Soutenance mémoire
Hyperlipoprotéinemie de type II b
Cette pathologie associe une hypertriglycéridémie (de 2,50g/l à 7,5g/l) à une hypercholestérolémie (de 2,5g/l à 5g/l) ainsi qu’une élévation importante de LDL-C. Aucune manifestation clinique spécifique n’est connue. Il n’y a pas d’étude spécifique évaluant l’effet d’une statine sur les patients atteints d’ hyperlipoprotéinemie type II b. Toutes les statines sont indiquées en première intention dans les hyperlipoprotéinemie de type II b. Il n’existe pas de recommandations quand au choix de la statine à utiliser en première intention. Le choix entre les statines repose sur l’importance de la diminution attendue du taux de LDL-C.
L’essai WOSCOPS [36]
Le but de cette étude randomisée en double aveugle versus placebo était de déterminer si l’administration de pravastatine, en prévention primaire, à des hommes, présentant une hypercholestérolémie, réduit l’incidence d’IDM et la mortalité suite à une maladie coronarienne. Les critères d’évaluation principaux de l’étude étaient : survenue d’IDM non fatal ou décès suite à une maladie coronarienne. Cette étude a débuté en 1989 et a été publiée en 1995. Sa durée moyenne a été de 4,9 ans. Elle s’est déroulée en Ecosse et a inclus 6595 hommes de 55 ans en moyenne. Ces patients, étant en prévention primaire coronaire, ils n’avaient pas d’antécédents d’IDM, mais étaient pour autant des patients à haut risque cardiovasculaire. En effet, ils étaient en partie diabétique, hypertendus, fumeurs ou pouvaient présenter des antécédents d’artérite ou d’angor stable. Ces patients étaient hypercholestérolémiques, leurs taux de LDL-C moyens étaient de 1,92g/l. Cette étude avait 2 bras : pravastatine 40 mg par jour versus placebo. La pravastatine a permis dans le groupe traité par rapport au groupe placebo :
Une réduction de mortalité totale de 22%
Une baisse de mortalité suite à une maladie coronarienne de 33%
Une réduction de mortalité d’origine cardiovasculaire de 32%
Une réduction de 11% de la mortalité non cardiovasculaire
Concernant les résultats biologiques, la pravastatine a réduit de 20% le cholestérol total, de 26% le LDL-C, de 12% les triglycérides et a augmenté de 5% le HDL-C. En conclusion, cette étude est la première à avoir démontré le bénéfice d’une statine chez des patients hypercholestérolémiques indemnes de toute maladie coronarienne. Cette étude montre le bénéfice à doses élevées de pravastatine en prévention primaire chez des patients à risque cardio vasculaire élevé. Cependant la transposition des résultats de cette étude à la population française pose quelques problèmes. En effet, la population de l’étude présente un risque cardiovasculaire absolu assez élevé du fait notamment de l’origine géographique (Ecosse), de la proportion de fumeurs (44%) et de patients avec des antécédents vasculaires (16%). Dans cette étude, la population sélectionnée a un âge et sexe qui assurent une relation exceptionnellement forte entre le cholestérol et maladie coronarienne. L’Ecosse tient avec la Finlande la palme mondiale de la plus forte corrélation entre le cholestérol et la maladie coronarienne. Les taux d’infarctus chez les 35-64 ans y sont cinq fois supérieurs à ceux de la France, d’après l’étude Monica. De plus cette étude comporte plus de fumeurs qu’une population française de même âge. Par ailleurs la proportion importante de patients avec des antécédents vasculaires fait qu’il ne s’agit plus d’une véritable étude de prévention primaire
L’essai ASCOT- LLA [42]
Le but de cette étude prospective, multicentrique, randomisée en double aveugle était d’évaluer les effets à long terme de l’atorvastatine chez des patients traités pour l’hypertension artérielle, sans antécédents d’IDM et ayant un cholestérol total inférieur ou égal à 6,5 mmol/l. Cette étude s’est déroulée au Royaume uni et en Irlande. Elle a inclus 10305 patients (hommes et femmes) âgés de 40 à 79ans. Ces patients étaient hypertendus, avec un taux de cholestérol total inférieur ou égal à 6,5 mmol/l, sans histoire de maladie coronarienne et ayant au moins trois facteurs de risque cardiovasculaire parmi :
o Hypertrophie ventriculaire gauche
o Anomalies spécifiques à l’électrocardiogramme
o Diabète de type 2
o Maladie vasculaire périphérique
o AVC ou AIT
o Sexe masculin
o Âge > 55 ans
o Micro albuminurie ou protéinurie
o Ratio cholestérol total/ HDL-C plus grand ou égal à 6
o Antécédents familiaux de maladie cardiaque athérosclérotique précoce
Ces individus étaient répartis en deux groupes : l’un comportant des sujets recevant atorvastatine 10mg et l’autre avec des individus recevant le placebo. La posologie des traitements hypertenseurs était adaptée afin de ramener la tension artérielle <140/90 chez les patients non diabétiques et <130/80 chez les sujets diabétiques. Le critère d’évaluation principal était un critère composite regroupant les IDM non fatal dont les formes silencieuses et les évènements coronariens fatal. Le suivi initialement prévu pour 5ans a été cessé prématurément après 3,3ans en raison des avantages observés dans le groupe atorvastatine par rapport au groupe placebo en ce qui concerne le critère de jugement principal. Dans le groupe, atorvastatine, il y a eu 100 évènements coronariens (décès de cause coronaire et infarctus non mortels) soit 1,9% des sujets contre 154 évènements coronariens dans le groupe placebo soit 3% des sujets. Ceci équivaut à une réduction relative du risque pour le critère principal de 36%. La mortalité globale et la mortalité cardiovasculaire n’ont pas été réduites de façon significative : 3,6% pour le groupe traité contre 4,1% pour le groupe placebo. Cet essai clinique réalisé sur une population composée essentiellement d’homme, du Royaume Uni et Irlande, âgés en moyenne de 63 ans et ayant une cholestérolémie totale en moyenne de 5,5mmol/l montre que l’administration d’atorvastatine à des patients hypertendus traités avec trois facteurs de risque sans antécédents d’IDM avec ou sans hyperlipidémie, permet en trois ans de réduire significativement le nombre d’accident cardiovasculaire.
Essais cliniques des statines en hémodialyse
L’étude 4D (Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie) [60] est une étude randomisée contrôlée multicentrique qui a inclus 1255 patients diabétiques de type 2 hémodialysés dans 150 centres en Allemagne qui ont reçu l’atorvastatine (20 mg/jour) ou un placebo. Après un délai de suivi de 4 ans, il n’a pas été noté de différence significative en ce qui concerne le critère primaire composite (décès d’origine cardiaque, IDM non fatal, AVC) dans le groupe traité par rapport au groupe placebo. En ce qui concerne les critères secondaires, le traitement par atorvastatine n’a pas permis de démontrer une différence significative pour la mortalité totale. Une des raisons pour expliquer les résultats décevants de cette étude est la puissance insuffisante et l’autre raison est l’instauration tardive du traitement par statine après le début de la dialyse. Ces résultats ont été confirmés par l’étude AURORA [61]. C’est un essai multicentrique prospectif mené dans 284 centres de 25 pays. Il a inclus 2776 patients âgés de 50 à 80ans qui bénéficiaient d’une épuration extra-rénale depuis 50 au moins 3mois et qui n’avaient pas été traités par statine depuis au moins 3 mois. Les patients ont reçu après randomisation, soit 10mg par jour de rosuvastatine, soit placebo. Après un suivi médian de 3,8 ans, il n’a pas été noté de différence significative entre les 2 groupes en ce qui concerne le critère de jugement primaire composite : survenue d’un décès d’origine cardiovasculaire, d’une nécrose myocardique ou d’un AVC non fatal.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : REVUE DE LA LITTERATURE
I. METABOLISME ET DYSLIPDEMIES DU CHOLESTEROL
I.1 Fonction des lipides
I.2 Synthèse du cholestérol
I.3 Dyslipidémie : diagnostic
I.4 Classification des dyslipidémies
I.4.1 Les dyslipidémies secondaires
I.4.2 Les dyslipidémies primaires
I.4.2.1 Type I
I.4.2.2 Type II
I.4.2.3 Type III
I.4.2.4 Type IV
I.4.2.5 Type V
II. LES STATINES
A. Situation des statines en France et en Europe
B. Historique
C. Mécanisme d’action
D. Effets lipidique des statines
E. Effets pléiotropes des statines
1. Effets sur la fonction endothéliale
2. Effets sur l’inflammation
3. Effets sur la thrombose
4. Effets sur la prolifération cellulaire
F. Liste des statines commercialisées
III. LES INDICATIONS DES STATINES : REVUE DE LA LITTERATURE
A. Méthode de recherche bibliographique
B. Indications biologiques des statines selon les autorisations de mises sur le marché
1. Hypercholestérolémie familiale hétérozygote (Type II a)
2. Hypercholestérolémie familiale homozygote
3. Hyperlipoprotéinemie de type II b
C. Les indications cliniques selon les autorisations de mise sur le marché
1. La Pravastatine
a) Apport des différents essais
b) Caractéristiques des différents essais
2. La Simvastatine
a) Apport des différents essais
b) Caractéristiques des différents essais
c) Indications cliniques
3. L’Atorvastatine
a) Apport des différents essais
b) Caractéristiques des différents essais
c) Indications cliniques
4. La Fluvastatine
a) Apports des différents essais
b) Caractéristiques des différents essais
c) Indications cliniques
5. La Rosuvastatine
a) Apports des différents essais
b) Caractéristiques des différents essais
c) Indications cliniques
D. Les indications cliniques des statines non retenues par les autorisations de mise sur le marché
1. Statines et sujet âgé
2. Statines et AVC
3. Statines et Artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI)
4. Statines et insuffisance rénale chronique
a) Essais cliniques des statines en hémodialyse
b) Essai clinique chez les patients en pré dialyse ou dialysé
5. Statines et insuffisance cardiaque
6. Statines et fibrillation auriculaire
IV. LES RECOMMANDATIONS DE BON USAGE DES STATINES
A. Les recommandations françaises
B. Les recommandations européennes
C. Les recommandations américaines
D. Evaluation du respect des recommandations concernant les dyslipidémies par les médecins généralistes
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
I. OBJECTIFS
I.1. Objectif général
I.2. Objectifs spécifiques
II. CADRE D’ETUDE
III. MEDECINS ET METHODES
III.1. Médecins
III.2. Méthode
III.2.1. Période et type d’étude
III.2.2. Critères d’inclusion
III.2.3. Critères d’exclusion
III.2.4.Procédure de collecte des données
III.2.5.Variables de l’étude (cf. fiche annexe)
IV. ANALYSE STATISTIQUE
V. RESULTATS GLOBAUX
V.1. DONNEES DES MEDECINS
V.1.1.DISTRIBUTION SELON L’AGE
V.1.2. DISTRIBUTION SELON LE GENRE
V.1.3. DISTRIBUTION DES MEDECINS SELON LA SPECIALITE
V.1.4. DISTRIBUTION DES MEDECINS SELON LE LIEU DE TRAVAIL
V.1.5. DISTRIBUTION DES MEDECINS SELON MODE DE TRAVAIL
V.2. SOINS PRIMAIRES
V.3. INDICATIONS PRINCIPALES DES STATINES EN SOINS PRIMAIRES
V.4. AUTRES INDICATIONS
V.5. LES ELEMENTS DE BASES POUR RETENIR CES INDICATIONS
V.6. SOURCES D’EXTRACTION DES INFORMATIONS SUR LES STATINES
V.7. LES CLASSES DE STATINES
V.8. EVALUATION DES RISQUES CARDIOVASCULAIRES AVANT UNE PRESCRIPTION DES STATINES
V.9. LES VALEURS LDL CIBLES A ATTEINDRE EN FONCTION DE LA PREVENTION CARDIOVASCULAIRE PRIMAIRE OU SECONDAIRE
V.10. LES VALEURS LDL CIBLES A ATTEINDRE CHEZ UN DIBETIQUE DE TYPE 2
V.11. PRESCRIPTIONS DES STATINES DANS CES CAS SUIVANTS
V.12. SURVEILLANCE APRES PRESCRIPTION DES STATINES
VI. ETUDE ANALYTIQUE
VI.1. ETUDE DES MEDECINS GENERALISTES
VI.1.1.LA DISTRIBUTION SELON L’AGE
VI.1.2. DISTRIBUTION SELON LE GENRE
VI.1.3. SOINS PRIMAIRES
VI.1.4. LES VALEURS DE LDL CIBLES A ATTEINDRE EN FONCTION DE LA PREVENTION CARDIOVASCULAIRE PRIMAIRE OU SECONDAIRE
VI.1.5. LES VALEURS DE LDL CIBLES CHEZ LES DIABETIQUES DE TYPE2
VI.2. ETUDE DES MEDECINS SPECIALISTES
VI.2.1.DISTRIBUTION SELON L’AGE
VI.2.2. DISTRIBUTION SELON LE GENRE
VI.2.3. SOINS PRIMAIRES
VI.2.4 LES VALEURS LDL CIBLES A ATTEINDRE EN FONCTION DE LA PREVENTION CARDIOVASCULAIRE PRIMAIRE OU SECONDAIRE
VI.2.5. LES VALEURS DE LDL CIBLES CHEZ LES DIABETIQUES DE TYPE2
VI.3. ETUDE DES MEDECINS TRAVAILLANT DANS LES CENTRE DE SANTE
VI.3.1. LA DISTRIBUTION SELON L’AGE
VI.3.2. DISTRIBUTION SELON LE GENRE
VI.3.3. SOINS PRIMAIRES
VI.3.4. LES VALEURS LDL CIBLES A ATTEINDRE EN FONCTION DE LA PREVENTION CARDIOVASCULAIRE PRIMAIRE OU SECONDAIRE
VI.3.5. LES VALEURS DE LDL CIBLES CHEZ LES DIABETIQUES DE TYPE2
TROISIEME PARTIE : DISCUSSION
IV.DISCUSSION
IV.1. Caractéristiques générales de l’échantillon de médecin
IV.1.1. propos de cette étude
a. Le sujet
b. Type d’étude réalisée
IV.1.2. Les limites et les biais de cette étude
IV.2.Les statines
IV.2.1.Les statines en soins primaires
IV. 2.2.Indications pour prescrire les statines en soins primaires
IV.2.3. Les indications des statines autres que les dyslipidémies
IV.2.4.Eléments pour retenir ces indications ?
IV.2.5.Les classes de statines
IV.2.6. Evaluation du risque cardiovasculaire global
IV.2.7.Valeurs de LDL C cibles à atteindre de la prévention cardiovasculaire primaire ou secondaire
IV.2.8.Valeurs de LDL-C cibles à atteindre chez un diabétique de type 2
IV.2.9. Surveillance de la prescription des statines
CONCLUSION
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