance vraisemblablement parce que les auteurs ont présumé que la présence d’au moins 3 des critères de la définition s’associe systématiquement à la présence d’une insulinorésistance. Cependant elle met l’accent sur l’obésité abdominale mesurée par « le tour de taille » dont la valeur minimale est plus élevée par rapport à la définition de l’EGIR [25].
La définition du NCEP-ATPIII est fondée sur l’association chez un même individu d’au moins trois critères parmi cinq comme mentionné dans le tableau n°III.
Epidémiologie du syndrome métabolique :
Le congrès du diabète, en 2000, avait mis un accent particulier sur le syndrome métabolique en alertant déjà sur l’impact d’une telle épidémie sur la population. En effet le SM est un important facteur de risque de maladies cardiovasculaires (MCV) et de diabète de type 2. Selon les données actuelles, en présence d’un SM, le risque de MCV peut doubler voire tripler alors que le risque de diabète de type 2 serait multiplié par près de 50 [71].
De par sa fréquence et sa gravité le SM constitue un problème majeur de santé publique, connaitre sa prévalence est donc fondamental.
La prévalence du SM dépend de la définition retenue mais aussi des caractéristiques de la population considérée à savoir l’ethnie, le sexe et l’âge [53,71].
Le tableau n°VII met en évidence la variation de la prévalence du SM en fonction des pays.
Cette variabilité entre les pays peut être attribuée aux différentes méthodologies des études, à l’âge et au sexe de la population étudiée.
Physiopathologie du syndrome métabolique :
Actuellement, il n’existe aucun argument décisif en faveur d’une cause unique responsable de l’ensemble des anomalies du SM. L’obésité abdominale et l’insulino-résistance font partie intégrante des mécanismes incriminés dans la genèse et l’évolution du SM vers les complications cardiovasculaires et le diabète de type 2.
Dernièrement plusieurs études ont placé l’obésité abdominale, comme élément central du SM [65,70]. De plus Cameron et al [46] suggèrent que l’obésité abdominale précèderait l’apparition des autres composantes du SM.
Il est aujourd’hui parfaitement établi que l’obésité est l’un des premiers facteurs impliqués dans le développement du syndrome métabolique. Plus que l’obésité mesurée par l’index de masse corporelle, c’est la localisation intra-abdominale et viscérale du tissu adipeux qui caractérise le mieux une population d’individus présentant un SM [27,47].
Selon la localisation, on peut distinguer trois types d’adipocytes :
les adipocytes viscéraux
les adipocytes sous cutanés abdominaux
les adipocytes sous cutanés périphériques
Cependant le tissu adipeux viscéral (TAV) est le seul qui est relié à tous les composants du SM, suggérant ainsi son implication dans la physiopathologie du SM.
Le TAV, étant moins sensible à l’action anti-lipolytique de l’insuline, il est en cas d’obésité viscérale le siège d’une lipolyse accrue qui conduit à une libération importante d’acides gras libres contribuant à divers troubles des métabolismes glucidique et lipidique [31].
De plus le tissu adipeux est un véritable organe endocrine. Il secrète des hormones telles que la leptine et l’adiponectine ainsi que d’autres molécules rassemblées sous le terme d’adipokines. Celles-ci jouent un rôle crucial dans la physiologie de l’immunité, la physiopathologie de l’inflammation et de l’insulino-résistance ainsi que dans les complications cardiovasculaires associées à l’obésité [27].
Tissu adipeux viscéral et métabolisme glucidique :
Les adipocytes contenus au sein de la graisse viscérale, n’étant pas très sensibles à l’action anti-lipolytique de l’insuline, sont en cas d’obésité viscérale le siège d’une lipolyse accrue. Ces derniers sont riches en récepteurs adrénergiques et donc très sensibles aux catécholamines, ce qui favorise la lipolyse.
Ces adipocytes sont drainés directement dans le système porte, donc en cas d’obésité viscérale on observe une élévation du flux portal d’acide gras non estérifié (AGNE) [27,47]. Les AGNE en excès vont perturber l’homéostasie glucidique et ce en agissant à plusieurs niveaux :
Foie : ils provoquent une augmentation de la production hépatique du glucose en favorisant la néoglucogenèse. En effet l’oxydation des acides gras libres (AGL), à ce niveau, fournit des cofacteurs nécessaires à certaines étapes clés de la néoglucogenèse ce qui conduit à une production accrue de glucose par le foie [68].
Muscle : ils sont métabolisés préférentiellement par les cellules d’où la baisse de l’utilisation du glucose. Il existe un phénomène biochimique fondamental de compétition des substrats énergétiques lipidiques et glucidiques, dénommé « l’effet Randle ». En effet, l’augmentation des AGL plasmatiques s’accompagne d’une diminution de l’utilisation cellulaire du glucose (figure 2). Randle et coll ont suggéré que l’oxydation excessive des acides gras dans le muscle conduit à l’augmentation des rapports acétyl-CoA/CoA et NADH, H+/NAD+. Cette perturbation entraine une inhibition de la pyruvate déshydrogénase ainsi que l’entrée de l’acétyl CoA dans la mitochondrie et diminue l’oxydation du glucose qui est donc moins utilisé par la cellule [39,68].
De plus l’augmentation de l’oxydation des lipides entrainerait une élevation du taux de citrate qui inhibe la phosphofructokinase. Cela provoque une accumulation intracytoplasmique de glucose-6-phosphate (G6P) qui à son tour inactive l’hexokinase et finalement l’entrée du glucose dans la cellule [69].
Cela dit, de nouvelles données obtenues en utilisant la technique de résonance magnétique nucléaire, ont montré qu’on n’observe pas d’augmentation significative de la concentration de G6P dans le muscle squelettique d’un sujet insulinorésistant, ceci est en désaccord avec le cycle de Randle [16].
Tissu adipeux viscéral et métabolisme lipidique :
Le syndrome métabolique est caractérisé par une très grande fréquence des anomalies lipidiques. Ces anomalies sont d’ordre quantitatif et qualitatif.
Les anomalies quantitatives les plus importantes sont l’hypertriglycéridémie et la baisse du HDL-cholestérol. Tandis que les anomalies qualitatives comprennent essentiellement des VLDL de grandes tailles, un enrichissement des LDL et HDL en triglycérides et l’apparition des LDL petites et denses [92].
B.Vergès [20], a bien détaillé les anomalies lipidiques observées au cours du syndrome métabolique. (figure 4)
semble être liée à un excès d’acide gras libre et à une résistance à l’effet inhibiteur de l’insuline sur la production et la sécrétion des VLDL.
La diminution des HDLc est liée à l’accroissement de son catabolisme. L’augmentation du catabolisme des HDL-c serait expliquée par :
la réduction du taux plasmatique d’adiponectine, hormone secrétée par le tissu adipeux, dans 43% des cas. En effet une très forte corrélation négative entre le catabolisme de l’ApoA-I et le taux plasmatique d’adiponectine a été démontrée [87].
l’enrichissement des HDL-c en TG dans 19% des cas. En effet l’augmentation des lipoprotéines riches en TG (principalement VLDL) observée au cours du SM, favorise le transfert des TG vers les HDL. Ces HDL, ainsi enrichies en TG, deviennent d’excellents substrats pour la lipase hépatique avec pour conséquence un accroissement de leur catabolisme [86].
Tissu adipeux et adipokines :
Le tissu adipeux est un véritable organe endocrine qui produit de nombreuses molécules regroupées sous le nom d’adipokines.
Des études récentes ont montré que la production de certaines d’entre elles était affectée en cas d’obésité [47].
Leptine :
Le rôle endocrine du tissu adipeux est surtout connu grâce à la découverte de la leptine, qui est certainement l’hormone adipocytaire la plus étudiée.
Son expression varie en fonction du site adipeux considéré. Elle est plus importante dans le tissu adipeux sous-cutané par rapport au tissu adipeux viscéral chez l’homme. Les concentrations plasmatiques de leptine et l’expression de son ARNm dans le tissu adipeux sont étroitement associées au degré d’obésité, ce qui fait de la leptine un véritable indicateur de la masse adipeuse, essentiellement sous-cutanée (80 %) [47].
La leptine agit principalement sur la régulation centrale de la balance énergetique, diminuant la prise alimentaire et augmentant la consommation energetique [40]. Cela dit, on observe également une relation entre la leptinemie et un état sub-inflammatoire chronique dans l’obésité, ce qui suggère d’autres effets biologiques périphériques possibles de l’hormone associés à sa nature, apparentée à celle des cytokines [28].
Adiponectine :
L’adiponectine a été identifiée en 1955 [1], ses concentrations plasmatiques sont inversement proportionnelles à l’importance de la masse grasse, mais sont positivement corrélées à la sensibilité à l’insuline.
Le mode d’action de l’adiponectine sur l’amélioration de la sensibilité à l’insuline se ferait via l’activation d’une enzyme, l’AMP-Activated Protein Kinase (AMPK), dont l’un des rôles serait de moduler les concentrations cellulaires de malonyl-coA, en inhibant l’acétyl-CoA carboxylase. Ceci aurait pour conséquence une diminution du malonyl CoA intracellulaire, avec une diminution de la lipogénèse, associée à une augmentation de la β oxydation des acides gras. L’adiponectine agirait également sur la production hépatique de glucose, en diminuant l’expression des ARNm de deux enzymes essentielles de la néoglucogenèse à savoir la phosphoénolpyruvate carboxykinase et la glucose-6-phosphatase [92].
Outre ses effets sur la sensibilité à l’insuline, l’adiponectine exercerait un effet protecteur vasculaire et diminuerait la réponse inflammatoire induite par le TNFα [47].En revanche le TNFα et l’IL6 diminuent l’expression de l’adiponectine dans les adipocytes humains [78].
Résistine :
La résistine a d’abord été mise en évidence par les travaux de Steppan [26] qui a montré que lorsque de la resistine est injectée à des rongeurs, ces derniers deviennent insulinorésistants, mais également que l’administration d’anti-resistine améliore la sensibilité à l’insuline des animaux obèses.
Cependant, chez l’homme, ces données se sont vues controversées et les résultats de plusieurs études sont contradictoires. Ainsi sa contribution dans l’insulino-résistance est encore débattue [47].
En revanche, on observe chez l’homme, une action pro-inflammatoire de la resistine qui se manifeste par l’augmentation de l’expression de molécules d’adhésion (ICAM-1), et de la production de cytokines inflammatoires ( IL-1β, IL-6, IL-12, TNFα).
TNFα :
Le TNFα est une cytokine pro-inflammatoire produite par de nombreuses cellules et principalement par les macrophages et les lymphocytes. Il est aussi produit par le tissu adipeux, mais probablement en faible quantité chez l’homme [47]. Le niveau d’expression du TNFα est augmenté en cas de prise de poids et, est inversement diminué en cas de perte de poids. Le TNFα produit par le tissu adipeux stimule la lipolyse et est un médiateur de l’insulinorésistance de l’obèse [82].
Un des principaux mécanismes d’action de cette cytokine passerait par la phosphorylation anormale sur des résidus serine d’IRS (insulin receptor substrate), empêchant ainsi son interaction avec le récepteur de l’insuline [47].
Par ailleurs, le TNFα induit aussi une diminution des taux circulants d’adiponectine (protéine d’origine adipocytaire, améliorant la sensibilité à l’insuline) [24].
Inhibiteur de l’activateur du plasminogène :
Le PAI-1 est le principal inhibiteur de la fibrinolyse. Présent en excès, il favorise l’accumulation de fibrine et le processus thrombotique. Il est produit essentiellement dans le foie mais aussi, en quantité non négligeable par les adipocytes [17]. De nombreuses études [8] ont mis en évidence une corrélation positive entre les concentrations élevées de PAI1 et l’obésité abdominale.
Une diminution de la capacité fibrinolytique, en raison de l’augmentation des taux circulants de PAI-1, est considérée comme un facteur de risque cardiovasculaire. D’ailleurs plusieurs études ont rapporté une association entre le taux élevé de PAI-1 et des désordres métaboliques et cardiovasculaires [8, 19, 54].
La synthèse de l’IL6 est modulée par divers agents tels que le TNFα, l’IL-1 et l’angiotensinogène II, sa stimulation par l’angiotensinogène II explique probablement les anomalies de la fibrinolyse souvent observées chez les patients obèses hypertendus [4].
Angiotensinogène et angiotensine II :
Chez les patients obèses, l’angiotensinogène et l’angiotensine II produits en excès sont secrétés dans la circulation sanguine et semblent intervenir dans la pathogenèse de l’HTA liée à la surcharge pondérale [29, 91].
Complications du syndrome métabolique:
Complications cardiovasculaires:
Plusieurs études ont montré que le syndrome métabolique était associé à une augmentation du risque de maladies cardiovasculaires. La méta-analyse de Gami [60] incluant 36 études évalue le risque relatif d’évènements cardiovasculaires et de décès à 1,78 (1,58-2,00) dans la population des sujets ayant un syndrome métabolique par rapport à celle qui en est indemne.
La Kauopio Ischemic Heart Disease Risk Factor Study [35] qui a suivi pendant 11 ans des hommes finlandais sans maladies cardio-vasculaires a montré que les patients présentant un SM ont été 3 à 4 fois plus susceptibles de mourir de maladie coronarienne, 2,6 à 3 fois plus susceptibles de mourir de maladies cardiovasculaires et 2 fois plus susceptibles de mourir d’une autre cause.
La physiopathologie des complications cardiovasculaires du syndrome métabolique pourrait en partie être due à la lipotoxicité et la glucotoxicité (qui accompagne l’élévation, même modérée, de la glycémie), se conjuguant pour induire un stress oxydant qui participe à l’altération progressive de la sécrétion d’insuline et à la dysfonction endothéliale. Celle-ci favorise les complications cardiovasculaires (hypertension artérielle et athérome). Enfin, l’insulinorésistance, hyperinsulinisme, hyperlipidémie, induisent des anomalies du métabolisme lipidique des cellules musculaires lisses vasculaires, contribuant à l’athérome [67].
Diabète de type 2 :
La deuxième grande complication d’un syndrome métabolique est la survenue d’un diabète de type 2 et de ses complications propres.
De nombreuses études prospectives ont montré dans des populations diverses (Américains, Européens, Mexicains, Chinois, etc.) une relation franche entre l’existence d’un syndrome métabolique et la survenue ultérieure d’un diabète. Ainsi, l’incidence de celui-ci est cinq fois plus élevée chez les sujets touchés par le syndrome métabolique par rapport à ceux qui en sont indemnes [33]. Toutefois, ce risque dépend de la définition utilisée. En effet, les définitions du National cholesterol education program-Adult treatment panel III (NCEPATP- III) et de l’International diabetes federation (IDF) considèrent l’élévation de la glycémie à jeun comme un critère essentiel, mais pas indispensable, pour définir la présence du syndrome métabolique. Alors que, la définition de l’OMS, requiert la présence d’une intolérance au glucose et/ou d’une hyperglycémie à jeun [42]. Par ailleurs, l’incidence du diabète est d’autant plus importante que le nombre d’anomalies définissant le SM est élevé. Dans l’étude West of Scotland Coronary Prevention Study [77], le risque relatif (comparativement à un groupe de sujets ne présentant aucune anomalie) est chiffré à 7,26 en présence de trois critères et à 24,4 quand le tableau est complet (cinq critères sur cinq dans la définition NCEP-ATPIII). En outre, les différentes combinaisons d’anomalies ne sont pas équivalentes dans la prédiction : la présence d’une hyperglycémie à jeun augmente de manière franche le risque de diabète (risque relatif voisin de 10 par rapport à une population témoin indemne de syndrome métabolique) [89].
Stéatopathie métabolique :
Les stéatopathies métaboliques ou stéatose hépatique non alcoolique comportent un large spectre de manifestations pathologiques, allant de la stéatose seule à l’hépatite stéatosique non alcoolique (Non alcoholic steatohepatitis, NASH), la cirrhose et le cancer du foie. Elles sont les manifestations hépatiques de l’obésité viscérale et du SM [9].
La pathogénie des stéatopathies métaboliques serait liée à l’insulinoresistance du tissu adipeux qui favoriserait la libération massive d’acides gras libres, aux perturbations des substances libérées par le tissu adipeux (adipokines) et à un état d’inflammation chronique de bas grade [9].
L’incidence de l’hépatopathie est multipliée par quatre et onze chez les hommes et les femmes touchés par un syndrome métabolique comparativement aux témoins qui en sont indemnes [42].
Traitement du syndrome métabolique :
La prise en charge thérapeutique du syndrome métabolique peut être divisée en deux volets. Le premier consiste en une modification profonde des habitudes alimentaires et de l’hygiène de vie du patient, le second consistera en la prise en charge médicamenteuse de chaque composante du syndrome. Une prise en charge psychologique pourra compléter cette stratégie thérapeutique pour permettre au patient de maintenir ses efforts dans la durée et lui assurer un soutien [73].
Mesures hygièno-diététiques :
Une alimentation équilibrée avec un apport énergétique adapté au poids ainsi qu’une élévation du niveau d’activité physique constituent les bases de la prévention et du traitement du SM comme l’ont démontré, plusieurs études d’intervention [13,79].
Traitement médicamenteux :
Il n’existe pas actuellement de traitement médicamenteux reconnu par une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) du syndrome métabolique. Il est donc très important de traiter précocement et efficacement chacune des anomalies caractérisant ce syndrome. Il faut évidemment privilégier parmi les classes médicamenteuses disponibles pour chaque pathologie, celles qui n’auront pas d’effets délétères, voire qui auront des effets bénéfiques, sur les autres anomalies métaboliques associées.
Traitement et prévention du diabète :
Dans les définitions du syndrome métabolique, une hyperglycémie modérée à jeun fait partie des critères d’inclusion. Il ne s’agit pas pour autant d’un diabète. Cependant, dans de nombreux cas, l’hyperglycémie à jeun est plus que modérée et reflète la présence d’un diabète de type 2, souvent concomitant au syndrome métabolique, et qu’il sera dès lors indispensable de traiter.
Plusieurs traitements médicamenteux (la metformine, l’acarbose ou la pioglitazone) ont fait la preuve de leur efficacité en terme de prévention de la survenue du diabète de type 2 chez des sujets intolérants au glucose et qui pour la plupart présentaient un excès pondéral.
Traitement de la dyslipidémie :
La dyslipidémie du syndrome métabolique inclut typiquement une hypertriglycéridémie, une diminution du HDL-c et une augmentation de la quantité de LDL petites et denses, athérogènes [44].
Les statines :
Les statines sont recommandées en première intention pour le traitement des hypercholestérolémies.
Les statines sont des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, une enzyme de la cascade métabolique conduisant à la synthèse de cholestérol endogène.
Leur action hypocholestérolémiante consistera donc principalement en une réduction du LDL-cholestérol et des VLDL, et plus faiblement en une augmentation du HDL cholestérol et une baisse des triglycérides [43].
Les fibrates :
Les fibrates sont des agonistes des récepteurs nucléaires PPAR α, récepteurs nucléaires impliqués dans la régulation du métabolisme des lipoprotéines. Par la stimulation de ces récepteurs, les fibrates augmentent la lipolyse et l’élimination du plasma des particules athérogènes riches en triglycérides par activation de la lipoprotéine lipase et la réduction de la production d’apoprotéine CIII. L’activation du PPAR α conduit également à une augmentation de la synthèse des apoprotéines AI et AII, et donc du taux de HDL-cholestérol. Ils agissent donc en diminuant la triglycéridemie et en augmentant le HDL-c [88].
Traitement de l’hypertension :
L’hypertension artérielle est une pathologie individuelle et une condition de comorbidité du syndrome métabolique, puisqu’elle est le plus fréquemment associée au diabète de type 2 ou à l’obésité, et réciproquement. Les mesures hygiénodiététiques peuvent diminuer la pression artérielle systolique jusqu’à 15 mm Hg. Les différentes classes d’antihypertenseurs n’ont pas le même effet sur les autres anomalies du syndrome métabolique [48].
D’après V.Boursier [24], un certain nombre d’études plaident en faveur de l’utilisation des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) en première intention, en particulier en cas de diabète et/ou d’insuffisance rénale. Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) pourront être utilisés en premier lieu en cas d’intolérance aux IEC.
À l’inverse, les β-bloquants et les diurétiques favorisent l’apparition d’un diabète chez le sujet à risque. Une méta-analyse récente montre que le risque relatif de voir apparaître un diabète lorsque le traitement ne comporte pas de β-bloquant est de 0,81 (IC : 0,77 à 0,86) par rapport à une stratégie incluant un β-bloquant [59]. De plus, les β-bloquants paraissent moins efficaces que les autres antihypertenseurs pour réduire le risque cardiovasculaire [55]. Pour ce qui est des diurétiques, les effets favorables qu’ils exercent sont probablement supérieurs à leurs effets métaboliques. Par conséquent, cette classe thérapeutique reste utile chez le patient hypertendu, même en cas de syndrome métabolique, pour réduire le risque cardiovasculaire.
Les inhibiteurs calciques paraissent neutres sur le plan métabolique. L’étude Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), qui a comparé un diurétique thiazidique à un IEC et à un antagoniste calcique sur une période de 6 années a montré que l’incidence des nouveaux cas de diabète était la plus faible dans le groupe traité par IEC et qu’elle était la plus élevée dans celui traité par les diurétiques. Les hypertendus traités par l’antagoniste calcique présentaient une incidence se situant entre les deux groupes [7].
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Table des matières
PREMIERE PARTIE RAPPELS SUR LE SYNDROME METABOLIQUE
1- Historique
2- Définitions du syndrome métabolique
2.1- Définition du syndrome métabolique selon l’OMS
2.2- Définition du syndrome métabolique selon EGIR
2.3-Définition du syndrome métabolique selon NCEP_ATP III
2.4- Définition du syndrome métabolique selon IDF 2005 et AHA/NHLBI
2.5-Définition d’Harmonisation du syndrome métabolique ou IDF 2009
3-Epidémiologie du syndrome métabolique
4-Physiopathologie du syndrome métabolique
4.1- Tissu adipeux viscéral et métabolisme glucidique
4.2-Tissu adipeux viscéral et métabolisme lipidique
4.3- Tissu adipeux et adipokines
4.3.1-Leptine
4.3.2- Adiponectine
4.3.3- Résistine
4.3.4-TNFα
4.3.5-Interleukine 6
4.3.6- Inhibiteur de l’activateur du plasminogène
4.3.7-Angiotensinogène et angiotensine II
5- Complications du syndrome métabolique
5.1-Complications cardiovasculaires
5.2- Diabète de type 2
5.3- Stéatopathie métabolique
6- Traitement du syndrome métabolique
6.1-Mesures hygièno-diététiques
6.2-Traitement médicamenteux
6.2.1-Traitement et prévention du diabète
6.2.2-Traitement de la dyslipidémie
6.2.3 -Traitement de l’hypertension
DEUXIEME PARTIE TRAVAIL PERSONNEL
1- Objectif de l’étude
2- Type de l’étude
3- Cadre de l’étude
4-Matériels et méthodes
4.1-Population d’étude
4.2-Méthodologie
4.3-Analyse statistique
5- Résultats
5.1-Caractéristiques de la population
5.2-Prévalence et caractéristiques du syndrome métabolique .
5.2.1-Prévalence du syndrome métabolique en fonction de l’âge et du sexe
5.2.2-Prévalence des différentes composantes du syndrome métabolique
5.2.2.1- Prévalence des différentes composantes du syndrome métabolique , dans toute la population, en fonction du sexe
5.2.2.2- Prévalence des différentes composantes du syndrome métabolique , dans toute la population, en fonction de l’âge
5.2.2.3- Prévalence des différentes composantes du syndrome métabolique chez les individus atteints.
5.2.3- Répartition des sujets, ayant un syndrome métabolique, selon le nombre de critères associés
5.2.4-Prévalence des différents profils du syndrome métabolique
5.2-Acide urique et syndrome métabolique .
6- Discussion
CONCLUSION
REFERENCES
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